第十六章-手性農藥的合成課件

16.2手性農藥的發(fā)展及特點手性農藥的使用已有很長的歷史。煙草中的煙堿(Ⅰ)是一種殺蟲劑，早在1585年，英國就開始投放使用煙草，1700年，其水提物就用于防治園藝植物上的蚜蟲，Mayor在1904年就確認了煙堿對映異構體毒性的差異。1910年，硫酸煙堿上市銷售，成為當時最為通用的殺蟲劑。魚藤根中的魚藤酮(Ⅱ)也是一種重要的殺蟲劑，其殺蟲活性在1895年分離出魚藤酮之前早已為中國人所知，自第一次世界大戰(zhàn)前它就被用來防治蚜蟲和毛蟲。除此之外，早期重要的商品化產品還有除蟲菊素(Ⅲ)。16.2手性農藥的發(fā)展及特點手性農藥的使用1上一頁上一頁2

到目前為止，除擬除蟲菊酯外，還開發(fā)出了苯氧基類、芳氧苯氧丙酸酯類、環(huán)己二酮類、咪唑啉酮類除草劑，手性有機磷酸酯類殺蟲劑，三唑類、嗎啉類殺菌劑等重要的手性農藥。在市售的近650個農藥品種中，經(jīng)證實有173個具光學活性，另外還有22個光學活性化合物被列入開發(fā)對象，但目前尚未商業(yè)化。光學活性農藥占全球農藥市場的30.4％，在以后的幾年內這個百分比還會不斷增長。商業(yè)價值重要的手性化合物見表16-1。

3除草劑殺蟲劑殺菌劑2，4－滴丙酸2甲4氯丙酸草銨磷吡氟禾草靈吡氟乙草靈烯禾定咪草酯喹禾靈丙草胺功夫菊酯氯氰菊酯溴氰菊酯氰戊菊酯馬拉硫磷粉唑醇丙環(huán)唑戊唑醇唑菌酮丁苯嗎啉表16-1商業(yè)價值重要的手性化合物2，4－滴丙酸功夫菊酯粉唑醇表16-1商業(yè)價值重要的手性化4

對映體(包括非對映異構體)與生物活性之間的關系歸結如下四類:(1)一個對映體有活性，另一個對映體沒有活性(即使有活性也極低)。如擬除蟲菊酯類殺蟲劑，對非環(huán)丙烷羧酸擬除蟲菊酯來說，以酸部分(S)體，醇部分也是(S)體的絕對構型的對映體(2S,αS)殺蟲活性最強，而其對映體(2R,αR)幾乎沒有活性。(2)二個對映體之間活性的差別并不大(在幾倍至l0倍以內)。如絕對構型(S)體的保松噻較其對映體及外消旋體殺線蟲活性高好幾倍，但對小鼠的急性毒性卻無有差別。殺菌劑甲霜靈的活性在體內(R)-體較(S)-體要強3～10倍，而在體外要強1000倍之多。

對映體(包括非對映異構體)與生物活性之間的關系5(3)二個對映體幾乎有同等活性。如殺菌劑三唑酮，因為分子中不對稱中心是在羰基及三唑基的a位上，所以有人認為這就易于發(fā)生外消旋化而造成活性無差別。(4)對映體之間有本質上的生物活性差別。如三唑類農藥的殺菌作用是抑制麥角甾醇生物合成，而其調節(jié)植物生長作用是抑制赤霉素的生物合成。

16.3手性農藥的意義自然界中重要的有機物質，如能量代謝的基本物質：糖類化合物和組成核酸的核糖、脫氧核糖都是D型的；組成蛋白質、生物酶的基本單位α-氨基酸都是L型的；組成細胞膜的磷脂具有L-3-甘油磷酸的立體構型，因此人們也必須從三維空間上了解農藥分子的空間構型和性能，了解生命過程中農藥分子構型與受體間的關系，了解生化反應過程中農藥分子構型與立體選性之間的關系。(3)二個對映體幾乎有同等活性。如殺菌劑三唑酮，因為分子中不6

酶是生命體內活的催化劑，生命體的生理生化反應都是受酶催化的。酶決定著各種各樣生化反應的方向和速度，而酶的活性中心往往是有特定立體構型的，如果農藥分子的空間構型剛好與靶標酶活性中心構型相吻合，就能表現(xiàn)出高活性。反之，則無效，甚至會產生毒副作用?，F(xiàn)代農藥的特點為，超高效：盡量減少藥劑或其代謝物對環(huán)境的影響，施藥量每畝在l克左右；選擇性：施藥僅對靶標有害生物有抑制作用，對非靶標生物是安全的；無公害：藥劑在防治后迅速降解為無害物質，對人體、有益生物體、生態(tài)平衡等無不良影響。單一高活性手性體或不含無效手性體的手性農藥以低的劑量達到高的藥效，減少了農藥向自然界的投入，在避免藥害的同時，節(jié)省了一半以上原料，滿足了社會發(fā)展的要求，提高了經(jīng)濟效益。今后在農藥的新登記及再登記時，對手征性化合物將要求提供各個對映體的生物試驗資料。酶是生命體內活的催化劑，生命體的生理生化反7

另外，由于管理、知識產權、市場與效益等諸因素致使人們進行手性農藥合成研究，采用單一異構體，或提高某種異構體的含量。

16.4手性農藥的合成手性農藥的合成方法大致可以分為兩類：一類是外消旋體的光學拆分法，另一類是直接制得所需的單一光學活性體法。第一種光學拆分法有下列幾種方法：(1)優(yōu)先結晶法；（2）非對映體法；(3)利用酶及微生物法；(4)用手征性高壓液相直接分離，選擇性取得所需光學活性體的方法；(5)立體轉換技術（差向異構技術）；第二種合成方法有下列幾種方法：(1)以光學活性化合物（手性合成子）為起始原料的化學導向合成法；(2)不對稱合成法；(3)利用酶·微生物的代謝反應法。另外，由于管理、知識產權、市場與效益等諸因素致使8

1、從光學活性化合物（手性合成子）出發(fā)經(jīng)化學反應制取光學活性農藥的方法由手性合成子起始合成手性農藥是直接合成法中的一種方法，它是以手性合成子為原料，通過一系列的立體化學控制反應而最終得到手性產物。手性合成子是從易得的手性前體中衍生出來，帶來天然的手性結構。如(S)-α-氨基丁酸為起始原料合成稻瘟酯的異構體。

1、從光學活性化合物（手性合成子）出發(fā)經(jīng)化學反應制取光9第十六章-手性農藥的合成課件10

2、不對稱合成法所謂不對稱合成指的是，一個反應，其中底物分子整體中的手性單元由反應劑以不等量地生成立體異構產物的途徑轉化為手性單元。也就是說，不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉化為手性單元，使得產生不等量的立體異構體。所說的反應劑可以是化學試劑、溶劑、催化劑或物理力（諸如圓偏振光）。手性過渡金屬催化劑在農藥的不對稱合成中有比較廣泛的應用。Novartis公司開發(fā)的不對稱催化氫化合成S-異丙甲草胺和R-甲霜靈的技術這可以看作是不對稱合成中的一個里程碑。用38g[Ir(COD)Cl]2催化劑前體和62g手性二茂鐵配體，可在2h內將10t底物轉化成S構型的中間體，e.e.值超過80％，催化效率大于106，已經(jīng)超過了生物酶。2、不對稱合成法手性過渡金屬催化劑在農藥11第十六章-手性農藥的合成課件12用Rh(NBD)2BF4作為催化劑前體，Me-Duphos作為手性配體，通過高選擇性的催化氫化合成R-甲霜靈，e.e.值大于95％，催化效率大于5×104。用Rh(NBD)2BF4作為催化劑前體，Me-13

3、用酶、微生物的不對稱合成法

酶是天然的手性催化劑，用于光學活性化合物的合成頗具應用潛力，原理基于：A.酶實際上是一個手性分子，和消旋化合物中的兩個對映體以不同的速度進行反應，從而達到動力學拆分的目的；B.如果兩個對映體以相同的速度進行反應，但酶對一個反應中心產生的構型是相同的，因而結果產生二個非對映體而被拆分；C.若一個底物為前手性的，它發(fā)生不對稱反應而生成光學活性化合物。近十年來隨著生物技術的發(fā)展，酶催化反應作為一種手段已愈來眾多地用于有機合成，特別是不對稱合成、光學活性化合物及天然產物的合成，并應用于農藥、醫(yī)藥和日化等領域。3、