在研制開發(fā)緩控釋制劑時(shí)課件

中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時(shí)間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中三、緩控釋溶出度技術(shù)目前國內(nèi)用藥現(xiàn)狀某些固體制劑國產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)。為何病人服用后會(huì)有不同療效？為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？國產(chǎn)制劑（包括固體制劑）的出路何在？三、緩控釋溶出度技術(shù)目前國內(nèi)用藥現(xiàn)狀固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)療效才是硬道理！即生物利用度！一定牢固樹立“吃藥不是吃含量，而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！只有溶出度（釋放度）才是固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的核心所在！固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)療效才是硬道理！溶出度（釋放度）的理解溶出度（釋放度）：在多PH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定！該測定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“映射”。溶出度（釋放度）的理解溶出度（釋放度）：在多PH值溶出介質(zhì)中多條溶出（釋放）曲線測定可用于評(píng)價(jià)不同來源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而為彼此間臨床療效差距提供佐證，國家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)就采用了該理念；可用于固體制劑藥物研發(fā)與質(zhì)量評(píng)價(jià)；可用于生物等效性試驗(yàn)的前期預(yù)測；可用于各類變更的評(píng)價(jià)；可用于口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)。多條溶出（釋放）曲線測定可用于評(píng)價(jià)不同來源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差人體消化道中最關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)環(huán)境（用PH值表達(dá)）蠕動(dòng)強(qiáng)度（隨年齡增長、減弱）人體消化道中最關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6表面張力(dyne/cm2)35-50胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17液體流速(ml/min)0-2人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍消化道各器官胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)為：1．一個(gè)高品質(zhì)藥品，患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用，即有效性廣。2．一個(gè)低品質(zhì)藥品，可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對(duì)另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。這樣就會(huì)出現(xiàn)：由多個(gè)廠家生產(chǎn)的同一藥品對(duì)于不同病人，生物不等效。藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)為：試驗(yàn)裝置是模擬人體消化道器官轉(zhuǎn)籃、槳板、轉(zhuǎn)速是模擬胃部和小腸的蠕動(dòng)。消化道內(nèi)的體液，日本規(guī)定至少采用以下四種溶出介質(zhì)來表達(dá)：(1)pH=1.2的溶液；(2)pH=4.0醋酸鹽緩沖液；(3)pH=6.8磷酸鹽緩沖液。(4)水現(xiàn)階段又增加了模擬胃液(SGF)和模擬腸液(SIF的研究，即“進(jìn)食”和“空腹”狀態(tài)下的生物利用度。試驗(yàn)裝置是模擬人體消化道器官在研制開發(fā)緩控釋制劑時(shí)課件在研制開發(fā)緩控釋制劑時(shí)課件由此可見，溶出度（釋放度）試驗(yàn)條件設(shè)得當(dāng)，則可有效建立起與體內(nèi)的相關(guān)性，進(jìn)而推斷出體內(nèi)是否生物等效。機(jī)械參數(shù)的選擇要有區(qū)分能力。如設(shè)定得寬松（如槳板法、100轉(zhuǎn)；或只進(jìn)行一種介質(zhì)的研究），則雖可得到較好的、一致的溶出曲線，但對(duì)于某些體質(zhì)虛弱者、或是某些胃酸缺乏者，則可能生物利用度就很差，亦即建立不起與體內(nèi)的相關(guān)性，也無法評(píng)價(jià)生物等效性！溶出度試驗(yàn)條件選擇的重要性由此可見，溶出度（釋放度）試驗(yàn)條件設(shè)得當(dāng)，則可有效建立起與體（一）體外釋放度試驗(yàn)釋放度試驗(yàn)是篩選處方和確定工藝的重要手段，而且對(duì)緩、控釋制劑的質(zhì)量控制有著重要作用。《中國藥典》2005年版附錄收載溶出度試驗(yàn)有三種方法：轉(zhuǎn)籃法、槳法和小杯法。通常選用轉(zhuǎn)籃法，若選用槳法應(yīng)注意轉(zhuǎn)速的調(diào)整(相同條件下槳法的溶出速率約是轉(zhuǎn)籃法的2倍)，小劑量藥物常選用小杯法。釋放度試驗(yàn)采用溶出度試驗(yàn)的裝置。不管轉(zhuǎn)籃法或槳法，主要測定條件如下。

(1)溫度37±1℃。

(2)轉(zhuǎn)速視各種藥物制劑而定，通常采用50或100r／min為多。（一）體外釋放度試驗(yàn)

(3)溶劑多采用人工胃液、人工腸液、0.1mol/L鹽酸、pH6．8磷酸鹽緩沖液或pH4～8緩沖液，溶劑須使藥物的镕出保持強(qiáng)槽狀態(tài)(一般要求體積不少于形成藥物飽和溶液量的3倍)并脫氣。難溶性藥物可在溶劑中加人少量十二烷基硫酸鈉(一般0.5％以下)、異丙醇、乙醇(濃度10％以下，不得超過30％)，若用醇類的溶出介質(zhì)，應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)依據(jù)。在測定口服緩釋制劑釋放度無特殊情況，一般開始在人工胃液中測定2h，之后更換人工腸液直至試驗(yàn)結(jié)束。也有人為了考察藥物在人工胃液(pH1.2)到人工腸液(pH7.08)這一pH范圍內(nèi)的釋放和穩(wěn)定情況，采用pH梯度法，每隔一定時(shí)間(如0.5h)更換一次溶劑，直至藥物釋放完全。(3)溶劑多采用人工胃液、人工腸液、0.1mol/L鹽

(4)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放度限度緩釋、控釋制劑的釋放度至少測三個(gè)取樣點(diǎn)：第一個(gè)取樣點(diǎn)，通常是0.5～2h，釋放量控制在30％左右，該取樣點(diǎn)主要考察制劑有無突釋效應(yīng)；第二個(gè)取樣點(diǎn)(4～6h)釋放量控制在約50％；第三個(gè)取樣點(diǎn)(7～10h)釋放量控制在75％以上，說明釋藥基本完全。以上只是考慮藥物在胃腸道內(nèi)的停留時(shí)間，此外，還應(yīng)根據(jù)藥物在胃腸道內(nèi)吸收部位及給藥間隔(如每天服1次還是每天服2次)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，每24h口服1次的緩釋、控釋制劑的取樣時(shí)間可以適當(dāng)延長、釋放量可以適當(dāng)增減。對(duì)于試驗(yàn)的新產(chǎn)品，還應(yīng)觀察釋放的均一性，并對(duì)多批產(chǎn)品的釋放參數(shù)進(jìn)行方差分析。(4)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放度限度緩釋、控釋制劑釋藥曲線點(diǎn)一(0.5-2h):考察藥物是否突釋點(diǎn)二(中間取樣點(diǎn)):考察制劑釋藥特性點(diǎn)三(末點(diǎn)):考察釋藥是否完全，通常要求累積釋放率90%以上至少選出三個(gè)取樣點(diǎn)釋藥曲線點(diǎn)一(0.5-2h):考察藥物是否突釋至少選出三個(gè)18CPU3.取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同）

數(shù)學(xué)模型擬合：

零級(jí)方程一級(jí)方程

Higuchi方程是否突釋釋藥特性釋藥是否完全18CPU3.取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同）（二）體內(nèi)試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)是判斷制劑內(nèi)在質(zhì)量是最有效的方法。我國《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，新研制的緩、控釋制劑應(yīng)當(dāng)提供與普通制劑比較的單次或者多次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，以考察新研制的緩、控釋制劑在動(dòng)物體內(nèi)是否有緩釋效果以及是否與普通制劑有相同的吸收程度；新研制的緩、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究(生物利用度和生物等效性試驗(yàn))和臨床試驗(yàn)。（二）體內(nèi)試驗(yàn)（三）體內(nèi)外相關(guān)性1、體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立2、體內(nèi)-體外相關(guān)性的檢驗(yàn)（三）體內(nèi)外相關(guān)性仿制藥體內(nèi)相關(guān)性理解（1）體外一致體內(nèi)多數(shù)一致，BE試驗(yàn)成功率高！體外溶出度試驗(yàn)多種介質(zhì)嚴(yán)格條件下均友相似的溶出曲線生物等效生物不等效仿制藥體內(nèi)相關(guān)性理解（1）體外一致體內(nèi)多仿制藥研發(fā)思路的“殊途同歸”原研藥處方/輔料/制劑工藝體外多條溶出曲線仿制藥處方/輔料/制劑工藝體外多條溶出曲線生物利用度生物利用度企業(yè)界的使命不同相同相同90%仿制藥研發(fā)思路的“殊途同歸”原研藥處方/輔料/制劑工藝體外多仿制藥體內(nèi)相關(guān)性理解（2）體溫不一致體內(nèi)多數(shù)不一致，BE試驗(yàn)成功率低！仿制藥體內(nèi)相關(guān)性理解（2）體溫不一致體內(nèi)多數(shù)不一致，BE試驗(yàn)仿制藥體內(nèi)相關(guān)性理解（3）體內(nèi)一致，即BE試驗(yàn)成功，并不意味著仿制藥臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)，這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床極端經(jīng)過大量病歷驗(yàn)證。仿制藥體內(nèi)相關(guān)性理解（3）體內(nèi)一致，即BE試驗(yàn)成功，并不意味對(duì)溶出度（釋放度）試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義只有通過對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能的增加在老年患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！以上這個(gè)觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限性不足”！對(duì)溶出度（釋放度）試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義只有通過對(duì)體外溶出度（釋仿制藥體內(nèi)相關(guān)性理解（4）體內(nèi)不一致，即BE試驗(yàn)失敗，則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度（釋放度）條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度（釋放度）研究的深度了。仿制藥體內(nèi)相關(guān)性理解（4）體內(nèi)不一致，即BE試驗(yàn)失敗，則肯定釋放釋放參比制劑選擇及剖析方法采用多條溶出曲線剖析參比制劑。原研制劑(亦稱參比制劑)的確定：由于原研制劑一般皆為國際制藥公司開發(fā)研制，在質(zhì)量水平及其控制上有嚴(yán)格的要求。其中溶出曲線的對(duì)比，也應(yīng)以原研制劑作為“參比”。所以，試驗(yàn)前一定要獲得原研制劑，以其作為參比制劑進(jìn)行測定。對(duì)于參比制劑的遴選，原則上應(yīng)從多批號(hào)樣品中擷取一“標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)”，由于客觀條件的限制，建議最低要求應(yīng)獲取一個(gè)在有效期內(nèi)批號(hào)的樣品進(jìn)行研究。參比制劑選擇及剖析方法采用多條溶出曲線剖析參比制劑。緩控釋制劑溶出度方法緩(控)釋制劑pH分別為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。緩/控釋制劑可為15、30、45、60、90min和2、3、4、5、6、8、10、12、24h。對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)，在酸性介質(zhì)(pH1.0～3.0)中最長測定時(shí)間為2h；緩/控釋制劑為24h。但當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)85％，且差值小于5％時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。

緩控釋制劑溶出度方法緩(控)釋制劑pH分別為1.0或完美制劑的完美表達(dá)（1）卡馬西平片的四條溶出曲線完美制劑的完美表達(dá)（1）卡馬西平片的四條溶出曲線完美制劑的完美表達(dá)（2）尼群地平四條溶出曲線完美制劑的完美表達(dá)（2）尼群地平四條溶出曲線完美制劑的完美表達(dá)（3）茶堿緩釋片完美制劑的完美表達(dá)（3）茶堿緩釋片完美制劑的完美表達(dá)（4）硝苯地平緩釋片完美制劑的完美表達(dá)（4）硝苯地平緩釋片釋藥曲線點(diǎn)一(0.5-2h):考察藥物是否突釋點(diǎn)二(中間取樣點(diǎn)):考察制劑釋藥特性點(diǎn)三(末點(diǎn)):考察釋藥是否完全，通常要求累積釋放率90%以上至少選出三個(gè)取樣點(diǎn)釋藥曲線點(diǎn)一(0.5-2h):考察藥物是否突釋至少選出三個(gè)35CPU3.取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同）

數(shù)學(xué)模型擬合：

零級(jí)方程一級(jí)方程

Higuchi方程是否突釋釋藥特性釋藥是否完全35CPU3.取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同）體內(nèi)生物利用度和生物等效性緩控釋制劑應(yīng)能在體內(nèi)達(dá)到預(yù)定的血藥濃度水平并維持較長的時(shí)間。這需要進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)的驗(yàn)證，即：將緩控釋制劑與普通制劑（immediatereleasedosageforms）進(jìn)行體內(nèi)的血藥濃度水平比較，以確認(rèn)其緩控釋制劑的特性。體內(nèi)生物利用度和生物等效性緩控釋制劑應(yīng)能在體內(nèi)達(dá)到預(yù)定的血藥37CPU1.

生物利用度(bioavailability):指劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。

2.

生物等效性(bioequivalence):指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收的速度和程度沒有明顯的差異。Cmax、tmax評(píng)價(jià)AUC評(píng)價(jià)37CPU1.生物利用度(bioavailability)38CPU3.生物等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1）研究對(duì)象：動(dòng)物（Beagle狗）→人類（健康、自愿）2）參比制劑：同類公認(rèn)高質(zhì)量制劑3）分析方法要求：專屬、準(zhǔn)確、精密、靈敏4）試驗(yàn)方案：雙周期交叉（雙盲）單劑量和多劑量38CPU3.生物等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)★點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān)★平均釋放時(shí)間與平均滯留時(shí)間相關(guān)★一個(gè)釋放點(diǎn)(t50%，t90%等)與一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)(AUC、tmax或Cmax)參數(shù)相關(guān)體內(nèi)外相關(guān)性分為3種★點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān)體內(nèi)外相關(guān)性分為3種（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)反映緩、控釋制劑整個(gè)體外釋放曲線與整個(gè)血藥濃度-時(shí)間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間41CPU三、體內(nèi)相關(guān)性評(píng)價(jià)（線、點(diǎn)或參數(shù)相關(guān)）體外累積釋放率-時(shí)間的釋放曲線體內(nèi)吸收率-時(shí)間的吸收曲線相關(guān)預(yù)測體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線線性最小二乘法回歸

Release%Absorption%41CPU三、體內(nèi)相關(guān)性評(píng)價(jià)（線、點(diǎn)或參數(shù)相關(guān)）體外累積釋放口服緩控釋制劑的體外釋放度評(píng)價(jià)

根據(jù)前述口服緩控釋制劑的概念及有關(guān)目的，在研制開發(fā)緩控釋制劑時(shí)，首先對(duì)制劑的體外釋藥情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，其目的是采用體外實(shí)驗(yàn)估計(jì)體內(nèi)釋藥及吸收情況。

口服緩控釋制劑的體外釋放度評(píng)價(jià)根據(jù)前述口服緩1.溶劑的選擇首選水、0.1mol/L的鹽酸溶液和不同pH值的緩沖鹽等水性介質(zhì)為溶出介質(zhì)。藥物為水難溶性，則首先采用水性介質(zhì)中加入用適量表面活性劑，以滿足藥物在介質(zhì)中的溶解度至少大于3倍于樣品全溶出時(shí)介質(zhì)中藥物的濃度(漏槽條件)。采用水性介質(zhì)加用表面活性劑仍不能滿足要求則可考慮采用某些非揮發(fā)性有機(jī)溶劑的水溶液,如丙二醇水溶液等。但就表面活性劑的水溶液和有機(jī)溶劑的水溶液相比，則表面活性劑的水溶液更能反映實(shí)際情況，更易做到體外—體內(nèi)的相關(guān)性分析。

1.溶劑的選擇首選水、0.1mol/L的鹽酸溶液和不同pH值2.溶劑pH值對(duì)釋放度的影響在緩控釋制劑的研制和生產(chǎn)過程中必須考慮不同pH值條件下釋放度的變化，因?yàn)槿梭w整個(gè)胃腸道系統(tǒng)pH值的復(fù)雜多變性，故對(duì)一種緩釋產(chǎn)品或兩種緩釋產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放行為的評(píng)價(jià)時(shí),需采用三種以上不同pH值介質(zhì)，常選用的pH介質(zhì)為pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。某些緩控釋產(chǎn)品在單一的pH值介質(zhì)中可能具有相同的釋放曲線，但卻在體內(nèi)表現(xiàn)出完全不同的血藥濃度水平。

2.溶劑pH值對(duì)釋放度的影響在緩控釋制劑的研制和生產(chǎn)過程中必4.取樣時(shí)間及頻率中國藥典2000年版對(duì)口服緩控釋制劑的體外釋放度進(jìn)行測定時(shí)取樣點(diǎn)規(guī)定為不少于3個(gè)點(diǎn)，美國藥典（USP）最近建議將緩控釋制劑取樣點(diǎn)確定為其給藥間隔的25、50和75％，如每12小時(shí)給藥一次的緩釋制劑則可在3小時(shí)、6小時(shí)和9小時(shí)取樣測定其累積釋放量。但美國藥典（USP）并未對(duì)所有制劑作此規(guī)定。應(yīng)該引起注意的是對(duì)于口服緩控釋制劑，胃腸道的有效吸收時(shí)間為8～12小時(shí)。因此在開發(fā)研制新的口服緩控釋制劑時(shí)，體外釋放度測定往往測到8～12h，取樣點(diǎn)應(yīng)在初期設(shè)置多些，而在末期設(shè)置少些。4.取樣時(shí)間及頻率中國藥典2000年版對(duì)口服緩控釋制劑的體外5.釋藥機(jī)制的分析在對(duì)緩釋制劑釋藥機(jī)制進(jìn)行分析之前需作以下的假設(shè)：①藥物溶解于其周圍的介質(zhì)中是藥物釋放過程的第一步；②在整個(gè)藥物釋放過程中存在著近似的穩(wěn)態(tài)；③藥物分子在給定的介質(zhì)中擴(kuò)散系數(shù)不隨著時(shí)間和距離而改變；④藥物分子從聚合物中向介質(zhì)中擴(kuò)散，與藥物在聚合物中的溶解度（Cp）以及在介質(zhì)中的溶解度（Cs）有關(guān)。

5.釋藥機(jī)制的分析在對(duì)緩釋制劑釋藥機(jī)制進(jìn)行分析之前需作以下的“藥品注冊(cè)受理信息”共35項(xiàng)1:對(duì)乙酰氨基酚控釋片(臨床)

2:多巴絲肼控釋膠囊(臨床)

3:非洛地平控釋片(生產(chǎn))

4:格列齊特控釋片(臨床)

5:格列吡嗪控釋片()

6:格列吡嗪控釋片(臨床)

7:格列吡嗪控釋片(生產(chǎn))

8:環(huán)維黃楊星D控釋片(臨床)“藥品注冊(cè)受理信息”共35項(xiàng)1:對(duì)乙酰氨基酚控釋片(臨床)9:己酮可可堿控釋片(臨床)

10:甲磺酸多沙唑嗪控釋片(臨床)

11:酒石酸二氫可待因控釋片(臨床)

12:卡左雙多巴控釋片(臨床)

13:可樂定控釋貼()

14:克拉霉素控釋片(臨床)

15:硫酸沙丁胺醇控釋片(臨床)

9:己酮可可堿控釋片(臨床)16:硫酸沙丁胺醇控釋片(生產(chǎn))

17:美愈控釋膠囊(臨床)

18:雙環(huán)醇控釋片(臨床)

19:酮洛芬控釋膠囊(臨床)

20:酮洛芬控釋小丸(臨床)

21:硝苯地平控釋片(臨床)

22:熊去氧膽酸控釋膠囊(臨床)

23:鹽酸奧昔布寧控釋片(臨床)

24:鹽酸地爾硫卓控釋小丸膠囊(生產(chǎn))

16:硫酸沙丁胺醇控釋片(生產(chǎn))25:鹽酸丁咯地爾