惡性腫瘤的化療基礎

惡性腫瘤的化療基礎抗腫瘤藥物：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細胞，控制腫瘤增長的藥物?；煟杭椿瘜W藥物治療，是一種利用化學藥物殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞生長繁殖和促進腫瘤細胞分化的一種治療方式，它是一種全身性治療手段。前言2前言——抗腫瘤藥物開展史3全球各國已批準上市的抗癌藥物大約有130～150種。用這些藥物配制成的各種抗癌藥物制劑大約有1300～1500種。〔參見陳清奇編著?美國抗癌藥物化學合成速查?科學出版社年2月出版〕目前，全球正在研究之中但尚未獲得批準上市的抗癌新藥約有800多種，其中屬于小分子的化學抗癌藥物約400種。這些抗癌新藥將是人類將來20-50年內(nèi)與癌癥抗爭的新型武器，也代表了目前人類抗癌藥物研究的最高水準。前言4細胞毒藥物分類化療方式及概念常用化療藥物適應癥及禁忌癥化療用藥注意化療藥物用藥原則化療化療藥物5細胞毒藥物分類6根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制根據(jù)藥物化學結構和來源根據(jù)藥物作用的周期或相對特異性123細胞毒藥物的分類7細胞毒藥物的分類〔一〕根據(jù)藥物化學構造和來源1、烷化劑氮介類、甲烷磺酸酯類等。2、抗代謝藥葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等。3、抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素、絲裂酶素、放線菌素類等。4、抗腫瘤植物藥長春堿類、喜樹堿類等。5、激素腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素等激素及拮抗藥。6、其他鉑類配合物和酶等。8910111213141.干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成，抑制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡。2.直接影響DNA的構造與功能：通過破壞DNA構造或抑制拓撲異構酶活性，影響DNA的復制和修復功能。3干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供給。5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：藥物可通過補充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。細胞毒藥物的分類〔二〕根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制151.干擾核酸生物合成在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬抗代謝藥?；瘜W構造與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，屬作用于S期的周期特異性藥。①二氫葉酸復原酶抑制藥：甲氨蝶呤②胸苷酸合成酶抑制劑：氟脲嘧啶③嘌呤核苷酸互變抑制藥：巰嘌呤④核苷酸復原酶抑制劑：羥基脲⑤DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷細胞毒藥物的分類〔二〕根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制162.直接影響DNA構造與功能的藥物①烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安②破壞DNA的鉑類配合物：順鉑、卡鉑③破壞DNA的抗生素類：絲裂霉素、博萊霉素④拓撲異構酶抑制劑：喜樹堿類細胞毒藥物的分類〔二〕根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制173.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物藥物嵌入到DNA堿基對之間，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。如：放線菌素D、阿霉素4.抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物①微管蛋白活性抑制藥如：長春堿類、紫杉醇②干擾核蛋白體功能藥物如：三尖杉生物堿類③影響氨基酸供給的藥物如：L-天門冬酰胺酶5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物細胞毒藥物的分類〔二〕根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制18抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤噴司他丁抗葉酸藥：二氫葉酸復原霉抑制劑，甲氨蝶呤嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸復原酶抑制劑如羥基脲。DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷破壞DNA構造和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、博萊霉素影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、秋水仙堿、長春花生物堿類等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNA蛋白質(zhì)酶等微管RNA抑制微管蛋白活性抑制的藥物，如長春堿類、紫杉醇門冬酰胺酶19

1、細胞周期非特異性藥物：此類藥物對增殖細胞群的各期，以及G0期細胞都有殺傷作用2、細胞周期〔時相〕特異性藥物：僅對增殖周期中某一期有較強作用細胞毒藥物的分類

〔三〕根據(jù)藥物作用的周期或相對特異性20腫瘤細胞群包括增殖細胞群和靜止細胞群〔G0期〕。細胞增殖周期——細胞從一次分裂完畢到下一次分裂完畢的時間。分為四期G1〔DNA合成前期〕S〔DNA合成期〕G2〔DNA合成后期〕M〔有絲分裂期〕21細胞增殖動力學22周期非特異性藥物：主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，甚至，包括G0期細胞。特點：劑量依賴性烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、博萊霉素、放線菌素D、阿霉素鉑類：順鉑、卡鉑周期特異性藥物：僅對增殖周期中某一期有較強作用，G0期細胞不敏感。特點：給藥時機依賴性作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、5-FU作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿

作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇232425常用化療藥物2627胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶〔5-FU〕細胞內(nèi)氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸抑制脫氧尿苷酸脫氧胸苷酸合成酶脫氧胸苷酸甲基化阻止臨床：對胃腸道癌癥、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤療效較好影響DNA合成影響核酸生物合成的藥物機制：2829-環(huán)磷酰胺〔CTX〕代謝活化CTX醛磷酰胺磷酰胺氮芥

DNA烷化穿插聯(lián)結細胞色素p450肝微粒體酶〔氧化裂環(huán)〕水解〔癌組織內(nèi)〕作用與用處：抗癌作用強、抗癌譜廣，對多種腫瘤有效。惡性淋巴溜〔療效顯著〕多發(fā)性骨髓瘤、白血病、肺癌、卵巢癌、乳癌、結腸癌有效影響DNA構造與功能的藥物30順鉑、卡鉑為金屬化合物，本類藥可與DNA上的堿基形成交聯(lián)，從而破壞DNA構造及功能。屬細胞周期非特異性藥物。順鉑〔cisplatin〕抗瘤譜廣，對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等有效?？ㄣK〔carboplatin〕二代鉑類。機制似順鉑，抗瘤活性強，毒性低。臨床：主要用于小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌和睪丸腫瘤，亦可用于非小細胞肺癌、膀胱癌、子宮癌等。影響DNA構造與功能的藥物

-鉑類藥物31影響DNA構造與功能的藥物

-抗生素324.拓樸異構酶〔I或II〕抑制藥影響DNA構造與功能的藥物

-拓撲異構酶抑制劑植物類喜樹堿類藥物：羥基喜樹堿〔HCPT〕、拓撲替康、伊立替康機制：作用靶點是DNA拓撲異構酶I，干擾DNA的構造和功能。周期非特異性藥，對S期作用>G1、G2臨床：HCPT：肝癌、大腸癌、胃癌、慢性粒細胞性白血病、膀胱癌等有效；拓撲替康：歐洲和美國用于進展期卵巢癌和非小細胞肺癌；伊立替康：進展期結直腸癌33鬼臼毒素衍生物藥物：依托泊苷〔VP-16〕、替尼泊苷〔VM-26〕機制：抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ，干擾DNA的構造和功能，周期特異性藥，主要作用于晚S期和早G2期。臨床：VP-16肺癌、睪丸腫瘤、惡性淋巴瘤；前列腺癌；胃癌；卵巢癌；VM-26用于何杰金和非何杰金淋巴瘤

-拓撲異構酶抑制劑植物類3435阿霉素〔ADM〕機制：嵌入到DNA堿基對間，使DNA鏈解裂，阻礙DNA和RNA的合成。藥理：屬周期非特異性藥。對S期最敏感，M期次之，對G1、S和G2期有延緩作用，抗瘤譜廣，療效高。臨床：急性白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、骨及軟組織肉瘤、肺癌、肝癌、胃癌等。

干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物3637抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物38激素治療是指應用激素類藥物治療某些“激素依賴性腫瘤〞或治療惡性腫瘤的一些伴隨病癥。所謂激素依賴性腫瘤是指有些惡性腫瘤的生長對某些激素表現(xiàn)有一定的依賴關系。這些腫瘤有甲狀腺癌、腎上腺癌、乳腺癌、子宮腫瘤及前列腺癌等。激素類藥物是化療藥的一種。臨床上應用較多的激素治療方案有：①用甲狀腺素抑制促甲狀腺素的分泌以治療甲狀腺癌。②用性激素〔包括雌激素、孕激素、雄激素〕及抗雌激素藥物〔如三苯氧胺〕治療乳腺癌。③抗雄激素類適用于前列腺癌。④孕酮類適用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌。調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物39調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物40化療適應癥及禁忌癥414243化療藥物用藥原那么44化療藥的用藥原那么應用原那么：臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，設計出結合用藥方案，以進步療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。4.從藥物的抗菌譜考慮3.從藥物的毒性考慮1.從細胞增殖動力學考慮2.從藥物作用機制考慮451．根據(jù)細胞增殖動力學規(guī)律a.募集作用：倍增迅速的腫瘤〔急性白血病〕，可先用周期特異性藥物殺滅S期或M期細胞，再用周期非特異性藥殺滅剩余瘤細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。增殖緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，先用細胞周期非特異性藥物殺滅增殖期和部分G0期細胞，使瘤體縮小而募集G0期細胞進入增殖期，繼而用細胞周期特異性的藥物。b.同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某一時相，待藥物作用消失后，腫瘤細胞即同步進入下一時相，再用作用于下一時相的藥物?；熕幍挠盟幵敲?62．從抗腫瘤藥物的作用機制考慮不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。3.從藥物的毒性考慮：減少毒性重疊及降低藥物毒性：用骨髓抑制作用較小的藥物〔博來霉素、長春新堿〕與一般骨髓抑制的抗癌藥合用為好；用巰乙磺酸鈉預防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎；用甲酰四氫葉酸鈣減輕甲氨蝶呤的骨髓毒性?；熕幍挠盟幵敲?74．