惡性腫瘤的化療基礎(chǔ)

惡性腫瘤的化療基礎(chǔ)抗腫瘤藥物：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，控制腫瘤增長(zhǎng)的藥物?；煟杭椿瘜W(xué)藥物治療，是一種利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化的一種治療方式，它是一種全身性治療手段。前言2前言——抗腫瘤藥物開(kāi)展史3全球各國(guó)已批準(zhǔn)上市的抗癌藥物大約有130～150種。用這些藥物配制成的各種抗癌藥物制劑大約有1300～1500種?！矃⒁?jiàn)陳清奇編著?美國(guó)抗癌藥物化學(xué)合成速查?科學(xué)出版社年2月出版〕目前，全球正在研究之中但尚未獲得批準(zhǔn)上市的抗癌新藥約有800多種，其中屬于小分子的化學(xué)抗癌藥物約400種。這些抗癌新藥將是人類(lèi)將來(lái)20-50年內(nèi)與癌癥抗?fàn)幍男滦臀淦?，也代表了目前人?lèi)抗癌藥物研究的最高水準(zhǔn)。前言4細(xì)胞毒藥物分類(lèi)化療方式及概念常用化療藥物適應(yīng)癥及禁忌癥化療用藥注意化療藥物用藥原則化療化療藥物5細(xì)胞毒藥物分類(lèi)6根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源根據(jù)藥物作用的周期或相對(duì)特異性123細(xì)胞毒藥物的分類(lèi)7細(xì)胞毒藥物的分類(lèi)〔一〕根據(jù)藥物化學(xué)構(gòu)造和來(lái)源1、烷化劑氮介類(lèi)、甲烷磺酸酯類(lèi)等。2、抗代謝藥葉酸、嘧啶、嘌呤類(lèi)似物等。3、抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類(lèi)抗生素、絲裂酶素、放線(xiàn)菌素類(lèi)等。4、抗腫瘤植物藥長(zhǎng)春堿類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)等。5、激素腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素等激素及拮抗藥。6、其他鉑類(lèi)配合物和酶等。8910111213141.干擾核酸的生物合成：通過(guò)阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。2.直接影響DNA的構(gòu)造與功能：通過(guò)破壞DNA構(gòu)造或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。3干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的形成。4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供給。5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：藥物可通過(guò)補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，從而抑制某些激素依賴(lài)性腫瘤。細(xì)胞毒藥物的分類(lèi)〔二〕根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制151.干擾核酸生物合成在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬抗代謝藥。化學(xué)構(gòu)造與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，屬作用于S期的周期特異性藥。①二氫葉酸復(fù)原酶抑制藥：甲氨蝶呤②胸苷酸合成酶抑制劑：氟脲嘧啶③嘌呤核苷酸互變抑制藥：巰嘌呤④核苷酸復(fù)原酶抑制劑：羥基脲⑤DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷細(xì)胞毒藥物的分類(lèi)〔二〕根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制162.直接影響DNA構(gòu)造與功能的藥物①烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安②破壞DNA的鉑類(lèi)配合物：順鉑、卡鉑③破壞DNA的抗生素類(lèi)：絲裂霉素、博萊霉素④拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹(shù)堿類(lèi)細(xì)胞毒藥物的分類(lèi)〔二〕根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制173.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成藥物藥物嵌入到DNA堿基對(duì)之間，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。如：放線(xiàn)菌素D、阿霉素4.抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物①微管蛋白活性抑制藥如：長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇②干擾核蛋白體功能藥物如：三尖杉生物堿類(lèi)③影響氨基酸供給的藥物如：L-天門(mén)冬酰胺酶5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物細(xì)胞毒藥物的分類(lèi)〔二〕根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制18抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤噴司他丁抗葉酸藥：二氫葉酸復(fù)原霉抑制劑，甲氨蝶呤嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物，如放線(xiàn)菌素類(lèi)、柔紅霉素、阿霉素等甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸復(fù)原酶抑制劑如羥基脲。DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷破壞DNA構(gòu)造和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、博萊霉素影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門(mén)冬酰胺酶、秋水仙堿、長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNA蛋白質(zhì)酶等微管RNA抑制微管蛋白活性抑制的藥物，如長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇門(mén)冬酰胺酶19

1、細(xì)胞周期非特異性藥物：此類(lèi)藥物對(duì)增殖細(xì)胞群的各期，以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用2、細(xì)胞周期〔時(shí)相〕特異性藥物：僅對(duì)增殖周期中某一期有較強(qiáng)作用細(xì)胞毒藥物的分類(lèi)

〔三〕根據(jù)藥物作用的周期或相對(duì)特異性20腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群〔G0期〕。細(xì)胞增殖周期——細(xì)胞從一次分裂完畢到下一次分裂完畢的時(shí)間。分為四期G1〔DNA合成前期〕S〔DNA合成期〕G2〔DNA合成后期〕M〔有絲分裂期〕21細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)22周期非特異性藥物：主要?dú)缭鲋臣?xì)胞群中各期細(xì)胞，甚至，包括G0期細(xì)胞。特點(diǎn)：劑量依賴(lài)性烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、博萊霉素、放線(xiàn)菌素D、阿霉素鉑類(lèi)：順鉑、卡鉑周期特異性藥物：僅對(duì)增殖周期中某一期有較強(qiáng)作用，G0期細(xì)胞不敏感。特點(diǎn)：給藥時(shí)機(jī)依賴(lài)性作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、5-FU作用于M期的藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿

作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇232425常用化療藥物2627胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶〔5-FU〕細(xì)胞內(nèi)氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸抑制脫氧尿苷酸脫氧胸苷酸合成酶脫氧胸苷酸甲基化阻止臨床：對(duì)胃腸道癌癥、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤療效較好影響DNA合成影響核酸生物合成的藥物機(jī)制：2829-環(huán)磷酰胺〔CTX〕代謝活化CTX醛磷酰胺磷酰胺氮芥

DNA烷化穿插聯(lián)結(jié)細(xì)胞色素p450肝微粒體酶〔氧化裂環(huán)〕水解〔癌組織內(nèi)〕作用與用處：抗癌作用強(qiáng)、抗癌譜廣，對(duì)多種腫瘤有效。惡性淋巴溜〔療效顯著〕多發(fā)性骨髓瘤、白血病、肺癌、卵巢癌、乳癌、結(jié)腸癌有效影響DNA構(gòu)造與功能的藥物30順鉑、卡鉑為金屬化合物，本類(lèi)藥可與DNA上的堿基形成交聯(lián)，從而破壞DNA構(gòu)造及功能。屬細(xì)胞周期非特異性藥物。順鉑〔cisplatin〕抗瘤譜廣，對(duì)卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等有效?？ㄣK〔carboplatin〕二代鉑類(lèi)。機(jī)制似順鉑，抗瘤活性強(qiáng)，毒性低。臨床：主要用于小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌和睪丸腫瘤，亦可用于非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、子宮癌等。影響DNA構(gòu)造與功能的藥物

-鉑類(lèi)藥物31影響DNA構(gòu)造與功能的藥物

-抗生素324.拓樸異構(gòu)酶〔I或II〕抑制藥影響DNA構(gòu)造與功能的藥物

-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑植物類(lèi)喜樹(shù)堿類(lèi)藥物：羥基喜樹(shù)堿〔HCPT〕、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵禉C(jī)制：作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，干擾DNA的構(gòu)造和功能。周期非特異性藥，對(duì)S期作用>G1、G2臨床：HCPT：肝癌、大腸癌、胃癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、膀胱癌等有效；拓?fù)涮婵担簹W洲和美國(guó)用于進(jìn)展期卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌；伊立替康：進(jìn)展期結(jié)直腸癌33鬼臼毒素衍生物藥物：依托泊苷〔VP-16〕、替尼泊苷〔VM-26〕機(jī)制：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，干擾DNA的構(gòu)造和功能，周期特異性藥，主要作用于晚S期和早G2期。臨床：VP-16肺癌、睪丸腫瘤、惡性淋巴瘤；前列腺癌；胃癌；卵巢癌；VM-26用于何杰金和非何杰金淋巴瘤

-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑植物類(lèi)3435阿霉素〔ADM〕機(jī)制：嵌入到DNA堿基對(duì)間，使DNA鏈解裂，阻礙DNA和RNA的合成。藥理：屬周期非特異性藥。對(duì)S期最敏感，M期次之，對(duì)G1、S和G2期有延緩作用，抗瘤譜廣，療效高。臨床：急性白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、骨及軟組織肉瘤、肺癌、肝癌、胃癌等。

干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成藥物3637抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物38激素治療是指應(yīng)用激素類(lèi)藥物治療某些“激素依賴(lài)性腫瘤〞或治療惡性腫瘤的一些伴隨病癥。所謂激素依賴(lài)性腫瘤是指有些惡性腫瘤的生長(zhǎng)對(duì)某些激素表現(xiàn)有一定的依賴(lài)關(guān)系。這些腫瘤有甲狀腺癌、腎上腺癌、乳腺癌、子宮腫瘤及前列腺癌等。激素類(lèi)藥物是化療藥的一種。臨床上應(yīng)用較多的激素治療方案有：①用甲狀腺素抑制促甲狀腺素的分泌以治療甲狀腺癌。②用性激素〔包括雌激素、孕激素、雄激素〕及抗雌激素藥物〔如三苯氧胺〕治療乳腺癌。③抗雄激素類(lèi)適用于前列腺癌。④孕酮類(lèi)適用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌。調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物39調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物40化療適應(yīng)癥及禁忌癥414243化療藥物用藥原那么44化療藥的用藥原那么應(yīng)用原那么：臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，設(shè)計(jì)出結(jié)合用藥方案，以進(jìn)步療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。4.從藥物的抗菌譜考慮3.從藥物的毒性考慮1.從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮2.從藥物作用機(jī)制考慮451．根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律a.募集作用：倍增迅速的腫瘤〔急性白血病〕，可先用周期特異性藥物殺滅S期或M期細(xì)胞，再用周期非特異性藥殺滅剩余瘤細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。增殖緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，先用細(xì)胞周期非特異性藥物殺滅增殖期和部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而募集G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，繼而用細(xì)胞周期特異性的藥物。b.同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞阻滯于某一時(shí)相，待藥物作用消失后，腫瘤細(xì)胞即同步進(jìn)入下一時(shí)相，再用作用于下一時(shí)相的藥物?；熕幍挠盟幵敲?62．從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。3.從藥物的毒性考慮：減少毒性重疊及降低藥物毒性：用骨髓抑制作用較小的藥物〔博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿〕與一般骨髓抑制的抗癌藥合用為好；用巰乙磺酸鈉預(yù)防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎；用甲酰四氫葉酸鈣減輕甲氨蝶呤的骨髓毒性?；熕幍挠盟幵敲?74．