妊娠期合理用藥-懷孕與哺乳期標(biāo)示規(guī)則-用藥安全探討

妊娠期婦女的用藥安全探討重醫(yī)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥學(xué)部妊娠期用藥安全的重要性1妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)23妊娠期藥物危害分級(jí)系統(tǒng)4妊娠期藥物影響因素5妊娠期藥物的應(yīng)用一、妊娠期用藥安全的重要性妊娠期婦女用藥的普遍性美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示，65.2%妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并癥的婦女使用過(guò)藥物8%的妊娠期婦女因癲癇、哮喘等慢性疾病需要長(zhǎng)期藥物治療，因無(wú)安全的替代藥物，或者不能突然撤藥以免造成更嚴(yán)重的后果等原因，妊娠期婦女仍需使用可能有致畸性的藥物調(diào)查研究顯示，79%的妊娠期婦女使用過(guò)對(duì)胎兒影響不明的藥物觸目驚心的藥害事件50年代孕激素（黃體酮）治療習(xí)慣性流產(chǎn)，女?huà)胪馍称髂行曰?0年代

沙利度胺事件20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難?。。?0年代孕期服用己烯雌酚治療先兆流產(chǎn)，女孩青春期患上了陰道癌上世紀(jì)全世界共發(fā)生17起重大藥害事件，其中3起是關(guān)于孕婦用藥！怎么用？藥物使用決策需要考慮臨床上和個(gè)人因素，潛在益處、耐受性、母親疾病以及可行治療方案對(duì)胎兒的影響，需評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和益處！用不用？用什么？二、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可能影響藥動(dòng)學(xué)的妊娠母體主要生理改變吸收Absorption分布Distribution代謝Metabolism排泄Elimination妊娠期婦女由于生理機(jī)能的一系列改變，藥物代謝動(dòng)力學(xué)隨之發(fā)生改變。妊娠期婦女藥動(dòng)學(xué)變化經(jīng)口給藥的吸收吸入給藥的吸收藥物吸收胃排空時(shí)間↑腸蠕動(dòng)↓依賴胃排空速率和腸蠕動(dòng)速率的藥物胃酸分泌↓胃內(nèi)PH↑弱酸性藥物↓弱堿性藥物↑潮氣量↑吸入給藥的吸收↑應(yīng)適當(dāng)調(diào)整用藥劑量血容量藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物分布妊娠期婦女藥動(dòng)學(xué)變化血容量↑紅細(xì)胞增加相對(duì)較少血液被稀釋水溶性藥物分布容積增加，在靶器官可能達(dá)不到有效血藥濃度，給藥的初始劑量應(yīng)隨分布容積增加和增大。血容量↑血漿蛋白被稀釋，造成生理性血漿蛋白濃度下降5-10g/L，使藥物分布容積增大激素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)，使血漿蛋白結(jié)合率高的藥物游離藥物量明顯增加，如地西泮、普萘洛爾等由于藥物的分布容積增加且游離藥物易清除，游離藥物的濃度通常保持不變。妊娠期婦女藥動(dòng)學(xué)變化某些高水平激素影響肝藥酶活性，藥物代謝加快或減慢膽汁淤積藥物代謝苯妥英鈉的羥化過(guò)程加快，茶堿代謝受抑制高雌激素水平使膽汁淤積，藥物排出減慢，從而肝清除速度減慢，因此需要格外謹(jǐn)慎具有肝毒性的藥物使用。心排血量和腎血流量增加膽囊排空時(shí)間延長(zhǎng)藥物排泄妊娠期婦女藥動(dòng)學(xué)變化心排血量增加30-50%，腎血流量增加25-50%，腎小球?yàn)V過(guò)率增加50%，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而排泄的藥物，如青霉素類、硫酸鎂排泄速度顯著加快妊娠高血壓綜合征患者的腎功能受到損害，藥物排泄減慢、減少，易造成藥物在體內(nèi)的蓄積膽囊排空時(shí)間延長(zhǎng)，經(jīng)膽汁分泌、從糞便排泄的藥物，如利福平，排泄速度減慢三、妊娠期藥物影響因素妊娠期藥物對(duì)胎兒的影響“全”或“無(wú)”的影響，即流產(chǎn)或無(wú)影響高敏感期：易受影響；可能發(fā)生嚴(yán)重畸形低敏感期：未完全分化器官;功能不良受精后2周內(nèi)受精后3~8周受精后9周后胎兒與母體的血液循環(huán)是完全分開(kāi)的，所有物質(zhì)的交換皆經(jīng)由絨毛的滲透作用完成，這種獨(dú)立的血液循環(huán)可進(jìn)行物質(zhì)交換，稱為胎盤(pán)屏障。藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素藥物的脂溶性高脂溶性藥物易通過(guò)，低脂溶性藥物不易通過(guò)藥物的分子量分子量小于500的藥物容易通過(guò)藥物的解離程度離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)滲透較快與蛋白的結(jié)合力血漿蛋白結(jié)合率高的藥物不容易通過(guò)胎盤(pán)血流量

胎盤(pán)組織或血流量的改變對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有影響四、妊娠期藥物危害分級(jí)系統(tǒng)妊娠期用藥分級(jí)制度的建立為了保障妊娠期安全用藥，許多國(guó)家實(shí)行了妊娠期用藥分級(jí)制度。1978年，瑞典最先實(shí)行了妊娠期用藥分級(jí)制度1979年，美國(guó)于引入了該制度澳大利亞參考瑞典和美國(guó)，于1989年建立了這種制度歐洲許多國(guó)家，如荷蘭、瑞士、德國(guó)、丹麥等也先后引入了妊娠期用藥分級(jí)制度ABCDX動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎畜無(wú)損害，但對(duì)人胎是否有害尚無(wú)研究報(bào)道對(duì)動(dòng)物胎畜有影響，但尚無(wú)對(duì)人類有影響的報(bào)道對(duì)胎兒有危害性，但對(duì)治療孕婦疾病又屬必須，需要超過(guò)危害時(shí)可考慮應(yīng)用證實(shí)對(duì)胎兒有危害，孕婦應(yīng)該禁止使用證實(shí)對(duì)胎兒無(wú)不良反應(yīng)的藥物FDA妊娠用藥分級(jí)FDA妊娠用藥分級(jí)的局限性FDA妊娠用藥分級(jí)，主要根據(jù)在美國(guó)批準(zhǔn)新藥時(shí)提供的信息，偶爾更新小部分內(nèi)容，大部分內(nèi)容基本不變隨著經(jīng)驗(yàn)增加，許多X類別藥物在妊娠期并非絕對(duì)禁忌，而多種C類或D類有明確的人類致畸作用或經(jīng)常有嚴(yán)重的胎兒不良反應(yīng)系統(tǒng)過(guò)于簡(jiǎn)化，對(duì)藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定過(guò)于簡(jiǎn)單，無(wú)法有效且完整涵括妊娠、生產(chǎn)、授乳各時(shí)期的藥物風(fēng)險(xiǎn)變化系統(tǒng)未指出藥物對(duì)于女性與男性生殖系統(tǒng)潛在的風(fēng)險(xiǎn)懷孕與哺乳期標(biāo)示規(guī)則(PregnancyandLactationLabelingRule,PLLR)PLLR系統(tǒng)于2015年6月30日正式生效，舊系統(tǒng)徹底廢除自2001年6月30日后上市的藥物，將逐步更改為此標(biāo)示方法，但非處方藥不在此規(guī)范內(nèi)

新式的PLLR標(biāo)示法包括三個(gè)小節(jié)：妊娠期、哺乳期、對(duì)女性和男性生殖系統(tǒng)影響。每個(gè)小節(jié)都會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)概要、支持性數(shù)據(jù)的討論，與協(xié)助醫(yī)護(hù)人員開(kāi)立處方與咨詢決策的相關(guān)信息，如果缺乏可指引決策的數(shù)據(jù)，則須加以說(shuō)明PLLR-妊娠期以文字資料取代簡(jiǎn)化的字母分級(jí)，能提供詳細(xì)的資料讓醫(yī)護(hù)人員開(kāi)立處方，并提供決策的資訊，讓整個(gè)懷孕期間用藥更為安全。五、妊娠期藥物的應(yīng)用提倡單劑，減少聯(lián)合用藥提倡使用老藥，避免使用新藥提倡使用小劑量，避免使用大劑量參考妊娠分級(jí)、PLLR選擇更加安全的藥物應(yīng)用明確對(duì)胎兒有害的藥物時(shí)，應(yīng)先終止妊娠妊娠期用藥基本原則妊娠期抗感染藥物的應(yīng)用最常用且相對(duì)安全的抗菌藥物青霉素類從腎排泄，血胎盤(pán)屏