生物化學(xué)與分子生物學(xué)八年制課件28市公開課獲獎(jiǎng)?wù)n件省名師優(yōu)質(zhì)課賽課一等獎(jiǎng)?wù)n件

第二十七章

基因與疾病GENEANDDISEASE1/114第一節(jié)基因與疾病概述IntroductiontoGenesandDiseases2/114一個(gè)正常表型正?；蛐鸵粋€(gè)異常表型異?；蛐鸵弧⑷祟惾考膊【梢暈榛虿〖膊∈墙?jīng)典異常表型；在邏輯上，可推定每種疾病都存在與其異常表型相對(duì)應(yīng)基因型。3/114按照參加疾病發(fā)生過程基因性質(zhì)和起源，可將基因病分為3大類:

單基因?。╩onogenicdisease）:單基因病由一個(gè)基因所引致。

多基因?。╬olygenicdisease）:多基因病由數(shù)目不等、作用不一樣若干種基因相互協(xié)作而引發(fā)。

取得性基因?。╝cquiredgeneticdisease）:取得性基因病則是由外源性病原體攜帶其致病基因或毒力基因侵入人體細(xì)胞后所引發(fā)。不論何種基因病，皆可經(jīng)過某種或一些基因型、等位基因作用而發(fā)生。一個(gè)基因可參加不一樣發(fā)病過程，不一樣基因相互作用可參加同一個(gè)發(fā)病過程，表現(xiàn)出疾病發(fā)生基因機(jī)制復(fù)雜性和異質(zhì)性。4/114等位基因和基因型位于一對(duì)同源染色體同一位置（基因型）上、控制相對(duì)性狀兩個(gè)不一樣形式基因叫等位基因。一個(gè)基因因?yàn)橥蛔儯ò行酝蛔儯┛尚纬?個(gè)以上等位基因，不一樣等位基因可產(chǎn)生不一樣遺傳特征改變，同時(shí)控制相對(duì)性狀顯、隱性關(guān)系和遺傳效應(yīng)。如由突變形成各種等位基因可產(chǎn)生各種異常表型。5/114在個(gè)體中，等位基因某個(gè)形式（顯性）能夠比其它形式（隱性）表示得多?；蚨鄳B(tài)性造成等位基因多樣化，可能是人類在進(jìn)化過程中抵抗不良環(huán)境原因一個(gè)適應(yīng)性表現(xiàn)，對(duì)維持種群生存和延續(xù)含有主要生物學(xué)意義，如HLA每一對(duì)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中一些基因表現(xiàn)型多樣化。在特定情況下，存在等位基因排斥現(xiàn)象，即二倍體細(xì)胞中某一基因兩個(gè)等位基因中只有一個(gè)表示，另一個(gè)失效。比如B細(xì)胞2個(gè)H鏈位點(diǎn)和2個(gè)L鏈位點(diǎn)中分別只有1個(gè)得到表示，故在漿細(xì)胞中只能合成一個(gè)類型H鏈和L鏈。一對(duì)相同等位基因稱純合等位基因，一對(duì)不一樣等位基因稱雜合等位基因。生物體特定等位基因組則稱為基因型?；蛐褪钱a(chǎn)生表型遺傳學(xué)基礎(chǔ)。在同一個(gè)群中可因出現(xiàn)少數(shù)突變而產(chǎn)生新基因型。6/114

指因?yàn)榛蚺c環(huán)境原因相互作用所引發(fā)在細(xì)胞、器官和整體水平可檢測(cè)到和可觀察到特征或性狀。含有同種基因型生物在不一樣環(huán)境條件下可表現(xiàn)出不一樣表型，含有相同基因型生物和細(xì)胞可因基因表示譜和表示程度不一樣而展現(xiàn)不一樣表型。另外，含有不一樣基因型生物若帶有同一個(gè)顯性基因，也可表現(xiàn)出相同表型。表型/表現(xiàn)型7/114

疾病基因參加疾病發(fā)生過程，并非完全是基因本身特征所致，而是其基因型在一定遺傳背景和環(huán)境原因影響下進(jìn)行，其復(fù)雜相互作用所形成結(jié)果表明了該基因型在個(gè)體對(duì)特定疾病遺傳易感性程度（遺傳度）。二、疾病基因與遺傳易感性相關(guān)（一）疾病基因遺傳易感性程度與遺傳方式相關(guān)聯(lián)性8/114若遺傳易感性程度到達(dá)100％，表明該基因型在發(fā)病過程中起主要作用，亦即遺傳原因起決定性作用，單基因遺傳病屬于這種情況。若遺傳易感性程度低于100％，大于50％，表明該基因型在發(fā)病過程中起主要作用，但環(huán)境原因也在其中起到主要作用。若遺傳易感性程度低于50％，則表明環(huán)境原因在發(fā)病過程中起作用比遺傳原因（基因型）為大。多基因遺傳病屬后兩種情況。9/114部分多基因疾病遺傳易感性程度（參考值）疾病發(fā)病率（％）遺傳易感性程度（％）精神分裂癥1.080哮喘4.080早發(fā)型糖尿病0.2075遲發(fā)型糖尿病2~1035冠心病2.5065原發(fā)性高血壓10~2062消化性潰瘍4.037唇裂或腭裂0.1776先天性心臟病0.5035先天性幽門狹窄0.3075脊柱裂0.306010/114

疾病基因所含有遺傳易感性程度與遺傳方式有主要關(guān)聯(lián)性。這決定了從遺傳學(xué)角度看，疾病基因遺傳并不是疾病本身，而是是對(duì)疾病易感性。疾病基因與遺傳方式相配合，組成不一樣類型基因病。11/114當(dāng)前已知基因病有5種遺傳方式，形成5大類遺傳病染色體病單基因遺傳病:單基因遺傳病達(dá)6000各種，包括位于常染色體和性染色體上致病基因顯性遺傳、隱性遺傳或交叉遺傳等方式，這些遺傳方式符合孟德爾遺傳定律，引發(fā)質(zhì)量性狀改變，致病基因與疾病因果關(guān)系明確。多基因遺傳病:多基因遺傳病性狀受許多基因控制，其中每個(gè)基因作用都比較微弱，稱之為微效基因，無顯性、隱性遺傳之分，但它們綜合作用可產(chǎn)生共顯性效應(yīng)，即數(shù)量性狀。線粒體病:遺傳方式比較復(fù)雜。12/114體細(xì)胞遺傳病:遺傳方式比較復(fù)雜。比如腫瘤，普通認(rèn)為散發(fā)性腫瘤主要是因?yàn)轶w細(xì)胞中特定基因改變而引發(fā)體細(xì)胞突變所致。體細(xì)胞特定基因改變可遺傳給下一代體細(xì)胞，但不能在親代個(gè)體與子代個(gè)體之間遺傳。這一類腫瘤也存在遺傳易感基因，但其對(duì)腫瘤形成貢獻(xiàn)度都很低，它們與環(huán)境原因相互作用產(chǎn)生綜合效應(yīng)在腫瘤形成中發(fā)揮了一定作用。對(duì)于一些家族性腫瘤，其發(fā)生可能由主效基因所決定，主效基因按照孟德爾遺傳方式起作用。質(zhì)量性狀比較輕易采取孟德爾遺傳分析方法來分析，而數(shù)量性狀難以采取通常遺傳分析方法進(jìn)行分析，需采取適宜遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。13/114酶（enzyme）調(diào)整蛋白（modulatorprotein）受體（receptor）轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor）細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)（intracellularmatrix）細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體（transmembranetransporter）離子通道（channel）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（cellsignalling）激素（hormone）細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體（extracellulartransporter）免疫球蛋白（immunoglobulins）其它未確定基因產(chǎn)物功效者（二）14類基因?qū)位蜻z傳病發(fā)生貢獻(xiàn)率不一樣

依據(jù)當(dāng)前已確定1000多個(gè)單基因遺傳病致病基因歸納統(tǒng)計(jì)，按其表示產(chǎn)物功效來劃分，共包含14個(gè)大類基因：14/114貢獻(xiàn)率12345678910111213141.未知基因2.酶基因3.調(diào)整蛋白基因4.受體基因5.轉(zhuǎn)錄因子基因6.細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)基因7.細(xì)胞外基質(zhì)基因8.跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體基因9.離子通道基因10.其它11.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子基因12.激素基因13.細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體基因14.免疫球蛋白基因疾病基因?qū)膊“l(fā)生貢獻(xiàn)率15/114正?；蚍Q為野生型基因：含有野生型基因細(xì)胞或個(gè)體稱為野生型（wildtype）。

基因突變（genemutation）：攜帶突變基因各種類型細(xì)胞或個(gè)體稱為突變體或突變型（mutant）。三、基因突變可能誘發(fā)疾?。ㄒ唬┗蛲蛔冎富騼?nèi)各種類型結(jié)構(gòu)改變16/114基因突變起源于：自發(fā)突變（spontaneousmutation）:自發(fā)突變來自DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄和DNA損傷修復(fù)等過程中堿基錯(cuò)配、缺失或重復(fù)等，發(fā)生頻率很低（10-10～10-9），是引發(fā)人類單基因遺傳病主要病因性突變。誘發(fā)突變（inducedmutation）:誘發(fā)突變由誘變劑所引發(fā)，誘變劑包含化學(xué)、物理和生物誘變劑。不論何種突變，都含有隨機(jī)性、低頻性和可逆性等共同特征。一個(gè)基因內(nèi)部如只有一個(gè)位點(diǎn)突變（點(diǎn)突變），可經(jīng)過回復(fù)突變伎倆使其恢復(fù)為野生型基因。17/114這些影響包含以下情況：①產(chǎn)生疾病表型，引發(fā)單基因遺傳性疾病；②引發(fā)致死突變，如死胎和自然流產(chǎn)；③產(chǎn)生遺傳易感性，參加復(fù)雜性狀疾病發(fā)病過程；④增強(qiáng)一些表型特征，如血紅蛋白S基因突變雜合子比之正常血紅蛋白A純合子含有抗惡性瘧疾能力；⑤造成正常人群遺傳異質(zhì)性和個(gè)體差異，比如不一樣血清蛋白譜、ABO血型、HLA類型和同工酶譜等，可對(duì)輸血配型、同種異體器官移植排斥反應(yīng)、對(duì)藥品與毒物不一樣反應(yīng)性以及對(duì)病原體敏感性等表現(xiàn)型產(chǎn)生差異；⑥作為基因多態(tài)性標(biāo)識(shí)，對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生可覺察效應(yīng)。（二）基因突變產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)是對(duì)野生型表型不一樣程度影響18/114由上可見，基因突變?cè)诙鄶?shù)情況下對(duì)人類健康產(chǎn)生有害效應(yīng)，但在一些情況下也表現(xiàn)出有利表型，同時(shí)還滿足了進(jìn)化需要。19/114若突變基因發(fā)生在體細(xì)胞，這種突變效應(yīng)可在增殖體細(xì)胞中遺傳，但不能在個(gè)體代間遺傳。生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期對(duì)環(huán)境原因含有較高敏感性，其基因突變發(fā)生率比體細(xì)胞高，假如突變基因?yàn)轱@性遺傳，其效應(yīng)可經(jīng)過受精卵而直接遺傳給后代并馬上在子代中表現(xiàn)出來，假如突變基因?yàn)殡[性遺傳，其效應(yīng)受到正常等位基因掩蓋作用，只在承受了兩個(gè)突變等位基因子代個(gè)體中表現(xiàn)出來。假如基因突變發(fā)生在配子發(fā)生早期階段，接收兩個(gè)突變等位基因幾率增加，在后代中表現(xiàn)突變基因效應(yīng)幾率隨之增加。（三）基因突變生物學(xué)效應(yīng)隨不一樣遺傳方式而表現(xiàn)不一樣20/114很多復(fù)雜性狀疾病含有家族聚集性和一定遺傳傾向，但遺傳模式復(fù)雜、不明，外顯率低，不符合孟德爾遺傳規(guī)律。這類疾病易感基因也會(huì)發(fā)生不一樣類型基因突變，這些突變中多數(shù)與疾病易感性相關(guān)，少數(shù)可產(chǎn)生類似單基因病特殊類型復(fù)雜疾病。如2型糖尿病中已判定出幾個(gè)特殊類型，命名為MODY，各由特定基因點(diǎn)突變所引發(fā)。21/114基因中某種突變?cè)谌巳褐邪l(fā)生頻率>1％，屬于基因多態(tài)性，該突變?yōu)橹行酝蛔??；蚨鄳B(tài)性本身可能與一些疾病易感性相關(guān)，也可作為遺傳標(biāo)識(shí)，用于在基因組范圍內(nèi)定位和判定疾病基因。假如在人群中，基因突變頻率<1％，則不屬于多態(tài)性，有可能是致病突變，欲確認(rèn)其是否為致病突變，最少需具備2個(gè)方面基本證據(jù)：在人群中確認(rèn)只在病患者個(gè)體中出現(xiàn)該突變，是在病患者家系中，只有患病者才出現(xiàn)該突變。（四）討論基因突變與疾病關(guān)系時(shí)需考慮幾個(gè)原因1．致病突變與基因多態(tài)性有別22/114當(dāng)前已發(fā)覺人類基因組DNA突變有數(shù)萬種，歸納成以下幾個(gè)主要類型：堿基置換（點(diǎn)突變）:60％缺失:約22％插入/重復(fù)復(fù)合重組

這幾個(gè)主要類型突變成為單基因遺傳病主要致病突變，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60％遺傳病存在特定基因堿基置換。單基因遺傳病通常發(fā)病率較低或很低，但只要臨床上確認(rèn)先證者并有完整家系樣本和資料，采取連鎖分析和當(dāng)代分子遺傳學(xué)方法，通常不難判定其致病基因。2．單基因遺傳病與主要基因突變相關(guān)95％以上23/114對(duì)于常見多基因復(fù)雜性狀疾病，也包括上述各種類型突變，但通常它們只是基因突變（genemutation）。因?yàn)榘ㄍ蛔兒秃蜻x易感基因數(shù)量較多，每個(gè)基因?qū)膊“l(fā)生貢獻(xiàn)率又小，故篩查、判定和克隆這類疾病易感基因難度較大，到當(dāng)前為止，大致上經(jīng)過了3個(gè)階段：候選基因篩查策略（candidategenestrategy）階段；基因組定位掃描（genome-wildscanning）階段；基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wildassociationstudy,GWAS）階段。當(dāng)前國(guó)際上對(duì)數(shù)十種人類最常見多基因復(fù)雜性狀疾病如冠心病、高血壓、糖尿病、癌癥、精神神經(jīng)性疾病、骨質(zhì)疏松癥，肥胖…….進(jìn)行了GWAS，判定出眾多候選疾病易感基因。3.多基因病包括突變和候選易感基因數(shù)量較多24/114“常見?。Ｒ娮儺愺w”（commondisease-commonvariant）模型：每種疾病都存在共同基因變異體，而且這些基因變異體在遠(yuǎn)祖時(shí)期就已形成并一直遺傳下來。按照這一理論模型，采取常規(guī)遺傳分析方法即可找到有明確疾病表型基因變異體，而實(shí)際上，有許多疾病采取常規(guī)遺傳分析方法找不到與疾病表型相關(guān)基因變異體。4．判定致病或與疾病相關(guān)基因變異體是關(guān)鍵25/114“常見?。∮凶儺愺w”（commondisease-rarevariant）模型：不少疾病基因變異體不是由其祖先遺傳而來，而是在較近時(shí)期突變而來?？梢姡罁?jù)后一個(gè)理論模型，單純采取常規(guī)遺傳分析方法難以奏效，而必須采取多方面分析伎倆，尤其是伴隨基因組深度測(cè)序技術(shù)和基因組信息學(xué)深入發(fā)展，為判定致病或與疾病相關(guān)基因變異體（尤其是稀有突變體）提供了有力伎倆。26/114近年來，在已被判定疾病相關(guān)基因變異體中，除了上述提到幾個(gè)主要類型基因突變外，還發(fā)覺了一些其它變異體形式，這里尤其提出稀有變異體和拷貝數(shù)變異體這兩種變異體。稀有變異體是基因序列小改變（重復(fù)或缺失）。Gardner綜合征（表現(xiàn)為軟組織、骨骼、臟器發(fā)育異常和畸形）和精神分裂癥等疾病均存在比正常人高數(shù)倍稀有變異體?？截悢?shù)變異（copynumbervariations,CNVs）也可稱拷貝數(shù)多態(tài)性（copynumberpolymorphisms,CNPS），是指從1000bp到106bp范圍內(nèi)缺失、插入、重復(fù)和復(fù)雜多位點(diǎn)變異。人類基因組中，包括CNVs基因約占12％。人與人之間CNVs差異加上其它變異所造成差異，使得彼此基因組DNA差異可能高達(dá)10％。27/11411月，第一代人類基因組拷貝數(shù)變異圖譜繪制完成。當(dāng)前在人類基因組中已發(fā)覺4000多個(gè)CNVs，其中300~400個(gè)CNVs含有致病危險(xiǎn)性，有則與一些表型特征相關(guān)，比如γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶基因中含有CNVs與食物中毒素解毒相關(guān)，水通道蛋白7（aquaporin7）基因所含CNVs與出汗及耐力跑相關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)覺，許多復(fù)雜性狀疾病如精神分裂癥、腫瘤、艾滋病、老年性癡呆和牛皮癬等等，其發(fā)病易感性與特定基因CNVs親密相關(guān)。28/114不一樣基因型決定相同表型現(xiàn)象稱為遺傳異質(zhì)性。由此可見，不論單基因遺傳病或多基因遺傳病，都存在遺傳異質(zhì)性。另外，因?yàn)橥蝗后w不一樣個(gè)體或同一物種不一樣群體存在不一樣基因型，故在物種、群體和個(gè)體水平上也存在遺傳異質(zhì)性。造成遺傳異質(zhì)性原因是基因多態(tài)性或突變、表觀遺傳、遺傳模式、環(huán)境原因、生活方式與習(xí)慣以及修飾基因（見boxmodifiergene）等綜合作用。遺傳異質(zhì)性29/114基因突變對(duì)表型影響大致上經(jīng)過以下兩種主要路徑而實(shí)現(xiàn)：（一）影響其產(chǎn)物組成或結(jié)構(gòu)（二）影響其表示量四、基因突變改變表示產(chǎn)物“質(zhì)”和“量”引發(fā)疾病30/114堿基置換若發(fā)生在密碼子上，有可能改變其相對(duì)應(yīng)氨基酸類型，產(chǎn)生所謂錯(cuò)義突變：假如被改變氨基酸位于多肽鏈關(guān)鍵部分，如活性中心、催化中心或分子結(jié)合部位，則有可能改變這一產(chǎn)物生物學(xué)活性和作用，改變程度則視詳細(xì)情況而定。假如基因突變只在非關(guān)鍵部位發(fā)生，如在密碼子第3位因?yàn)橥滩⑿远l(fā)生同義突變并不會(huì)改變氨基酸，也可能不影響其產(chǎn)物生物學(xué)活性和性質(zhì)。假如因?yàn)榛蛲蛔冊(cè)谠瓉聿皇墙K止密碼處產(chǎn)生終止密碼，即所謂無義突變，會(huì)使基因表示產(chǎn)生多肽鏈縮短，失去或大大減弱肽鏈功效。（一）基因突變改變表示產(chǎn)物組成和結(jié)構(gòu)31/114當(dāng)基因中不一樣堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次抑制了另一次遺傳效應(yīng)，則最終表現(xiàn)出來效應(yīng)很弱或無突變效應(yīng)發(fā)生，這類突變即所謂抑制型基因突變（suppressorgenemutation）。假如因?yàn)橥蛔冊(cè)谠瓉斫K止密碼處產(chǎn)生非終止密碼，變成編碼氨基酸密碼，叫做終止密碼突變（terminationcodonmutation），則其表示產(chǎn)物多肽鏈會(huì)延長(zhǎng)，也會(huì)失去或大大減弱正常多肽鏈功效。當(dāng)基因核苷酸序列插入或丟失1個(gè)、2個(gè)或不組成三聯(lián)體密碼或其倍數(shù)多個(gè)堿基后，在插入或丟失部位后面三聯(lián)體密碼會(huì)發(fā)生移碼，稱為移碼突變（frame-shiftmutation），造成其表示多肽鏈截短或延長(zhǎng)，從而喪失或大大減弱正常多肽鏈功效。32/114

當(dāng)基因中密碼子之間插入或丟失1個(gè)或幾個(gè)密碼子，其產(chǎn)物中此插入或丟失部位前后氨基酸次序無改變，只是在該部位增加或降低1個(gè)或幾個(gè)氨基酸，這種密碼子插入或丟失對(duì)其功效影響需視詳細(xì)情形而定。假如基因突變發(fā)生在外顯子與內(nèi)含子交界處剪切位點(diǎn)（splicingsite），基因轉(zhuǎn)錄時(shí)會(huì)產(chǎn)生剪切方式改變，從而產(chǎn)生異常產(chǎn)物。生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期間因?yàn)橥慈旧w在重組時(shí)可能因配對(duì)不準(zhǔn)確而產(chǎn)生不等交換，造成一部分基因缺失和一部分基因重復(fù)，這不單是單個(gè)基因發(fā)生改變，還包括染色體水平上各種基因改變。33/114有不少疾病基因本身并無突變發(fā)生，但調(diào)控疾病基因基因發(fā)生了突變，這些突變能夠發(fā)揮正調(diào)控作用，也能夠發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，其產(chǎn)物經(jīng)過改變疾病基因表示程度而引發(fā)對(duì)應(yīng)表型改變。如一些酶基因表示缺失或過量引發(fā)遺傳性疾病就是這種情況。有基因突變只對(duì)其表示水平產(chǎn)生影響，但其表示產(chǎn)物組成和結(jié)構(gòu)不受影響，這種情況下，表示水平改變可能引發(fā)對(duì)應(yīng)表型改變。至于調(diào)控基因突變所致或疾病基因本身突變所致疾病基因表示改變是怎樣引發(fā)對(duì)應(yīng)表型改變，其中分子遺傳機(jī)制十分復(fù)雜，尤其對(duì)于多基因疾病更是如此。(二)基因突變改變基因表示水平34/114研究基因與疾病關(guān)系主要目標(biāo)在于：①確定致病基因或疾病易感基因；②說明這些基因功效和在疾病發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制；③指導(dǎo)臨床診療、治療和預(yù)后實(shí)踐。已經(jīng)有不少致病基因和易感基因結(jié)構(gòu)改變特點(diǎn)，生物學(xué)功效和作用分子機(jī)制得到完全說明或初步說明，認(rèn)識(shí)到基因突變異質(zhì)性和對(duì)疾病表型影響原因復(fù)雜性。從遺傳-環(huán)境-表型復(fù)雜關(guān)系中歸納出一些有規(guī)律性和特征性性質(zhì)，如突變類型、修飾基因、表觀遺傳、多基因作用、基因組不穩(wěn)定性等等，為臨床診療提供可靠指標(biāo)，為疾病治療尤其是個(gè)體化治療提供新靶點(diǎn)和新思緒，為疾病預(yù)測(cè)、預(yù)防和預(yù)后提供依據(jù)。35/114

第二節(jié)人類單基因疾病HumanMonogenicDiseases36/114人類單基因疾病性狀相關(guān)基因位于細(xì)胞核染色體上，按孟德爾遺傳模式傳遞，主要分為：常染色體顯性遺傳疾病常染色體隱性遺傳疾病性連鎖遺傳疾病這些類型單基因遺傳疾病其致病基因及其突變情況各異，基因型與表型關(guān)系也表現(xiàn)出復(fù)雜性，發(fā)病分子機(jī)制更是復(fù)雜多樣。37/114一個(gè)性狀或遺傳病基因位于常染色體上且其表現(xiàn)為顯性者，該基因稱為顯性基因，與其對(duì)應(yīng)性狀或遺傳病則叫常染色體顯性遺傳。常染色體顯性遺傳疾病在家系中呈垂直傳遞模型，患者雙親之一常是患者，患者同胞中約有1/2發(fā)病，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等，雙親無病時(shí)，兒女中普通不出現(xiàn)患者。一、常染色體顯性遺傳疾病呈高度異質(zhì)性和復(fù)雜性（一）常染色體顯性遺傳疾病在家系中呈垂直傳遞38/114但有些情況需注意：如引發(fā)該類單基因遺傳病致病基因突變形式多樣，不一樣突變形式及相同突變形式在同一家系內(nèi)患者表現(xiàn)出不一樣遺傳效應(yīng)即外顯率和表現(xiàn)度。有致病基因突變會(huì)影響生育，患者通?；畈坏缴昙o(jì)，這類疾病家系往往含有各自獨(dú)立致病基因突變，如Duchenne氏肌肉萎縮癥。常染色體顯性遺傳病還存在基因前突變作用。另外，還要考慮環(huán)境原因作用和基因修飾等參加作用和影響。39/114現(xiàn)已確定很多常染色體顯性遺傳病與3類基因缺點(diǎn)相關(guān)，這就是動(dòng)態(tài)突變單一基因突變（如單一點(diǎn)突變、缺失、重復(fù)等）各種突變組合（二）常染色體顯性遺傳病有3類基因缺點(diǎn)40/114已發(fā)覺動(dòng)態(tài)突變最少有14種，其突變形式有三聯(lián)體重復(fù)十二苷酸串聯(lián)重復(fù)十三苷酸串聯(lián)重復(fù)三聯(lián)體重復(fù)位置可能不一樣，可出現(xiàn)在外顯子、內(nèi)含子、3’非翻譯區(qū)或5’非翻譯區(qū)。以三聯(lián)體重復(fù)序列發(fā)生動(dòng)態(tài)突變?yōu)槔忉屍浒l(fā)病機(jī)制有以下3種情況:1．動(dòng)態(tài)突變發(fā)生串聯(lián)重復(fù)序列擴(kuò)增數(shù)不穩(wěn)定41/114（1）三聯(lián)體重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增使突變等位基因產(chǎn)生異常蛋白，從而妨礙了正常等位基因產(chǎn)物蛋白功效發(fā)揮。比如，通常IT15基因外顯子1中存在三聯(lián)體重復(fù)序列(CAG)n，正常人n=7~36，而亨廷頓舞蹈?。℉untington’sdisease，HD）n=37~102，在傳代過程中n數(shù)深入擴(kuò)大，是遺傳早現(xiàn)分子基礎(chǔ)。42/114(2)三聯(lián)體密碼重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增使正?；蚴Щ罨蚬π軗p。比如，F(xiàn)riedreich共濟(jì)失調(diào)癥（fridreich’sataxia，F(xiàn)RDA）患者STM7基因（編碼4-磷脂酰肌醇蛋白激酶類產(chǎn)物）18內(nèi)含子(GAA)n存在擴(kuò)增（正常人n＝7～22；患者n＝201～1186，平均為n＝816±188），造成基因失活而無減數(shù)分裂或體細(xì)胞分裂，擴(kuò)增(GAA)n還可發(fā)生深入擴(kuò)增或縮減改變。43/114(3)三聯(lián)體密碼重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增影響RNA生物合成或RNA剪接，從而造成RNA缺點(diǎn)或干擾RNA功效。比如，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥1（myotonicdystrophy1，DM1）DMPK基因3’非翻譯區(qū)存在(CTG)n擴(kuò)增（正常人n=5~40；患者n＝50～數(shù)千），n越大起病越早，病情越嚴(yán)重。據(jù)此可進(jìn)行DM癥狀發(fā)作前診療。44/1142．各種常染色體顯性遺傳病基因異常很復(fù)雜①除了個(gè)別疾病由致病基因單位點(diǎn)突變所致外，絕大多數(shù)疾病致病基因都發(fā)生不一樣位點(diǎn)、不一樣類型突變。②有些疾病其致病基因不止一個(gè)，它們突變位點(diǎn)和類型也不一樣。③存在前突變現(xiàn)象。④產(chǎn)生突變機(jī)制復(fù)雜。

（1）基因突變表現(xiàn)為高度異質(zhì)性：45/114主要有：自發(fā)突變；環(huán)境原因誘發(fā)突變；前突變作用；轉(zhuǎn)座效應(yīng)，即在基因內(nèi)或基因旁存在轉(zhuǎn)座子，轉(zhuǎn)座子遷移將產(chǎn)生基因缺失或重復(fù)等突變；“二次突變”，一些基因在胚胎期發(fā)生了突變，出生后再次受到“打擊”而發(fā)生突變?！岸瓮蛔儭迸c一些腫瘤發(fā)生親密相關(guān)，基因在有絲分裂過程中發(fā)生姐妹染色單體不等交換而產(chǎn)生缺失或重復(fù)突變。46/114①除了個(gè)別疾病外，絕大多數(shù)疾病表現(xiàn)為復(fù)雜基因型與表型關(guān)系：有表型由單一基因型（單一突變型）所決定，有表型由復(fù)合或雙重突變型所決定。②疾病臨床癥狀嚴(yán)重程度既可與某一單一突變型發(fā)生是否相關(guān)，也可與雙重或復(fù)合突變相關(guān)；既可與單一類型突變數(shù)量相關(guān)，也可與不一樣類型突變數(shù)量相關(guān)；既可與經(jīng)受一次突變相關(guān)，也可與經(jīng)受二次突變相關(guān)。③一個(gè)基因突變型可決定一個(gè)表型，也可決定不一樣表型，其決定程度可相同，也可不一樣。④不少疾病表現(xiàn)為綜合征（復(fù)合表型），其參加基因型及其相互作用極其復(fù)雜。（2）基因型與表型關(guān)系也顯示高度復(fù)雜性47/114⑤表觀基因型和環(huán)境原因在基因型和表型關(guān)系中起主要作用。表觀基因型即基因修飾型，不包括基因序列改變。有些基因突變會(huì)引發(fā)其表現(xiàn)型改變，從而影響其表示功效或產(chǎn)物生物學(xué)功效。

CpG中C發(fā)生甲基化是最常見表觀基因型，包括這一序列突變易引發(fā)表觀基因型改變，如動(dòng)態(tài)突變中當(dāng)CGG三聯(lián)體擴(kuò)增到一定閾值就會(huì)引發(fā)基因發(fā)生甲基化，關(guān)閉基因表示。環(huán)境原因在基因型與表型關(guān)系中作用就更復(fù)雜，已成為當(dāng)前主要研究前沿。48/114

影響遺傳病表型各種原因疾病表型表觀遺傳作用單基因作用修飾基因作用環(huán)境原因作用生活方式與生活習(xí)慣作用多基因相互作用49/114一個(gè)性狀或遺傳病基因位于常染色體上且其作用是隱性，稱為常染色體隱性遺傳，當(dāng)兩個(gè)隱性等位基因處于純合狀態(tài)時(shí)便表現(xiàn)出常染色體隱性遺傳病。與常染色體顯性遺傳病不一樣，該類遺傳病表現(xiàn)水平而非垂直遺傳模式，在臨床上表現(xiàn)為以下特點(diǎn)：患者父母無臨床癥狀，外觀正常，但都是致病基因攜帶者；患者弟兄姐妹中有1/4罹病，男女患病機(jī)會(huì)均等；家族中不出現(xiàn)連續(xù)幾代患??；近親結(jié)婚其子代患病率大大升高。二、常染色體隱性遺傳病突變基因及表型也呈高度異質(zhì)性和復(fù)雜性（一）常染色體隱性遺傳病呈非垂直傳遞50/114

經(jīng)過這類單基因遺傳病綜合分析，發(fā)覺它們致病基因突變及其遺傳效應(yīng)一樣含有高度異質(zhì)性和復(fù)雜性，這里不多贅述。（二）常染色體隱性遺傳病表現(xiàn)為高度異質(zhì)性和復(fù)雜性51/114（三）常染色體隱性遺傳病與進(jìn)化、環(huán)境及基因合作不平衡相關(guān)在北歐發(fā)病率甚高囊性纖維化（CF），其雜合體能抵抗由霍亂桿菌和傷寒桿菌毒素引發(fā)痢疾，原因是CF基因攜帶者當(dāng)受到毒素侵襲后體液和氯離子流失程度大大降低，防止了脫水及由此引發(fā)危險(xiǎn)后果。地中海貧血和鐮刀狀細(xì)胞貧血癥都屬于紅細(xì)胞中血紅蛋白成份紊亂癥，致使紅細(xì)胞形態(tài)變異變小，顏色變白，這些變異紅細(xì)胞不適合瘧原蟲寄生，使攜帶地中海貧血癥和鐮刀狀細(xì)胞貧血癥基因個(gè)體能抵抗瘧疾發(fā)生。上列疾病基因攜帶者因?yàn)榈挚挂恍┨囟▏?yán)重疾病侵襲和生存之需要，從而造成了致病基因變異在進(jìn)化上優(yōu)勢(shì)。1.有些常染色體隱性遺傳病發(fā)生與進(jìn)化相關(guān)52/114從遺傳學(xué)角度看，是否有致病基因存在就會(huì)發(fā)展成臨床上遺傳病，需視詳細(xì)條件而定，這個(gè)條件就是環(huán)境原因和其它遺傳原因。所謂前疾病（predisease）系指，存在特定基因突變個(gè)體在環(huán)境和其它遺傳原因影響下而有發(fā)病危險(xiǎn)狀態(tài)和階段。2.常染色體隱性遺傳病發(fā)生尚與環(huán)境原因和其它遺傳原因相關(guān)53/114比如患遺傳性血色病男女發(fā)病百分比為3：1，原因是性別在其中產(chǎn)生了主要影響，月經(jīng)中流失血液為女性提供了保護(hù)機(jī)制，故在絕經(jīng)期前，即使存在致病基因，在臨床上罹患該病可能性也很小。攜帶血色病致病基因、但還未在臨床上表現(xiàn)出血色病個(gè)體屬于遺傳性血色?。╤ereditaryhaemochromatosis），臨床上表現(xiàn)出血色病者則稱為臨床型血色?。╟linicalhaemochromatosis）。在遺傳原因方面，研究表明，HLA-HCys282Tyr突變純合體臨床性血色病幾率很低。由此可見，“前疾病”不但僅存在于常染色體隱性遺傳病，也存在于其它類型單基因病和多基因病中。由“前疾病”到臨床上疾病發(fā)生，存在概率性，有概率可高達(dá)100％，有則很低。54/114比如地中海貧血就是因?yàn)橐粋€(gè)或幾個(gè)珠蛋白基因缺失或突變使肽鏈合成障礙造成α類與β類珠蛋白不平衡所致。正常血紅蛋白由4條珠蛋白肽鏈聚合而成四聚體，其中包含2條α珠蛋白鏈和2條β珠蛋白鏈。α珠蛋白包含ζ、α和ε等，β珠蛋白包含ε、γ、δ、和β等，分別由α和β珠蛋白基因蔟在發(fā)育不一樣階段所表示，故其肽鏈種類隨珠蛋白基因蔟在發(fā)育不一樣階段而有所差異。3.一些疾病與基因間合作失平衡相關(guān)55/114人類α和β珠蛋白基因簇在發(fā)育不一樣階段表示譜56/114三、X-連鎖遺傳病是由X染色體上基因突變引發(fā)男性只有1條X染色體，若其上存在1個(gè)隱性致病基因即可患病。女性因有2條X染色體，只有當(dāng)2條染色體上同時(shí)帶有隱性致病基因才會(huì)發(fā)病。（一）X-連鎖隱性遺傳病由X-染色體隱性致病基因引發(fā)57/114這類疾病特點(diǎn)是：男性患病幾率遠(yuǎn)高于女性；男性患病和健康女性結(jié)婚，兒女不出現(xiàn)一樣疾病，但女兒都是致病基因攜帶者；女性患病與正常男性結(jié)婚，其兒子都患病，女兒都是致病基因攜帶者；攜帶致病基因女性與正常男性結(jié)婚，其女兒中1/2為攜帶者，兒子中1/2是病人；近親結(jié)婚者其兒女中患病幾率增加。血友病、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥和杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等等均屬該類疾病。58/114這類病由位于X染色體上顯性致病基因所引發(fā)。因?yàn)榕?條X染色體中任何1條含有顯性致病基因都將致病，故女性發(fā)病率顯著高于男性，患者雙親中必有1人患一樣病。該類疾病能夠連續(xù)幾代遺傳，但患者正常兒女不會(huì)有致病基因再傳給后代。女性患者和正常男性結(jié)婚，兒女各有1/2患病幾率。男性患者和正常女性結(jié)婚，其女兒都可能是患者，兒子則都不患病。這類疾病有脆性X綜合征和肯尼迪氏遺傳病等等。

（二）X-連鎖顯性遺傳病由X染色體顯性致病基因引發(fā)59/114X-連鎖遺傳病因?yàn)榕cX染色體上基因突變相關(guān)，所以與常染色體遺傳病相比，最顯著特點(diǎn)是性別差異對(duì)發(fā)病幾率及病情嚴(yán)重程度存在直接相關(guān)性。男性情況相對(duì)比較簡(jiǎn)單，因?yàn)橹挥?條X染色體，其致病基因會(huì)完全表現(xiàn)出X－連鎖遺傳病表型，病情嚴(yán)重程度與突變數(shù)量、部位和類型相關(guān)。但攜帶有致病基因女性所表現(xiàn)出來臨床癥狀嚴(yán)重程度除了與突變數(shù)量、部位和類型相關(guān)外，還與以下幾個(gè)原因相關(guān)：（三）X-連鎖遺傳病基因突變特點(diǎn)存在性別差異60/114①正常染色體失活百分比。女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育過程中有一條會(huì)發(fā)生隨機(jī)失活，這一隨機(jī)失活有可能使正常X染色體與突變X染色體百分比產(chǎn)生差異，從而使正?；虮硎臼艿讲灰粯映潭扔绊?，比如A型血友病因子8基因和B型血友病因子9基因表示即如此。②是否為半合兒女性。女性在其1條X染色體上丟失特異基因拷貝而形成含有單一拷貝基因單倍體即為半合子（hemizygote）。半合兒女性與男性一樣，只要X染色體上帶有致病基因就會(huì)完全表現(xiàn)出X-連鎖遺傳病表型，如唐氏綜合征等。③是否從雙親遺傳到出現(xiàn)頻率較高X-連鎖基因，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺點(diǎn)癥等。④可遺傳非穩(wěn)定DNA重復(fù)序列，如動(dòng)態(tài)突變中產(chǎn)生核苷酸三聯(lián)體重復(fù)次數(shù)越大，病情越嚴(yán)重。61/114X-連鎖遺傳病病情嚴(yán)重程度與致病基因發(fā)生突變結(jié)構(gòu)域關(guān)系甚大。不一樣結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生突變其遺傳效應(yīng)不一樣，作用機(jī)制各異。

一個(gè)經(jīng)典例子是一個(gè)稱為萊頓B型血友病疾病，它由因子9基因5’端開啟子突變所致。該突變破壞了開啟子與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，使因子9表示下降或缺乏，在童年期出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀，但該基因開啟子區(qū)域還存在一個(gè)雄性激素結(jié)合位點(diǎn)，在青春期，伴隨患者體內(nèi)雄性激素水平升高，其與雄性激素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合增多，產(chǎn)生作用緩沖、稀釋了上述突變所產(chǎn)生效應(yīng)，故其臨床癥狀得到顯著減輕。62/114第三節(jié)多基因復(fù)雜性狀疾病PolygenicDiseases63/114多基因復(fù)雜性狀疾病指那些性狀復(fù)雜、遺傳方式不確定、由多基因和多原因參加作用而產(chǎn)生疾病。這類疾病發(fā)生分子遺傳機(jī)制和病理生理過程比單基因遺傳病復(fù)雜得多，歸納起來含有以下特點(diǎn)——一、多基因復(fù)雜性狀疾病包括多基因和多原因64/114①不含有經(jīng)典孟德爾遺傳模式，而含有復(fù)雜遺傳方式，異質(zhì)性高，外顯率低（除家族性疾病外），其遺傳變異呈連續(xù)狀態(tài)，不一樣個(gè)體間只有量差異，故所表現(xiàn)出來性狀為數(shù)量性狀。數(shù)量性狀由多基因控制，又稱多基因性狀，這些基因沒有顯性與隱性之分，而是共顯性。因?yàn)槊總€(gè)基因?qū)膊“l(fā)生易感性貢獻(xiàn)率都很小，難以對(duì)每個(gè)基因作用所產(chǎn)生遺傳效應(yīng)和表型進(jìn)行定量判定，不過全部易感基因作用累積和整合會(huì)顯示出可觀綜合效應(yīng)。②環(huán)境原因（自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境）對(duì)疾病發(fā)生含有主要影響。自然環(huán)境包含化學(xué)、物理和生物原因。社會(huì)環(huán)境包含生活方式、飲食習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)情況、心理和社會(huì)原因。這些原因經(jīng)過與多基因相互作用和/或表觀遺傳作用而決定最終表型和遺傳效應(yīng)。65/114

因?yàn)榇嬖谝陨咸攸c(diǎn)，多基因復(fù)雜性狀疾病在臨床上大多表現(xiàn)為嚴(yán)重、散發(fā)、慢性、退行病變，如癌癥、心腦血管病、糖尿病、精神性疾病、慢性退行性疾病和一些先天性疾病等等，欲判定其易感基因（susceptibilitygene）或數(shù)量性狀基因座（quantitativetraitlocus,QTL）并非易事，搞清其發(fā)病分子遺傳機(jī)制更有難度。多基因復(fù)雜性疾病在遺傳模式上表現(xiàn)出來復(fù)雜多樣性綜合原因中，基因組DNA和基因遺傳變異效應(yīng)和表觀遺傳效應(yīng)，起到主要作用。遺傳變異效應(yīng)除由上面已討論過各種類型變異引發(fā)基因表示和功效下降、缺失或改變外，還與線粒體DNA（mtDNA）突變，基因組印記以及包括基因胚系突變與體細(xì)胞遺傳突變等相關(guān)。66/114按照孟德爾遺傳理論，起源于父母雙方等位基因應(yīng)含有同等表示狀態(tài)和效應(yīng)。實(shí)際上，迄今已發(fā)覺幾十種等位基因并不如此，這種現(xiàn)象叫做基因印記（geneimprinting）或基因組印記（genomicimprinting），統(tǒng)稱為印記（imprinting）。所以，能夠把印記定義為起源于父系和母系等位基因、染色體或其片段含有不一樣表示狀態(tài)和效應(yīng)。印記是在生殖細(xì)胞系形成期產(chǎn)生。在體細(xì)胞中，因?yàn)橛∮洿嬖冢?個(gè)等位基因表示出現(xiàn)差異。簡(jiǎn)單地說，印記就是在基因或基因組上作上記號(hào)，作上記號(hào)基因叫印記基因。（一）印記基因等位基因失活造成印記相關(guān)疾病67/114當(dāng)前已知記號(hào)有：表觀遺傳修飾（包含基因中CpG甲基化、組蛋白甲基化或乙酰化等）；缺失；非整倍體；單親雙體：所謂單親雙體，是指一條染色體2個(gè)拷貝皆來自于父母中一方。68/114印記含有以下主要特點(diǎn)：1.可遺傳性。在生殖細(xì)胞中產(chǎn)生印記在細(xì)胞分裂過程中一直被保留著，后代可從雙親遺傳印記。2.印記基因在基因組中以非隨機(jī)方式分布。3.有些印記基因聚集成蔟。印記基因蔟由一個(gè)印記調(diào)控元件經(jīng)過甲基化、染色體折疊、小RNA或順式表示調(diào)控等方式調(diào)控它們表示。4.印記基因是失活，即其表示和效應(yīng)是缺失。這意味著，假如存在印記話，2個(gè)等位基因中必有1個(gè)是失活。因?yàn)橛∮浕蚴鞘Щ?，故其發(fā)生任何突變不會(huì)影響表型，也不會(huì)致病。而另一個(gè)有活性等位基因一旦發(fā)生突變，則會(huì)致其失活，形成2個(gè)等位基因都失活狀態(tài)，這種情形下，會(huì)發(fā)生疾病。這類疾病統(tǒng)稱印記相關(guān)疾病。69/114印記相關(guān)疾病包括許多復(fù)雜性狀疾病，如表觀遺傳修飾與腫瘤關(guān)系等已成為當(dāng)前熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。由缺失和單親雙體產(chǎn)生印記相關(guān)疾病是經(jīng)典這類疾病。在染色體15q11~q13區(qū)域中存在一些印記基因，若缺失其中父系基因SNRPN、NDN、MAGEL2及由小核RNA控制基因蔟，其表示活性失活，會(huì)引發(fā)普拉達(dá)威力綜合征，而當(dāng)缺失其中母系基因UBE3A，則會(huì)產(chǎn)生安吉曼綜合征，這表明，這兩種綜合征含有不一樣印記基因。普拉達(dá)威力綜合征患者15號(hào)染色體2個(gè)拷貝均來自母系，形成單親雙體，因其中一個(gè)拷貝存在印記基因，另一拷貝父系基因缺失而發(fā)病。70/114在惡性腫瘤形成過程中，一些與抑制腫瘤發(fā)生相關(guān)基因（抑癌基因）先后發(fā)生兩次突變（主要為缺失突變），使2個(gè)等位基因全部失活，最終引發(fā)腫瘤。這一現(xiàn)象最早在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤研究中被發(fā)覺。該病40％為家族性遺傳，60％為散發(fā)。家族性遺傳患者在胚胎形成時(shí)就存在胚系突變，從父母遺傳了第一次突變，使1個(gè)等位基因失活。出生后體細(xì)胞（視網(wǎng)膜細(xì)胞）因?yàn)槭艿江h(huán)境原因作用而發(fā)生第二次獨(dú)立突變，致使另一個(gè)等位基因也失活，散發(fā)患者第一次突變發(fā)生在體細(xì)胞，第二次獨(dú)立突變也發(fā)生在同一個(gè)體細(xì)胞，致使2個(gè)等位基因都失活。（二）胚系遺傳與體細(xì)胞遺傳可發(fā)生二次突變相關(guān)71/114基因發(fā)生第一次突變對(duì)表型影響并不大或沒有影響，原因是還存在另一功效正常等位基因，能夠起到賠償作用。二次突變現(xiàn)象和理論在解釋腫瘤發(fā)病機(jī)制中含有主要地位。在體細(xì)胞發(fā)生基因變異只能在體細(xì)胞中遺傳，變異性高，其變異造成疾病屬體細(xì)胞遺傳病。如血液惡性腫瘤與大多數(shù)實(shí)體瘤，本身免疫性疾病與一些先天畸形等，衰老也與體細(xì)胞遺傳相關(guān)。72/114不改變基因序列也即不改變基因型。

表觀遺傳學(xué)（epigenetics）：是研究遺傳修飾影響基因表示和表型機(jī)制、遺傳方式與發(fā)育、疾病發(fā)生關(guān)系，以及開發(fā)應(yīng)用技術(shù)一門分支學(xué)科。（三）表觀遺傳改變影響疾?。òl(fā)生）1．表觀遺傳指不改變基因而影響基因表示和表型遺傳修飾73/114常染色質(zhì)和核小體修飾解體染色質(zhì)活化過程基因組DNA與組蛋白重新裝配不一樣凝聚態(tài)異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)關(guān)鍵組蛋白修飾（包含乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化、sumo化和生物素化）基因組DNA甲基化依賴于ATP染色質(zhì)重塑復(fù)合物形成等

當(dāng)前表觀遺傳學(xué)主要研究領(lǐng)域有染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)改變74/114表觀遺傳特點(diǎn)有：①可遺傳性；②可引發(fā)基因緘默，但其作用機(jī)制與由基因突變引發(fā)基因緘默不一樣，含有一定可逆性；③表觀遺傳能夠影響遺傳學(xué)過程；④當(dāng)前已知DNA甲基化和組蛋白修飾是細(xì)胞中最主要表觀遺傳修飾。二者能夠協(xié)作共同調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄。75/114DNA甲基化位點(diǎn)主要是5’-CpG-3’中胞嘧啶C5。CpG在基因組中分布不均勻，主要存在于重復(fù)序列與CpG島中。CpG島主要存在于管家基因（housekeepinggene）和組織特異性表示基因開啟子區(qū)。2．DNA甲基化造成基因緘默①母性細(xì)胞X染色體上基因。其CpG島被甲基化后，變?yōu)槭Щ顮顟B(tài)；②印記基因；③胚系特異基因；④組織特異基因。正常情況下，除了基因組中重復(fù)序列通常為高甲基化外，最少有4類基因開啟子區(qū)CpG島是被甲基化:76/114DNA甲基化含有以下性質(zhì)：①在胚胎發(fā)育不一樣階段其甲基化圖譜（patternsofDNAmethylation）不一樣。受精卵絲狀分裂期，基因組DNA呈去甲基化狀態(tài)，受精卵植入著床后，經(jīng)過從頭甲基化(denovomethylation)路徑使呈高甲基狀態(tài)，胚胎發(fā)育后期不再發(fā)生從頭甲基化作用。從頭甲基化作用含有程序性。假如發(fā)生程序外從頭甲基化作用，會(huì)使一些功效基因表示關(guān)閉或降低，產(chǎn)生包含致病等嚴(yán)重后果。②普通而言，CpG島甲基化會(huì)造成基因緘默，其普遍性機(jī)制也已基本搞清楚。但在特殊情況下也有例外，如一些母系印記基因當(dāng)CpG島處于甲基化狀態(tài)時(shí)反而被激活表示。③DNA甲基化作用與環(huán)境原因有親密關(guān)系。缺乏甲基起源或保持甲基化轉(zhuǎn)移酶活性必要營(yíng)養(yǎng)素（如葉酸和維生素）飲食，會(huì)使基因組范圍甲基化水平降低，改變基因表示圖譜，激活一些有害基因過表示，引發(fā)基因組不穩(wěn)定性，進(jìn)而影響表型。假如把衰老過程作為環(huán)境原因影響過程，則可看到，伴隨增齡過程，基因組水平甲基化作用呈衰減狀態(tài)，但一些與生長(zhǎng)分化相關(guān)基因CpG島甲基化作用呈進(jìn)行性增加。77/114癌癥是多基因復(fù)雜性狀疾病之一。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞在生物學(xué)性質(zhì)上發(fā)生了以下主要改變：①基因組不穩(wěn)定性②不受控制生長(zhǎng)增殖③不分化或分化不良④細(xì)胞凋亡程序失控⑤含有轉(zhuǎn)移遷徒能力二、癌癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制包括多基因多原因78/114牽涉這些改變?cè)蚴瞧鋵?duì)應(yīng)基因功效改變或缺失。由此能夠認(rèn)為，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因大致上可分2類：一類與基因組穩(wěn)定性相關(guān)，稱為看管基因（caretakergene），它們負(fù)責(zé)監(jiān)管整個(gè)基因組突變率，本身不直接控制細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡或轉(zhuǎn)移，發(fā)生突變后也不直接誘發(fā)腫瘤，但會(huì)使其它基因如抑癌基因或癌基因突變率增高，加速腫瘤形成。另一類與控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、遷移相關(guān)基因，稱為看門基因（gatekeepinggene），其功效是保持細(xì)胞代謝平衡和細(xì)胞生長(zhǎng)與死亡平衡。癌基因、抑癌基因、細(xì)胞周期相關(guān)基因，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等等均屬這類基因。它們發(fā)生突變失活會(huì)直接影響細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)死亡平衡，當(dāng)多個(gè)基因發(fā)生突變失活后其綜合效應(yīng)可誘發(fā)腫瘤形成。79/114（一）基因組不穩(wěn)定性與癌發(fā)生相關(guān)在基因組層次上，癌細(xì)胞主要特征之一是基因組不穩(wěn)定性。基因組不穩(wěn)定性可發(fā)生在不一樣水平——從單核苷酸、微衛(wèi)星、基因、染色體結(jié)構(gòu)性成份直至整條染色體?；蚪M不穩(wěn)定性表現(xiàn)為各種類型異常，如單核苷酸突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，基因組拷貝數(shù)增加或降低，基因擴(kuò)增、重排和缺失，染色體雜合性丟失（LOH）和純合性丟失，以及表基因組效應(yīng)(epigenomiceffect)等。80/114在不一樣類型癌癥患者體細(xì)胞和胚系細(xì)胞中監(jiān)測(cè)到了一些不一樣基因單核苷酸突變，如:乳腺癌BRCA1和BRCA2直腸癌RAS,APC和TP53胰腺癌RAS和TP53頭頸部癌TP53等一些癌癥線粒體DNA發(fā)生多處點(diǎn)突變等單核苷酸突變?cè)诎┌Y發(fā)生發(fā)展中能夠經(jīng)過3種路徑發(fā)生作用：①改變基因產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和功效②改變基因表示水平③形成與腫瘤連鎖多態(tài)性81/114微衛(wèi)星是基因組中小重復(fù)序列（1~6個(gè)核苷酸重復(fù)序列）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性主要因?yàn)橹貜?fù)拷貝數(shù)發(fā)生大改變而使一些主要功效基因產(chǎn)生功效改變，其中包括到主要基因是錯(cuò)配修復(fù)基因（如MLH1,MSH2,MSH6等），這類基因負(fù)責(zé)DNA遭到環(huán)境原因所致錯(cuò)配修復(fù)，當(dāng)發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性時(shí)，修復(fù)能力即大大減弱，甚至無活性。假如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性發(fā)生在控制生長(zhǎng)和增殖基因（如BAX和TGFβ等）中，細(xì)胞將產(chǎn)生嚴(yán)重后果。82/114基因組不穩(wěn)定性也表現(xiàn)在腫瘤中一些基因拷貝數(shù)增加而另一些基因拷貝數(shù)降低。普通認(rèn)為，高拷貝數(shù)改變基因在決定癌易感性中含有優(yōu)勢(shì)作用。染色體異常改變包含異?？截悢?shù)、易位、雜合性和純合性丟失，以及端粒延伸等。這些異常改變與控制染色體分離基因（如BUB1、MAD1、MAD2、BUB1R、APC等）及編碼中心粒相關(guān)激酶STK6改變相關(guān)?；蚪M不穩(wěn)定性起源于胚系基因組遺傳性突變和體細(xì)胞基因組突變。前者在家族性癌發(fā)生中起主要作用，后者與散發(fā)性腫瘤發(fā)生發(fā)展更親密。在腫瘤中，二者往往兼而有之?？梢姡┗蚪M不穩(wěn)定性與癌遺傳不穩(wěn)定性是一致。83/114值得指出是，癌基因組不穩(wěn)定性涉及基因組結(jié)構(gòu)改變和基因表達(dá)譜改變，都具有量效效應(yīng)，空間效應(yīng)和時(shí)間效應(yīng)，這是造成腫瘤復(fù)雜表型和很高異質(zhì)性原因所在。其次，如果對(duì)癌多基因變化進(jìn)行綜合分析，找出具有特異性量效關(guān)系，時(shí)空關(guān)系變化規(guī)律，即可解決有針對(duì)性預(yù)測(cè)、診斷、治療、預(yù)后以及藥物研制等問題。84/114基因組不穩(wěn)定性會(huì)造成一些基因激活而另一些基因失活，展現(xiàn)出各種基因表示譜改變。判定終究哪些基因狀態(tài)改變與癌發(fā)生相關(guān)，這些基因怎樣發(fā)生作用？全部參加癌發(fā)生發(fā)展過程基因是組成細(xì)胞癌變和腫瘤發(fā)生發(fā)展易感性要素，故稱為癌易感基因。當(dāng)前已知有2類癌易感基因：主效基因和微效基因。（二）癌易感基因突變是癌發(fā)生要素85/114這類易感基因多半是由對(duì)家族性癌胚系遺傳突變分析所得。在胚系遺傳改變中，最引入注意是一些等位基因發(fā)生種系特異性改變而變?yōu)楹懈咄怙@率癌易感基因，從而在家族中形成癌高發(fā)率和遺傳性。當(dāng)前發(fā)覺這類癌易感基因有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤RB1、乳腺癌BRCA1和BRCA2、結(jié)腸癌APC、β-聯(lián)蛋白（β-catenin）、Cowden綜合征PTEN、VonHippelLindeu綜合征VHL以及50各種腫瘤TP53等。這些基因數(shù)量少，外顯率高，危險(xiǎn)度高。1.高外顯率、高危險(xiǎn)度癌易感基因?yàn)橹餍Щ?6/114但要注意，即使在家族性癌中，也只有很小百分比家系存在上述易感基因作用。相對(duì)而言，在家族性乳腺癌中，這類易感基因被研究較多。家族性乳腺癌在全部乳腺癌中只占5%~10%百分比，所以，即使找到了全部家族性乳腺癌易感基因，最多也只能發(fā)覺乳腺癌（包含家族性癌和散發(fā)癌）全部易感基因中5%~10%；其它大部分易感基因是由與環(huán)境原因相互作用所形成，通常表現(xiàn)為低外顯率和低危險(xiǎn)度，屬于微效易感基因。87/114另外，近年來也發(fā)覺，在一些條件下，胚系抑癌基因在沒有發(fā)生結(jié)構(gòu)突變情況下，也可發(fā)生部分或完全無功效等位基因，形成所謂單倍型不足（haploinsufficiency），從而對(duì)癌發(fā)生易感，不過在這種情形下，外顯率低，危險(xiǎn)度弱。上述高外顯率、高危險(xiǎn)度癌易感基因在多數(shù)情況下，還可在其體細(xì)胞中發(fā)生突變遺傳，但要區(qū)分胚系突變、體細(xì)胞突變?cè)诎┮赘行灾兴及俜直葎t非易事。88/114體細(xì)胞突變是散發(fā)癌發(fā)生基礎(chǔ)。體細(xì)胞突變特點(diǎn)是發(fā)生可遺傳基因組不穩(wěn)定性。主要有2種類型:（1）結(jié)構(gòu)（序列）異常改變，如單核苷酸突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因組拷貝數(shù)增加或降低，基因擴(kuò)增、重排和缺失，染色體雜合性丟失（LOH）和純合性丟失；（2）表觀遺傳或表基因組效應(yīng)。

2.低外顯率、低危險(xiǎn)度癌易感基因?yàn)槲⑿Щ蚱胀ǘ?，體細(xì)胞突變所形成癌易感基因?qū)儆诘屯怙@率、低危險(xiǎn)度基因，與散發(fā)癌發(fā)生相關(guān)，它們與環(huán)境原因作用緊密相關(guān)，包括不一樣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑和不一樣類型基因。89/114環(huán)境原因與腫瘤易感基因作用在腫瘤形成中作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變環(huán)境原因組織器官中分布代謝作用基因組損傷、變異腫瘤細(xì)胞死亡/細(xì)胞周分化基因期控制基因

DNA修復(fù)其它功效基因基因

腫瘤90/114其中有2種路徑:經(jīng)過有絲分裂過程中染色體重組，成為癌易感純合子。在這種情況下，體細(xì)胞無需發(fā)生新突變。體細(xì)胞發(fā)生新突變，使含有抗性基因缺失，而含有易感基因擴(kuò)增，成為癌易感雜合子。（三）腫瘤發(fā)生發(fā)展與胚系遺傳改變/體細(xì)胞遺傳改變相關(guān)

除了胚系特異性突變可成為高外顯率、高危險(xiǎn)度癌易感基因外，胚系也可經(jīng)過體細(xì)胞傳遞低外顯率、低危險(xiǎn)度癌易感基因信息。91/114抑癌基因失活是細(xì)胞癌變和腫瘤形成關(guān)鍵性原因之一。經(jīng)典“二次打擊”學(xué)說認(rèn)為，正常胚系如在胚胎期發(fā)生1個(gè)抑癌等位基因突變失活，另一等位基因在出生后發(fā)生雜合性丟失（LOH），則2個(gè)抑癌等位基因均失活。若胚系中有1個(gè)抑癌等位基因業(yè)已存在突變，則在胚胎期或出生后更易發(fā)生另一抑癌等位基因LOH或突變。92/114近年來研究已大大豐富了“二次打擊”學(xué)說，發(fā)覺了新抑癌基因失活方式：①胚系是正常但在胚胎期發(fā)生1個(gè)等位基因突變失活，胚胎期后另一等位基因又發(fā)生CpG島甲基化。②胚系是正常但在其后發(fā)育過程中2個(gè)等位基因先后發(fā)生CpG島甲基化。另外，還有一個(gè)情況上已述及,即單倍型不足也可引發(fā)腫瘤，這里列示了單倍型不足兩種情況：胚系是正常，但在其發(fā)育過程中因?yàn)閱蔚任换蛲蛔?、缺失或緘默而造成單倍型不足；有一個(gè)胚系等位基因結(jié)構(gòu)不正常，而且它被一直遺傳下來，形成單倍型不足。單倍型不足致使抑癌基因基因劑量不足，起不到應(yīng)有抑癌作用。93/114

腫瘤抑制基因功效丟失路徑甲基化作用突變事件94/114

分子表型（molecularphenotype）包含等位基因、基因型、單倍型、基因組合（genesset）、轉(zhuǎn)錄組譜、蛋白組譜和各種分子作用譜。當(dāng)前，科學(xué)家們正在探索癌發(fā)生發(fā)展過程是否存在特異性分子表型；分子表型是否與癌不一樣臨床表型或不一樣階段狀態(tài)相對(duì)應(yīng)，是否與腫瘤對(duì)環(huán)境原因和治療不一樣反應(yīng)性相對(duì)應(yīng)，這些問題對(duì)于癌早診、分型、治療和預(yù)防至關(guān)主要。（四）分子表型與臨床表型相關(guān)95/114癌4分子表型臨床意義白血病38genesset能準(zhǔn)確分類急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和急性粒細(xì)胞白血?。ˋML）胸腺發(fā)育不一樣階段LyL1、HOX11和TAL1表示譜可準(zhǔn)確區(qū)分T前體細(xì)胞起源ALL（T-ALL）和B前體細(xì)胞起源ALL。HOT11高表示T-ALL患者預(yù)后良好CD10＋CD58ALL微小殘留癌細(xì)胞特異表示CD10和CD58Ph1(9號(hào)和22號(hào)染色體易位產(chǎn)生BCR-ABL融合基因，激活原癌基因abl表示95％以上慢性粒細(xì)胞白血病特異發(fā)生肺癌21geneset與肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)乳腺癌4組特異基因表示譜依據(jù)4組基因表示譜可將乳腺癌分為4種類型:①表示雌激素受體和含有腔細(xì)胞表示譜型②不表示雌激素受體和含有肌上皮細(xì)胞表示譜型③ERBB2過表示型④含有正常乳腺表示譜型70genesset預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)83%9genesset與耐藥性相關(guān)卵巢癌3組特異基因表示譜可將卵巢癌分為3種類型:①含有正常表示譜型②表示混合基質(zhì)細(xì)胞和侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞表示譜型③細(xì)胞周期相關(guān)基因高表示譜型部分分子表型及其臨床意義96/114

主要表現(xiàn)為癌細(xì)胞DNA甲基化作用發(fā)生異常。人惡性腫瘤基因組DNA展現(xiàn)全方面低甲基化特征

即5甲基胞嘧啶含量顯著降低（降低幅度為20%~60％）。低甲基化作用主要發(fā)生在衛(wèi)星序列、重復(fù)序列、中心粒區(qū)域和原癌基因中，其后果是引發(fā)染色體不穩(wěn)定性和非整倍體，轉(zhuǎn)座子激活和原癌基因激活。（五）腫瘤發(fā)生表觀遺傳學(xué)及表觀基因組學(xué)改變97/114但這種升高不是平均或隨機(jī)分布，而是因基因而異，形成局部高甲基化。所以，癌甲基化圖譜呈多樣性。這一特征在直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌，睪丸癌、腦瘤、白血病中均已經(jīng)有匯報(bào)。2.癌細(xì)胞基因組范圍內(nèi)CpG島甲基化程度升高98/114在家族性乳腺癌和直腸癌中，不發(fā)生突變抑癌基因經(jīng)常發(fā)生CpG島高甲基化作用，而在發(fā)生了突變抑癌基因CpG島不發(fā)生甲基化作用。據(jù)此認(rèn)為，CpG島甲基化作用在癌發(fā)生中屬于第2次打擊。在散發(fā)性乳腺癌和直腸癌中，抑癌基因CpG島甲基化作用在總體水平上與家族性癌差不多，但在不一樣抑癌基因中發(fā)生頻率不一樣，所以認(rèn)為在散發(fā)癌中，抑癌基因CpG島甲基化作用既可作為第1次打擊，也可作為第2次打擊。

3.癌細(xì)胞中抑癌基因因CpG島展現(xiàn)高甲基化而失活99/114需要指出是，在各種腫瘤中，大部分抑癌基因CpG島被甲基化，但在少數(shù)腫瘤中，只有個(gè)別抑癌基因CpG島發(fā)生甲基化作用，如BRCA1甲基化作用僅發(fā)生于乳腺癌和卵巢癌,VHL甲基化作用發(fā)生于腎腺癌和血管母細(xì)胞瘤，GSTP1甲基化作用發(fā)生于前列腺癌、乳腺癌和腎癌，P15INK4b甲基化作用發(fā)生于白血病。上述甲基化作用都發(fā)生在癌發(fā)生早期，這為癌早期診療提供了依據(jù)。100/1144.癌發(fā)生發(fā)展中抑癌基因CpG島甲基化含有一定特異性即在癌發(fā)生發(fā)展中基因組范圍或抑癌基因CpG島甲基化圖譜不是隨機(jī)改變。CpG島特異性甲基化序列圖譜可作為分子標(biāo)簽表明腫瘤某種生物學(xué)特征及臨床表型。101/114最經(jīng)典例子是兒童腫瘤。在兒童腫瘤細(xì)胞染色體11p15H19/IGF-2座位是印跡基因所在處，因?yàn)橛≯E基因IGF-2原先甲基化等位基因發(fā)生去甲基化，致使雙等位基因表示，基因印跡丟失，其效果是過表示，并引發(fā)轉(zhuǎn)化抑制RNA（H19）丟失。5.在腫瘤細(xì)胞中，經(jīng)?？梢娀蛴≯E丟失102/114經(jīng)典例子是急性早幼粒細(xì)胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）。APL發(fā)生過程中會(huì)形成PML-RAR（維甲酸受體）融合蛋白（一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)整物），該融合蛋白結(jié)合于RARβ開啟子，PML轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域指導(dǎo)抑制RAR招募甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1和DNMT3a，使RARβ基因CpG島發(fā)生程序外從頭（denovo）甲基化作用，并經(jīng)過與組蛋白去乙?；竻f(xié)同作用，永久性關(guān)閉該基因，使細(xì)胞分化功效破壞。6.DNA甲基化作用參加腫瘤發(fā)生發(fā)展103/114抑癌基因CpG島甲基化作用在抑制抑癌基因活性同時(shí)，也干擾和破壞了與之相關(guān)信號(hào)路徑，如Rb/p16INK4α(細(xì)胞周期抑制蛋白)/cdk4路徑，p53/p14ARF/MDM2路徑網(wǎng)絡(luò)等。在乳腺癌和子宮癌中,雌激素和孕激素受體基因被甲基化后就失去了對(duì)類固醇激素反應(yīng)性。而維甲酸受體β2基因高甲基化使其不能與維甲酸結(jié)合，從而使維甲酸失去誘導(dǎo)細(xì)胞分化能力。表基因組效應(yīng)能夠直接影響細(xì)胞遺傳性質(zhì)和基因組穩(wěn)定性，后者則可介導(dǎo)細(xì)胞癌變。104/114開啟子甲基化作用自發(fā)性脫氨增強(qiáng)紫外線吸收xishou吸收增強(qiáng)致癌物結(jié)合作用外顯子1外顯子2Pathways紊亂增加G→A突變?cè)黾覥→T突變?cè)黾覥C→TT突變?cè)黾覩→T突變微衛(wèi)星不穩(wěn)定性表遺傳學(xué)過程遺傳學(xué)過程表遺傳學(xué)過程及其對(duì)遺傳學(xué)過程影響

甲基化位點(diǎn)A