胃淋巴瘤組-四川大學(xué)課件

胃MALT淋巴瘤診治新進(jìn)展

易智慧四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科1胃MALT淋巴瘤診治新進(jìn)展

易智慧1基本概念的介紹臨床表現(xiàn)診斷新進(jìn)展：階梯式流程治療新觀念：根除HP的加盟病因探討可能的發(fā)病機(jī)制研究方向及意義2基本概念的介紹2個(gè)案報(bào)道男性患者，36歲，酒店經(jīng)理。因“反復(fù)惡心不適10+年，上腹痛4+月”于00-11-6在本院求治。長(zhǎng)期飲酒、抽煙、生活不規(guī)律。查體無異常發(fā)現(xiàn)。血常規(guī)、胸片、腹部B超：未見異常。胃腸鋇餐：胃竇部及十二指腸腸壁多發(fā)結(jié)節(jié)及息肉狀充盈缺損，邊界完整，多考慮惡性淋巴瘤。3個(gè)案報(bào)道男性患者，36歲，酒店經(jīng)理。因“反復(fù)惡心不適1治療前：胃十二指腸球部可見廣泛息肉樣增生，以胃竇為主，似僅累及粘膜層，HP(++)。考慮：RLH/ML?4治療前：胃十二指腸球部可見廣泛息肉樣增生，以胃竇為主，似僅累

病理：〈胃竇〉3份組織均粘膜中-重度慢性發(fā)炎，活動(dòng)期（++），〈胃角〉粘膜中度慢性發(fā)炎，活動(dòng)期，伴淋巴濾泡形成，未見腫瘤。HP（++）。PCR檢測(cè)IgH基因重排：?jiǎn)慰寺⌒杂杪遒惪恕⒌轮Z、阿莫西林及甲硝唑治療2周。停藥4周后復(fù)查。5病理：〈胃竇〉3份組織均粘膜中-重度慢性發(fā)治療后1月復(fù)查：CSG，HP（-）6治療后1月復(fù)查：CSG，HP（-）6胃鏡：食道下段粘膜點(diǎn)、條、片狀充血水腫，散在糜爛，無融合，胃體大彎皺襞粗大。胃竇粘膜紅白相間，紅疹樣變，十二指腸球部無異常。

病理：〈胃竇體〉粘膜輕-中度慢性發(fā)炎伴淋巴濾泡形成，未見腫瘤，HP（-）

PCR檢測(cè)IgH基因重排：多克隆性。7胃鏡：食道下段粘膜點(diǎn)、條、片狀充血水腫，散在糜爛，無融治療后5.5月復(fù)查：體大彎皺襞肥厚，竇紅白相間；HP（+）8治療后5.5月復(fù)查：體大彎皺襞肥厚，竇紅白相間；HP（+）8胃鏡：胃體大彎皺襞肥厚，胃竇紅白相間；HP（+）。病理：〈胃體〉粘膜輕-中度慢性發(fā)炎伴淋巴濾泡形成，未見腫瘤，HP（-）。

PCR檢測(cè)IgH基因重排：?jiǎn)慰寺⌒浴?/p>

隨訪近26個(gè)月未發(fā)生淋巴瘤。9胃鏡：胃體大彎皺襞肥厚，胃竇紅白相間；HP（+）。9診斷

反應(yīng)性的淋巴增殖？

胃淋巴瘤？

手術(shù)

yesorno?問題10診斷

反應(yīng)性的淋巴增殖？

原發(fā)性繼發(fā)性傳統(tǒng)觀念5%95%目前觀念90%10%

95%NHL

90%B-細(xì)胞來源MALT淋巴瘤為主要類型胃淋巴瘤11原發(fā)性繼發(fā)性胃淋MALT淋巴瘤

MALT

(mucosa-associatedlymphoidtissue)

粘膜相關(guān)淋巴樣組織1983PeterIsaacson提出

12MALT淋巴瘤MALT(mucosa-associat基礎(chǔ)病變：慢性胃炎、胃潰瘍等“惰性”表現(xiàn)：緩慢生長(zhǎng)、長(zhǎng)期局限、對(duì)手術(shù)、放療及化療反應(yīng)好組織學(xué)特征:

中心細(xì)胞樣(CCL)細(xì)胞，淋巴上皮損害(LEL)，漿細(xì)胞樣分化，濾泡殖民化(FC)

返家/歸巢（homingback）現(xiàn)象

13基礎(chǔ)病變：慢性胃炎、胃潰瘍等13假性淋巴瘤：pseudo-lymphoma

反應(yīng)性的淋巴增殖(RLH)中間病變胃低惡性MALT淋巴瘤14假性淋巴瘤：pseudo-lymphoma14胃MALT淋巴瘤主要的原發(fā)性胃惡性淋巴瘤類型最常見的結(jié)外型非何杰金淋巴瘤(40%)臨床罕見病，僅占胃惡性腫瘤1%-5%15胃MALT淋巴瘤主要的原發(fā)性胃惡性淋巴瘤類型15胃MALT淋巴瘤的分類

1988年Isaacson等“胃腸淋巴瘤的分類法”1994年國(guó)際淋巴瘤研究會(huì)“修訂的歐美淋巴瘤之分類（REAL）”2000年世界衛(wèi)生組織（WHO）新的惡性淋巴瘤分類

16胃MALT淋巴瘤的分類1988年Isaacson等“胃腸淋重視對(duì)胃MALT淋巴瘤的研究17重視對(duì)胃MALT淋巴瘤的研究17國(guó)外：年發(fā)病率5.9

7.1/105

國(guó)內(nèi)：92年前僅個(gè)案報(bào)告，近10年逾560例流行病學(xué)：發(fā)病率有增多之勢(shì)18國(guó)外：年發(fā)病率5.97.1/105流行病學(xué)：發(fā)病率有增多與H.Pylori感染關(guān)系密切

70%早期病例根除H.Pylori后腫瘤可逆性轉(zhuǎn)變甚至完全消失。開創(chuàng)抗菌治療早期腫瘤新紀(jì)元。19與H.Pylori感染關(guān)系密切

70%早期病例根除H.PylEvaluationSurgeryPatientsurvival

30d6m1y5y100PGL

65Curativeresection

5unresectable

10Noncurativeresection80Operable20Inopera60575450964243121417Total80546720EvaluationSurgeryEvaluationSurgeryPatientsurvival

30d6m1y5y100GC

25Curativeresection25unresectable

20Noncurativeresection70Operable30Inopera2320177161160226011512Total5282621EvaluationSurgery胃MALT淋巴瘤的臨床特征臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性，晚期與胃癌鑒別困難。發(fā)病年齡：較胃癌平均小10歲。國(guó)外55歲，國(guó)內(nèi)48.2歲男女比：1

1.5：1，女性不少見。

22胃MALT淋巴瘤的臨床特征臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性，X線鋇餐：粘膜皺裂粗大而無狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見。內(nèi)鏡檢查：以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動(dòng)功能尚存。內(nèi)鏡超聲（EUS）：對(duì)胃壁各層浸潤(rùn)深度和胃周淋巴結(jié)受累的敏感性、準(zhǔn)確性優(yōu)于CT。大體形態(tài)上內(nèi)鏡及鋇餐診斷率均較低極易誤診胃癌（57.1%,62.5%）23X線鋇餐：粘膜皺裂粗大而無狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)

24組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)

24胃活檢診斷困難容易發(fā)生漏取、誤取常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層；擠壓變形的干擾病變性質(zhì)：粘膜下層、廣泛浸潤(rùn)、多灶性組織形態(tài)上與HP陽(yáng)性慢性胃炎重疊活檢診斷率只在60%-90%之間。低惡性MALT淋巴瘤平均活檢3.3次，高惡性1.4次25胃活檢診斷困難容易發(fā)生漏取、誤取25Isaacson的GLH組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)大體描述形態(tài)學(xué)特點(diǎn)0級(jí)正常粘膜無淋巴濾泡（LF），固有膜（LP）內(nèi)散在的漿細(xì)胞。Ⅰ級(jí)慢性活動(dòng)性胃炎（CAG）無LF及淋巴上皮病損（LEL）；LP內(nèi)小淋巴細(xì)胞聚集。Ⅱ級(jí)濾泡性胃炎（CAG伴L(zhǎng)F）有明顯的LF，LP內(nèi)大量漿細(xì)胞，無LEL。Ⅲ級(jí)可疑浸潤(rùn)，可能是反應(yīng)性LF周圍小淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，偶爾侵入腺管。Ⅳ級(jí)可疑浸潤(rùn)，可能是淋巴瘤LF周圍中心細(xì)胞樣（CCL）細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，少量LEL。Ⅴ級(jí)低惡性MALT淋巴瘤LP內(nèi)CCL彌漫浸潤(rùn)，明顯的LEL。26Isaacson的GLH組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)26病理所見GMLRLH淋巴濾泡

+中心細(xì)胞樣細(xì)胞+

淋巴上皮損害+

漿細(xì)胞++核內(nèi)包涵體+

免疫組化染色單克隆Ig多克隆Ig注意與反應(yīng)性淋巴增殖（RLH）區(qū)別27病理所見GML其它輔助檢測(cè)方法28其它輔助檢測(cè)方法28免疫組化

明確細(xì)胞來源及輕鏈限制性無材料限制蛋白水平證明增殖的單克隆性，有助于良惡性的鑒別陽(yáng)性率20%

50%：腫瘤分化過低，組織固定不良29免疫組化29mRNA水平證明單克隆性，有助于良惡性的鑒別組織形態(tài)與輕鏈mRNA定量相結(jié)合，直觀可靠輕鏈限制細(xì)胞主要為漿細(xì)胞，提高炎癥背景較重病例的正確診斷率陽(yáng)性率75%以上：CCL及小淋巴細(xì)胞的mRNA↓，RNAase的降解破壞

原位雜交（ISH）檢測(cè)輕鏈限制性30mRNA水平證明單克隆性，有助于良惡性的鑒別原位雜交（IDNA水平確定單克隆性，甚可檢出亞臨床、亞病理的惡性克隆術(shù)前確診、術(shù)后隨訪及療效觀察陽(yáng)性率85%-100%，但HP相關(guān)性胃炎為4%-50%結(jié)果分析須慎重，結(jié)合臨床、加強(qiáng)隨訪

PCR檢測(cè)Ig基因重排31DNA水平確定單克隆性，甚可檢出亞臨床、亞病理的惡性克隆t(11;18)(q21;q21)是MALT淋巴瘤的特征易位11號(hào)染色體的API2基因與18號(hào)染色體的MLT基因融合，表達(dá)一嵌合轉(zhuǎn)錄體50%早期MALT淋巴瘤查到API2-MLT融合腫瘤由HP依賴至不依賴的標(biāo)記早期診斷和治療后隨訪觀察的重要佐證

RT-PCR檢測(cè)染色體易位32t(11;18)(q21;q21)是MALT淋巴瘤的特征易中老年，女性，長(zhǎng)期消化不良，貧血重，既往胃炎，潰瘍，胃鏡下粘膜皺襞增厚、粗大、結(jié)節(jié)狀，胃活檢組織學(xué)有大量的淋巴濾泡病理檢查報(bào)告有提示(“建議再取，建議免疫組化”)報(bào)警信號(hào)33中老年，女性，長(zhǎng)期消化不良，貧血重，報(bào)警信號(hào)33胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程應(yīng)重復(fù)取材、多處深取，粘膜切除（EMR）資深病理醫(yī)師閱片，共同磋商

IHC/FCM(CD20,CD3,CD8,,)

ISH(,)PCR(IgH基因重排)RT-PCR{t(11;18)(q21;q21)}34胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程應(yīng)重復(fù)取材排除繼發(fā)性淋巴瘤35排除繼發(fā)性淋巴瘤35

無淺表淋巴結(jié)腫大無肝脾腫大周圍血白細(xì)胞分類正常胸片無縱隔淋巴結(jié)腫大手術(shù)時(shí)僅區(qū)域淋巴結(jié)受累DawsonPML診斷標(biāo)準(zhǔn)（1965）36DawsonPML診斷標(biāo)準(zhǔn)（1965）36胃淋巴瘤的臨床病理分期37胃淋巴瘤的臨床病理分期37AnnArbor分類EI期腫瘤局限于胃，單個(gè)或多個(gè)病灶，非連續(xù)性病變EI1期浸潤(rùn)局限于粘膜層或粘膜下層EI2期浸潤(rùn)到固有肌層、漿膜或漿膜下EⅡ期從原發(fā)部位向腹腔內(nèi)發(fā)展，對(duì)淋巴結(jié)浸潤(rùn)。EⅡ1期局部淋巴結(jié)浸潤(rùn)（胃周淋巴結(jié)）EⅡ2期遠(yuǎn)處淋巴結(jié)浸潤(rùn)（胃所屬系膜、主動(dòng)脈旁、下腔靜脈旁、盆腔、腹股溝淋巴結(jié)）ⅡE期穿過漿膜浸潤(rùn)?quán)徑鞴倩蚪M織EⅣ期向結(jié)外組織廣泛浸潤(rùn)骨髓、肝臟，或胃病變伴有橫膈上淋巴結(jié)浸潤(rùn)38AnnArbor分類38治療新觀念39治療新觀念39傳統(tǒng)方法：五年生存率50

75%手術(shù)放療化療：CHOP方案40傳統(tǒng)方法：五年生存率5075%401996年歐洲Maastricht共識(shí)報(bào)告1997年美國(guó)消化健康促進(jìn)(DHI)國(guó)際會(huì)議1999年我國(guó)第一次HP專家共識(shí)會(huì)議新觀點(diǎn)：根除HP治療的加盟“tobecomememberof”no“replace”411996年歐洲Maastricht共識(shí)報(bào)告新觀點(diǎn)：根除HP原發(fā)性胃淋巴瘤的治療分期一線治療替代治療輔助治療MALToma

根除HP手術(shù)一EⅠ

手術(shù)*化療+放療#EⅡ1手術(shù)**+放療化療+放療#EⅡ2手術(shù)**+放療化療+放療#EⅢ化療+放療一一EⅣ化療+放療一一42原發(fā)性胃淋巴瘤的治療分期一線治療預(yù)測(cè)對(duì)根除治療反應(yīng)的因素組織學(xué)惡性程度：分型H.pylori感染狀態(tài)：腫瘤浸潤(rùn)深度：分期其他：t(11;18)(q21;q21)；BCL-10；Fas43預(yù)測(cè)對(duì)根除治療反應(yīng)的因素組織學(xué)惡性程度：分型43EⅠ期：根除HP為第一線治療，勿需合并化療、放療或外科手術(shù)，但應(yīng)密切隨訪至少12個(gè)月，注意有無再感染。EⅡ期以上：仍以手術(shù)為宜，亦應(yīng)根除HP，以期根治。

根除HP治療的指征44EⅠ期：根除HP為第一線治療，勿需合并化療、放療或外科手術(shù)，胃MALT淋巴瘤與H.Pylori感染

相關(guān)的證據(jù)

臨床流行病學(xué)資料Wotherspoon等：110例（92%）Stolte等：178例（98.3%）Doglioni等：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑Parsonnet等：胃淋巴瘤組（85%），對(duì)照組（55%）（p〈0.05）

H.Pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細(xì)胞45胃MALT淋巴瘤與H.Pylori感染

相關(guān)的證據(jù)臨床流行H.Pylori感染后胃MALT淋巴瘤

發(fā)生的機(jī)制

MALT的獲得粘膜免疫反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)LeeA26%終生感染的小鼠發(fā)展成瘤。瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤淋巴瘤細(xì)胞的刺激作用瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)H.Pylori+TcellBcell↑↑IITL:CD4

劑量依賴性穿孔素介導(dǎo)細(xì)胞毒性及Fas介導(dǎo)的凋亡缺陷

協(xié)同刺激分子：B7-CD28;CD40-CD40L間接（T細(xì)胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機(jī)理46H.Pylori感染后胃MALT淋巴瘤

發(fā)生的機(jī)制

MALT遺傳異常的獲得

3-三體性33%t(11;18)(q21;q21)：50%API2-MLT融合t(1;14)(p22;q32)：5%解除BCL-10表達(dá)限制BCL-10：突變罕見正常分布核表達(dá)抗原受體介導(dǎo)的NFB激活的陽(yáng)性調(diào)節(jié)因子抑癌基因失活及癌基因激活（p53,bcl-2,c-myc,p15/p16,Fas)微小衛(wèi)星不穩(wěn)定性及其它47遺傳異常的獲得47HPinfectionDirectstimulationantoantigenIndirectstimulationHPspecificTcellActiveB-cellproliferationGeneticabnormalityMalignanttransformationNeutrophilicresponseOxygenreactivespecies48HPinfectionDirectstimulat目前有關(guān)胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說

H.Pylori感染

刺激B細(xì)胞 T細(xì)胞3-三體性

異常克隆

低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori依賴型）

t(11:18)API2-MLT融合