腫瘤藥肝共識解讀課件

《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》要點(diǎn)解讀1《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》要點(diǎn)解讀1共識形成背景爭議和不確定診斷預(yù)測防治2共識形成背景爭議和不確定診斷預(yù)測防治2藥物性肝損傷(Drug-inducedliverinjury，DILI）的高發(fā)和嚴(yán)重性：全球肝病死亡原因的第五位,占住院肝病患者的2%～5%；占成人肝病患者的10%，占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%，發(fā)現(xiàn)因DILI引起的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物位居第2位，占11.9%。影響腫瘤治療的正常進(jìn)行引起醫(yī)患矛盾VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006;354:731-739EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.共識形成背景臨床醫(yī)師新的執(zhí)業(yè)風(fēng)險3藥物性肝損傷(Drug-inducedliverinj共識的解讀要點(diǎn)藥物性肝損傷的定義和診斷導(dǎo)致肝損傷的常見藥物藥物性肝損傷易感高危人群病毒再激活的防治藥物性肝損傷的防治4共識的解讀要點(diǎn)藥物性肝損傷的定義和診斷4藥物性肝損傷的定義

(druginducedliverinjury,DILI)

由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害病程一般在3個月以內(nèi)膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過一年目前國際共識意見統(tǒng)一術(shù)語“藥物性肝損傷”

（druginducedliverinjury；DILI）5藥物性肝損傷的定義

(druginducedliverDILI的診斷流程使用有明確導(dǎo)致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標(biāo)異常①<5天或>90天臨床隨訪，尋找其他肝損傷的原因5—90天疑似DILI排除其他肝損相關(guān)檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標(biāo)，陽性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎(chǔ)疾病查看既往有無類似用藥史再次應(yīng)用相同的藥物有肝功能指標(biāo)異常史停藥觀察肝功能指標(biāo)③8天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降≥50%高度提示DILI30天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降≥50%淤膽型②肝功能指標(biāo)180天下降≥50%提示DILI診斷DILI①肝功能指標(biāo)異常見圖3；②：DILI分型見圖3；③

停藥期間可以使用保肝藥物6DILI的診斷流程使用有明確導(dǎo)致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能DILI鑒別診斷排除其他肝損傷；如：膽流異常病毒性肝炎自身免疫性疾病酒精性肝病代謝和遺傳性疾病血流動力學(xué)異常等7DILI鑒別診斷排除其他肝損傷；如：膽流異常7DILI的常見類型肝損傷類型（ALT/ULN）：（ALP/ULN）肝細(xì)胞型（最為常見）＞5淤膽型＜2混合型2—5肝損傷分型可分為：1、肝細(xì)胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤膽型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝損傷是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之間。[1]BénichouC.JHepatol.1990;11(2):272-276.[2]FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(11):1092-101.8DILI的常見類型肝損傷類型（ALT/ULN）：（ALP/UDILI的分型分級流程圖（按程度分5級）確診或高度提示DILI1、肝細(xì)胞型：ALT>2ULN、ALP正?；蛲跈z測ALT/ALP>52、膽汁淤積型：ALP>2ULN、ALT正?；蛲跈z測ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同時升高，ALT>2ULN，ALT/ALP:2-5嚴(yán)重指數(shù)分級1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl或INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時間表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR≥

1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴(yán)重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）9DILI的分型分級流程圖（按程度分5級）確診或高度提示DIL導(dǎo)致肝損傷的部分常用藥物肝損傷類型主要抗腫瘤藥物肝細(xì)胞壞死卡莫司汀、吉西他濱、紫杉醇、順鉑、大劑量甲氨蝶呤、伊馬替尼、更生霉素膽汁淤積型卡培他濱、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他賽、紫杉醇、奧沙利鉑[1]FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(11):1092-101.[2]KingPD,etal.TheOncologist.2001;6(2):162-176.[3]RobinsonK,etal.DigDisSci.2003;48(9)1804–08.[4]MindikogluAL,etal.DigDisSci.2007;52(2):598–601.10導(dǎo)致肝損傷的部分常用藥物肝損傷類型主要抗腫瘤藥物肝細(xì)胞壞死卡肝損傷導(dǎo)致治療中斷11藥物肝臟損傷劑量調(diào)整多西他賽增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶12-17%，降低藥物清除率膽紅素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停藥厄洛替尼升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素轉(zhuǎn)氨酶大于3倍或者膽紅素17-120umol/L減量50%吉西他濱升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素膽紅素升高，減量20%依馬替尼無藥代學(xué)改變?nèi)绻闻K毒性進(jìn)展，停止治療伊立替康升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素膽紅素1.5-3倍，減量40%，大于3倍，停藥索拉菲尼不影響藥物消除膽紅素1.5-3倍，減量50%，3-10倍，停止用藥長春瑞濱升高膽紅素，降低藥物消除膽紅素2-3倍，減量50%，大于3倍減量75%彌漫肝轉(zhuǎn)移，減量50%FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(12):1181-90.肝損傷導(dǎo)致治療中斷11藥物肝臟損傷劑量調(diào)整多西他賽增加膽紅素腫瘤藥物性肝損傷高危人群及易感因素飲酒者、懷孕、老年、兒童等伴用其他藥物先前有特定藥物發(fā)生不良反應(yīng)病史結(jié)合抗腫瘤藥物特點(diǎn)基礎(chǔ)疾病(如艾滋病、糖尿病等)遺傳因素病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史肥胖、尤其是中心性肥胖212腫瘤藥物性肝損傷高危人群及易感因素飲酒者、懷孕、老年、兒童等HBV陽性患者的化療擬行免疫化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用免疫化療同時檢測HBV任一項(xiàng)陽性每月定量檢測乙肝病毒載量HBVDNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時抗腫瘤化療HBVDNA測不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時，每月檢測HBVDNA1.基線HBVDNA<104/ml拷貝患者，預(yù)防性抗病毒維持6個月2.基線HBVDNA>104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時間13HBV陽性患者的化療擬行免疫化療檢測HBsAg,HBcAb全腫瘤藥物性肝損傷的防治14腫瘤藥物性肝損傷的防治14抗腫瘤治療前了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關(guān)檢測、肝基礎(chǔ)病變的評估和治療建議肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)且無肝基礎(chǔ)疾病才可考慮化療血清膽紅素≤1.5×正常值上限（N）ALP、AST和ALT≤2.5×N（無肝轉(zhuǎn)移),但若有肝轉(zhuǎn)移，ALP、AST和/或ALT≤5×N

15抗腫瘤治療前15抗腫瘤治療期間化療期間密切監(jiān)測肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時抗病毒治療有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物？有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，使用高劑量有肝損報告的藥物化療后隨訪監(jiān)測16抗腫瘤治療期間化療期間16停藥指征HymanZimmerman提出的Hy‘S定律：ALT>3×ULN，TB>2×ULN，

由于此類DILI患者發(fā)生的肝細(xì)胞性黃疸，預(yù)后差，容易發(fā)展為急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生DILI后立即停藥的指征，也被美國FDA作為DILI的非正式評價標(biāo)準(zhǔn)。17停藥指征HymanZimmerman提出的Hy‘S定律：1停藥指征2009年美國FDA針對所有DILI提出的建議。即在用藥過程中出現(xiàn)以下任何l項(xiàng)者需立即停用可疑藥物：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持續(xù)2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多。18停藥指征2009年美國FDA針對所有DILI提出的建議。即在再用藥指征(無肝臟基礎(chǔ)疾病)脈沖式給藥1.前次治療出現(xiàn)酶≤3級、TB≤1級毒性者，在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后3周內(nèi)酶降至1級、TB恢復(fù)正常后可以降低劑量再次重復(fù)使用該方案；

2.如再次推遲3周，肝生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至上述水平則需要停用該方案；3.如果符合Hy‘s定律者，均需永久停藥。19再用藥指征(無肝臟基礎(chǔ)疾病)脈沖式給藥19再用藥指征(無肝臟基礎(chǔ)疾病)口服或持續(xù)給藥1.出現(xiàn)1-2級轉(zhuǎn)氨酶升高（<5×ULN），TB水平正常范圍，可在減量使用的同時開始保肝治療（DILI的適應(yīng)）；2.出現(xiàn)3-4級轉(zhuǎn)氨酶升高（>5×ULN），即應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至≤1級，TB水平正常，可減量后重新給藥；3.若調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)3-4級轉(zhuǎn)氨酶升高,應(yīng)停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。20再用藥指征(無肝臟基礎(chǔ)疾病)口服或持續(xù)給藥20DILI的處理原則#對于起病急、重的患者可考慮使用非特異解毒劑包括螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉,或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物。*2B類推薦依據(jù)使用非特異解毒劑或/和透析#病情進(jìn)展確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥物或達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(見停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)1.停用可疑的抗腫瘤藥物2.使用抗炎、保肝、解毒藥物3.積極治療肝臟基礎(chǔ)疾病1.減量使用可疑藥物2.同時使用抗炎、保肝、解毒藥物*1.適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素2.請肝病科醫(yī)師會診3.必要時人工肝/肝移植治療肝生化指標(biāo)進(jìn)行性上升或出現(xiàn)阻黃癥狀21DILI的處理原則#對于起病急、重的患者可考慮使用非特異解護(hù)肝藥物的選用根據(jù)肝損傷的不同時間選用不同藥物選擇作用機(jī)理不同的護(hù)肝藥物原則上盡量不使用3種或以上的保肝藥物22護(hù)肝藥物的選用根據(jù)肝損傷的不同時間選用不同藥物22護(hù)肝治療用藥還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護(hù)劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙酯及其衍生物五味子、垂盆草制劑解毒劑抗炎保肝藥甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿23護(hù)肝治療用藥還原型谷胱苷肽膜保護(hù)劑退黃藥腺苷蛋氨酸降酶藥聯(lián)苯ALT、AST下降中位數(shù)比較治療前后對比兩組ALT、AST（IU/L)中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間對照（P<0.0001）。試驗(yàn)組360例異甘草酸鎂注射液200mg/天，靜脈滴注，每日一次。時間：兩周對照組120例硫普羅寧注射液200mg/天，靜脈滴注，每日一次。時間：兩周試驗(yàn)組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。

對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。24異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）III期臨床研究總結(jié)（內(nèi)部資料）.ALT、AST下降中位數(shù)比較治療前后對比兩組ALT、AST（ALT、AST復(fù)常率甘美組顯著高于硫普羅寧組ALT復(fù)常率：治療終點(diǎn)時試驗(yàn)組的ALT復(fù)常率為54.63%（171/313），對照組為23.00%（23/100）。兩組ALT復(fù)常率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組高于對照組（P＜0.0001）。AST復(fù)常率：治療終點(diǎn)時試驗(yàn)組的AST復(fù)常率為73.16%（169/231），對照組為41.46%（34/82）。兩組AST復(fù)常率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組高于對照組（P＜0.0001）。25異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）III期臨床研究總結(jié)（內(nèi)部資料）.ALT、AST復(fù)常率甘美組顯著高于硫普羅寧組ALT復(fù)常率：治預(yù)防性使用保肝藥物？合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群初治時有肝損傷者或/和HBV陽性者必須聯(lián)合使用多種藥物者聯(lián)用其他慢性病藥物治療中藥物過敏或DILI史者，預(yù)防性保肝？有以下情況需要密切注意肝功能，必要時預(yù)防性使用保肝藥

是否可以在抗腫瘤治療前或同時對于有肝臟基礎(chǔ)疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，目前僅有國內(nèi)小樣本、非隨機(jī)的初步報告予以肯定。26預(yù)防性使用保肝藥物？合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危預(yù)防用藥使肝功能異常率降低了14%P=0.0052秦叔逵,等.異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的隨機(jī)對照、多中