第2章-機(jī)體對(duì)藥物的作用－藥動(dòng)學(xué) 南陽(yáng)師范學(xué)院藥理學(xué)課件

Pharmacology

藥理學(xué)

第二章機(jī)體對(duì)藥物的作用——藥動(dòng)學(xué)

WhatthebodydoestoadrugPharmacology

藥理學(xué)第二章機(jī)體對(duì)藥物的作用1

藥動(dòng)學(xué)是研究機(jī)體對(duì)藥物的處置，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化。ADME第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

藥動(dòng)學(xué)是研究機(jī)體對(duì)藥物的處置，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代2第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(transportationofdrug)：指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過(guò)程。藥物消除(Eliminationofdrug)：指代謝變化過(guò)程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝)及排泄。

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(transportatio3藥動(dòng)學(xué)過(guò)程簡(jiǎn)圖藥物制劑藥物顆粒崩解或釋放胃腸道肝外周室（組織）中央室（血液）游離型蛋白結(jié)合型溶解膽汁糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。作用部位生物效應(yīng)代謝產(chǎn)物排泄重吸收代謝

（滅活，活化）（尿、膽汁等）（腎小管、肝腸循環(huán)）分布組織儲(chǔ)存藥動(dòng)學(xué)過(guò)程簡(jiǎn)圖藥物制劑藥物顆粒崩解或釋放胃腸道肝外周室（組織4藥動(dòng)學(xué)研究的意義可作為藥效學(xué)和毒理學(xué)研究的借鑒；也是指導(dǎo)新藥開(kāi)發(fā)研究，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)與篩選，以及申報(bào)臨床研究或進(jìn)一步申報(bào)生產(chǎn)所必須提交的重要資料；還可為確定適應(yīng)癥，選擇給藥途徑、劑型，優(yōu)化給藥方案等臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。藥動(dòng)學(xué)研究的意義可作為藥效學(xué)和毒理學(xué)研究的借鑒；5一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜是細(xì)胞外表的質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器膜如核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、溶酶體膜等的總稱?；窘Y(jié)構(gòu)：主要由蛋白質(zhì)與磷脂質(zhì)雙分子層所組成。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜是細(xì)胞外表的質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器6生物膜的特性由于生物膜主要由脂質(zhì)構(gòu)成，故脂溶性藥物易通過(guò)；膜上有膜孔（直徑約8?）及特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。由于具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過(guò)；由于有特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，所以水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過(guò)生物膜。生物膜的特性由于生物膜主要由脂質(zhì)構(gòu)成，故脂溶性藥物易通過(guò)；7跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)、易化擴(kuò)散、離子通道蛋白）、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)?？缒まD(zhuǎn)運(yùn)的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)、8藥物轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖藥物轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖9指藥物分子只能由高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度的一側(cè)。其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的藥物濃度差（濃度梯度）成正比。濃度梯度越大，擴(kuò)散越容易。當(dāng)膜兩側(cè)的藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)就保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平。不消耗ATP，不需要載體。(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)指藥物分子只能由高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度的一側(cè)。(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)10簡(jiǎn)單擴(kuò)散：又稱脂溶擴(kuò)散(lipiddiffusion)，指脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過(guò)細(xì)胞膜。大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式屬簡(jiǎn)單擴(kuò)散。藥物的脂/水分配系數(shù)愈大，在脂溶層的濃度愈高，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度愈快。擴(kuò)散速率R與藥物的擴(kuò)散常數(shù)D’、膜的面積A以及藥物的濃度梯度（C1-C2）成正比，而與膜的厚度X成反比。其中最主要的因素是濃度梯度。

R=D’·A(C1-C2)/X1、簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)簡(jiǎn)單擴(kuò)散：又稱脂溶擴(kuò)散(lipiddiffusion)，指11簡(jiǎn)單擴(kuò)散影響藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的最主要理化特性就是藥物的溶解性和解離性。多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿，藥物在體液中可部分解離。

解離型極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散；非解離型極性小，脂溶性大，易擴(kuò)散。非解離型藥物的多少取決于藥物的解離常數(shù)Ka和體液的pH值。pKa為解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)簡(jiǎn)單擴(kuò)散影響藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的最主要理化特性就是藥物的溶解性和12Henderson-Hasselbach公式Henderson-Hasselbach公式13舉例(1)水楊酸

(弱酸性)pKa=3.4胃液pH=1.4，血漿pH=7.4。藥物經(jīng)口服用：根據(jù)10pH–pKa=[A–]/[HA]胃中

101.4–3.4=[A–]/[HA]=10-2=1/100血中

107.4

–3.4=[A–]/[HA]=104=10000/1結(jié)論：在胃中酸性藥物[A–]少，[HA]多，藥物易于從胃向血液轉(zhuǎn)運(yùn)。在血中酸性藥物[A–]多，[HA]少，藥物不易于從血液向胃中轉(zhuǎn)運(yùn)，所以吸收多。(2)苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根據(jù)10pH–pKa=[A–]/[HA]，當(dāng)尿液為堿性時(shí)，pH值大于pKa，[A-]增多，即[解離型]多，重吸收減少，藥物排泄加快，故中毒時(shí)需堿化尿液。舉例(1)水楊酸(弱酸性)pKa=3.414弱酸性藥物，在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。弱堿性藥物則相反。在生理pH值變化范圍內(nèi)，弱酸性藥物和弱堿性藥物多數(shù)呈非解離型，被動(dòng)擴(kuò)散快。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及極性強(qiáng)的季胺鹽因可全部解離，故不容易透過(guò)生物膜，而難于吸收。一般規(guī)律弱酸性藥物，在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。弱堿性15一般規(guī)律改變?nèi)芤旱膒H值可明顯影響弱酸性和弱堿性藥物的解離度，進(jìn)而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。如弱酸性藥物在pH值低的溶液中解離度小，容易轉(zhuǎn)運(yùn)，也就是藥物可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被腎小管重吸收。弱堿性藥物與之相反，在pH值高的溶液中解離度小，容易被吸收。一般規(guī)律改變?nèi)芤旱膒H值可明顯影響弱酸性和弱堿性藥物的解離162、濾過(guò)(filtration)濾過(guò)：又稱水溶擴(kuò)散(aqueousdiffusion)，是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水轉(zhuǎn)運(yùn)到低壓側(cè)的過(guò)程。濾過(guò)是指有外力促進(jìn)的擴(kuò)散，如腎小球?yàn)V過(guò)等。

（1）分子量<100（2）直徑<膜孔（3）分子量<100的極性分子、O2、CO2等氣體可通過(guò)（4）尿素、乙醇等也可通過(guò)。2、濾過(guò)(filtration)濾過(guò)：又稱水溶擴(kuò)散(aque17易化擴(kuò)散：又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carriertransport)，通過(guò)細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)－通透酶(permease)幫助而擴(kuò)散，不需供應(yīng)ATP。特點(diǎn)：

（1）需要載體，即通透酶（2）不需要ATP（3）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（4）有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象例:葡萄糖紅細(xì)胞,膽堿神經(jīng)末梢3、易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)易化擴(kuò)散：又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carriertransport)18離子通道蛋白(ionchannelprotein)膜上存在多種離子通道蛋白，可分別選擇性地形成Na+、K+、Ca2+通道，允許相應(yīng)的離子迅速地順著濃度差移動(dòng)。各種離子通道可被特異性阻斷劑抑制。如利多卡因阻斷Na+通道。電壓依賴性通道（VDC）：離子通道蛋白的開(kāi)放和關(guān)閉，主要受膜兩側(cè)電位差的影響?；瘜W(xué)依賴性通道（CDC）：離子通道蛋白的開(kāi)放和關(guān)閉，主要由化學(xué)物質(zhì)決定。離子通道蛋白(ionchannelprotein)膜上存19(二)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)(countercurrenttransport)。轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，分子由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：（1）需載體（2）消耗ATP（3）由低濃度或低電位側(cè)向高濃度或高電位側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（4）有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶(二)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)主動(dòng)轉(zhuǎn)20（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)1、胞飲(pinocytosis)：又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過(guò)生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。例：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收

膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨有膜的運(yùn)動(dòng)。（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)1、胞飲(pinocytos21膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2、胞吐(exocytosis)：又稱胞裂外排或出胞。指液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。例：腺體分泌，遞質(zhì)釋放膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2、胞吐(exocytosis)：又稱胞裂外排或出胞22二、藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收吸收(absorption)：指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。除靜脈注射無(wú)吸收過(guò)程外，藥物吸收的快慢和多少，常與給藥途徑、藥物的理化性質(zhì)、吸收環(huán)境等密切相關(guān)。二、藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收23藥物的吸收1、消化道吸收（1）主要為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收；（2）相對(duì)分子量越小、脂溶性越大、非解離型比值越大，越易吸收；（3）非解離型，比解離型易吸收胃pH值范圍窄（0.9～1.5），吸收面積小，藥物滯留時(shí)間短，弱酸性藥物可吸收。藥物的吸收藥物的吸收1、消化道吸收藥物的吸收24小腸是消化道吸收的主要部位理由：（1）小腸表面有絨毛，吸收面積大（2）腸蠕動(dòng)快（3）血流量大（4）腸腔內(nèi)pH范圍廣（4.8～8.2）（5）除簡(jiǎn)單擴(kuò)散外，還有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散小腸是消化道吸收的主要部位理由：25除口服外，有些藥物可經(jīng)舌下或直腸給藥，而通過(guò)口腔、直腸和結(jié)腸的黏膜吸收。雖吸收面積小，但血流豐富，吸收也迅速，可避免首過(guò)效應(yīng)。對(duì)于在腸道中易遭到破壞或在肝中被迅速代謝的藥物如硝酸甘油、異丙腎上腺素可舌下給藥。

藥物的吸收藥物的吸收除口服外，有些藥物可經(jīng)舌下或直腸給藥，而通過(guò)口腔、直腸和結(jié)腸262、注射部位的吸收（1）肌內(nèi)注射和皮下注射主要沿結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞吸收進(jìn)入血液循環(huán)。（2）毛細(xì)血管具有微孔，常以簡(jiǎn)單擴(kuò)散或?yàn)V過(guò)方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（前者血流量較為豐富）（4）水溶液吸收快，油劑和混懸劑吸收慢（5）休克時(shí)，宜靜脈給藥2、注射部位的吸收（1）肌內(nèi)注射和皮下注射主要沿結(jié)締組織擴(kuò)散273、呼吸道吸收（1）小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體可從肺胞上皮細(xì)胞吸收（2）噴霧劑中3-10μm顆?？蛇_(dá)細(xì)支氣管，如異丙腎上腺素氣霧劑；<2μm可進(jìn)入肺胞，但粒徑過(guò)小可隨氣體排出；粒徑過(guò)大的噴霧劑可停留在支氣管，可用于鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰等。4、皮膚和粘膜吸收皮膚吸收能力差，粘膜比皮膚吸收能力強(qiáng)。藥物的吸收3、呼吸道吸收藥物的吸收28（二）影響吸收的因素1、藥物的理化性質(zhì)（1）水和脂肪都不溶的藥難吸收（2）硫酸鋇不吸收，氯化鋇易吸收2、首關(guān)效應(yīng)(first-passeffect)口服藥物在胃腸道吸收后，首先進(jìn)入肝門(mén)靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過(guò)腸粘膜和肝臟時(shí)，部分被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低。如硝酸甘油的首關(guān)效應(yīng)可滅活90％。氯丙嗪、阿司匹林、噴他左辛、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂(lè)定、利多卡因（二）影響吸收的因素1、藥物的理化性質(zhì)293、吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢推進(jìn)性蠕動(dòng)過(guò)快影響吸收。適宜的蠕動(dòng)有利于藥物與腸壁接觸，利于吸收。（2）胃腸內(nèi)容物的多少和性質(zhì)內(nèi)容物過(guò)多，影響藥物與腸壁接觸不利吸收。油及脂肪可促進(jìn)脂溶性藥物吸收。影響吸收的因素3、吸收環(huán)境（1）胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢影響吸收的因素30三、藥物的分布和影響因素分布：指藥物吸收后通過(guò)各種生理屏障隨血液循環(huán)到達(dá)全身各個(gè)部位的過(guò)程。影響因素：

藥物與血漿蛋白的結(jié)合率；局部器官的血流量；藥物與組織的親和力；體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障（血-腦屏障和胎盤(pán)屏障）三、藥物的分布和影響因素分布：指藥物吸收后通過(guò)各種生理屏障隨31藥物的分布和影響因素1、與血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率：與蛋白結(jié)合的藥物占藥物總量的百分?jǐn)?shù)（表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度）。多數(shù)藥物與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合。結(jié)合型藥物的特點(diǎn)：①不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；②不能被代謝或排泄③暫時(shí)無(wú)生物活性；④結(jié)合率高，消除慢，維持時(shí)間長(zhǎng)＋藥物的分布和影響因素1、與血漿蛋白結(jié)合＋32藥物和血漿蛋白的結(jié)合與藥物結(jié)合的血漿蛋白以白蛋白為主，也有少量α球蛋白和β球蛋白。各種藥物與血漿蛋白的結(jié)合率不同。藥物血藥濃度過(guò)高，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)到飽和時(shí)，血漿內(nèi)游離藥物突然增多，可引起藥效加強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。應(yīng)用兩種與血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物，應(yīng)注意藥物之間的相互作用?；前芳妆交嵌‰澹ㄓ坞x型藥物↑）低血糖置換藥物的分布和影響因素藥物和血漿蛋白的結(jié)合與藥物結(jié)合的血漿蛋白以白蛋白為主，也有少332、局部器官血流量（1）一般來(lái)說(shuō)，藥物可迅速分布到血流量大的組織器官，達(dá)到平衡。人體器官血流量分布以肝為最，腎、腦、心次之。（2）重分布(redistribution)：藥物首先分布到血流豐富的組織器官，然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移，稱之為重分布。分布重分布麻醉作用消失麻醉效應(yīng)藥物的分布和影響因素硫噴妥鈉腦脂肪2、局部器官血流量（1）一般來(lái)說(shuō)，藥物可迅速分布到血流量大的343、組織的親和力藥物在親和力高的組織分布較多。藥物的分布和影響因素碘甲狀腺鈣骨骼汞、砷肝、腎3、組織的親和力藥物在親和力高的組織分布較多。藥物的分布和影354、體液的pH和藥物的理化性質(zhì)（1）細(xì)胞內(nèi)pH7.0，細(xì)胞外pH7.4（2）弱酸性藥主要分布在細(xì)胞外（3）弱堿性藥主要分布在細(xì)胞內(nèi)弱酸性藥物在較堿的細(xì)胞外液解離增多，易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)；弱酸性藥苯巴比妥中毒時(shí)，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液加速自尿排泄。pH7.0弱堿性drugpH7.4弱酸性drugpH7.4弱酸性drug解離型pH7.0弱酸性drug非解離型藥物的分布和影響因素4、體液的pH和藥物的理化性質(zhì)（1）細(xì)胞內(nèi)pH7.0，細(xì)胞外365、體內(nèi)屏障（1）血腦屏障(blood-brainbarrier)：是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊液-腦三者之間的屏障，它可限制某些物質(zhì)進(jìn)入腦組織。組織學(xué)組成：

①毛細(xì)血管內(nèi)皮間的緊密聯(lián)結(jié)②基底膜③星形膠質(zhì)細(xì)胞藥物的分布和影響因素5、體內(nèi)屏障（1）血腦屏障(blood-brainbarr37左、右側(cè)腦室脈絡(luò)叢—經(jīng)室間孔→第三腦室—經(jīng)中腦水管→第四腦室—經(jīng)正中孔、外側(cè)孔→蛛網(wǎng)膜下隙→蛛網(wǎng)膜?！鲜笭罡]→竇匯→左右橫竇→左右乙狀竇→頸內(nèi)靜脈。藥物的分布和影響因素左、右側(cè)腦室脈絡(luò)叢—經(jīng)室間孔→第三腦室—經(jīng)中腦水管→第四腦室38（2）胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)由胎盤(pán)將母親與胎兒血液隔開(kāi)的屏障。（1）該屏障通透性與普通的生物膜幾無(wú)差別（2）一般藥物均可進(jìn)入。（3）脂溶性高易通過(guò)，脂溶性低，不易通過(guò)（4）可通過(guò)胎盤(pán)，又對(duì)胎兒有毒性的藥物，孕婦應(yīng)避免使用。藥物的分布和影響因素（2）胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)由胎盤(pán)將39四、藥物的代謝藥物的代謝：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)變化。藥物代謝的主要器官是肝臟，也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤(pán)。藥物代謝的意義1、滅活(inactivation)：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性或活性較低的代謝物。2、活化(activation)：由無(wú)活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性較高的代謝物。3、脂溶性藥物轉(zhuǎn)化成極性大或解離型，利于經(jīng)腎排出。（注：水溶性藥物可不經(jīng)轉(zhuǎn)化直接經(jīng)腎排出）四、藥物的代謝藥物的代謝：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)變化。藥物代謝的40（一）藥物代謝的反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解。氧化：羥化、醇醛脫氫、脫胺氧化1、微粒體酶系催化2、非微粒體酶系催化醇、醛脫氫；單胺氧化酶；黃嘌呤氧化酶還原：氯霉素、鹵代化合物水解：酯鍵、酰胺鍵、酰肼類(lèi)、苷類(lèi)1、酯鍵水解普魯卡因2、酰胺鍵水解普魯卡因胺、利多卡因3、酰肼類(lèi)和苷類(lèi)水解異煙肼、強(qiáng)心苷、蒽醌類(lèi)瀉藥（一）藥物代謝的反應(yīng)（一）藥物代謝的反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解。（一）藥物41第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)(conjugations)藥物極性基團(tuán)與內(nèi)源性結(jié)合劑結(jié)合。與葡萄糖醛酸結(jié)合醚型（羥基）、酯型（羧基）、硫醚（S）、氨基或胺基與硫酸結(jié)合羥基（肝、甾體；腸粘膜、苯酚兒茶酚；腎、酚類(lèi)）乙?；Y(jié)合芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等快型和慢型氨基酸結(jié)合甘氨酸、谷氨酰胺谷胱甘肽結(jié)合（硫醇尿酸結(jié)合）甲基化

O-甲基化、N-甲基化藥物代謝的反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)(conjugations)藥物代謝的反421、肝微粒體酶系氧化藥物的過(guò)程肝微粒體混合功能氧化酶系（P-450酶系）：又叫單加氧酶系，能催化藥物等外源性物質(zhì)的代謝。此酶系存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450，催化的主要反應(yīng)是向分子中加一分子的氧。P-450酶系氧化藥物的過(guò)程見(jiàn)教材圖2-4：

（1）復(fù)合；（2）還原；（3）接受一分子氧；（4）再接受電子還原；（5）氧化。（二）肝微粒體混合功能氧化酶系（P-450酶系）1、肝微粒體酶系氧化藥物的過(guò)程（二）肝微粒體混合功能氧化酶系432、藥物對(duì)肝微粒體酶系的影響（1）酶的誘導(dǎo)：有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。

①常見(jiàn)誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等。②意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生耐受性。

肝微粒體混合功能氧化酶系2、藥物對(duì)肝微粒體酶系的影響（1）酶的誘導(dǎo)：有些藥物可使肝藥44肝微粒體混合功能氧化酶系例：苯巴比妥，合并應(yīng)用雙香豆素時(shí)，則因肝藥酶活性增強(qiáng)，加速了對(duì)雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素作用減（或療效降低）。苯巴比妥加速雙香豆素代謝肝微粒體混合功能氧化酶系肝微粒體混合功能氧化酶系例：苯巴比妥，合并應(yīng)用雙香豆素時(shí)，45（2）酶的抑制：某些化學(xué)物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，減慢其他藥物的代謝速率，使藥物效應(yīng)增強(qiáng)，此現(xiàn)象稱酶的抑制(enzymeinhibition)。①常見(jiàn)抑制劑：氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松。②意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝；長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生積蓄中毒。

肝微粒體混合功能氧化酶系肝微粒體混合功能氧化酶系（2）酶的抑制：某些化學(xué)物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，46例：肝藥酶抑制劑氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，使苯妥英鈉療效增強(qiáng)或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。肝微粒體混合功能氧化酶系苯妥英鈉氯霉素氯霉素抑制肝藥酶例：肝藥酶抑制劑氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使47五、藥物的排泄藥物的排泄：藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外。機(jī)體的排泄或分泌的主要器官是腎臟，其次是膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。五、藥物的排泄五、藥物的排泄藥物的排泄：藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外48（一）腎臟排泄腎臟是藥物最重要的排泄器官。1、濾過(guò)腎小球毛細(xì)血管膜孔較大，濾過(guò)壓高，除結(jié)合型藥物一般都能濾過(guò)。過(guò)濾速度與濾過(guò)率和分子大小有關(guān)。五、藥物的排泄（一）腎臟排泄五、藥物的排泄492、腎小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可與鈉離子同向轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，再以易化擴(kuò)散的方式重吸收。（2）弱酸或弱堿性藥物，以兩種不同的非特異性載體從近曲小管分泌排泄。該載體特異性不高，兩個(gè)弱酸（或弱堿性）藥物，經(jīng)同一載體分泌時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。如丙磺舒抑制青霉素自腎小管分泌，可延長(zhǎng)青霉素在體內(nèi)作用時(shí)間。藥物的排泄2、腎小管的重吸收和分泌排泄藥物的排泄50（3）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式重吸收。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。重吸收程度受尿液pH影響，應(yīng)用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對(duì)藥物的重吸收。如苯巴比妥、水楊酸中毒時(shí)，堿化尿液使藥物解離度增大，吸收減少，增加排泄。藥物的排泄（3）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式重吸收。藥51（二）膽汁排泄1、許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞便排出。有些藥物可在腸腔重吸收，重新回到肝，形成肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)。例：洋地黃毒苷2、有肝腸循環(huán)的藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，中毒時(shí)可采用洗胃，導(dǎo)瀉等方法，可減少重吸收、促進(jìn)排泄。藥物的排泄（二）膽汁排泄1、許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，隨糞521、藥物從乳腺排出屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。2、乳汁偏酸，有利于弱堿藥物如（嗎啡、阿托品等）的排出。3、乳汁排泄的藥物，應(yīng)考慮對(duì)乳兒的影響。由于乳汁偏酸，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進(jìn)入乳腺管內(nèi)，達(dá)到比血漿高數(shù)倍的濃度。（三）乳汁排泄藥物的排泄1、藥物從乳腺排出屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。（三）乳汁排泄藥物的排泄531、腸液，唾液，淚液和汗液2、吸道可排出揮發(fā)性藥物和氣體（四）其他藥物的排泄1、腸液，唾液，淚液和汗液（四）其他藥物的排泄54第二節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念第二節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念55一、血藥濃度-時(shí)間曲線的意義藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化形成了藥物的體內(nèi)過(guò)程，從而產(chǎn)生了藥物在不同器官、組織、體液間的濃度變化，并且是一個(gè)隨時(shí)間變化而變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。在給藥后不同時(shí)間采血、測(cè)定血藥濃度，以血藥濃度為縱座標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)可繪制血藥濃度-時(shí)間曲線(drugconcentration-timecurve，簡(jiǎn)稱藥-時(shí)曲線)，可定量分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。一、血藥濃度-時(shí)間曲線的意義藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化形成了藥物56

時(shí)量關(guān)系：以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系（時(shí)量關(guān)系），可繪制出一條曲線，稱時(shí)量曲線。時(shí)效關(guān)系：若縱坐標(biāo)為效應(yīng)，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，則用藥后產(chǎn)生的藥效隨時(shí)間的變化的關(guān)系（時(shí)效關(guān)系）繪制出的曲線，稱時(shí)效曲線。血藥濃度-時(shí)間曲線的意義時(shí)量關(guān)系：以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，體內(nèi)藥量隨時(shí)間57第2章_機(jī)體對(duì)藥物的作用－藥動(dòng)學(xué)南陽(yáng)師范學(xué)院藥理學(xué)課件58肌內(nèi)注射給藥的藥-時(shí)曲線血藥濃度-時(shí)間曲線肌內(nèi)注射給藥的藥-時(shí)曲線血藥濃度-時(shí)間曲線59非靜脈給藥藥時(shí)曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期潛伏期：用藥到開(kāi)始出現(xiàn)藥效的一段時(shí)間。靜脈給藥無(wú)潛伏期。持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時(shí)間，與藥物的吸收及消除速率有關(guān)。殘留期：殘留期是指體內(nèi)藥物已降到有效濃度以下，但又未從體內(nèi)完全消除。殘留期長(zhǎng)短與藥物排泄有關(guān)，殘留期長(zhǎng)易產(chǎn)生蓄積中毒。血藥濃度-時(shí)間曲線的幾個(gè)概念非靜脈給藥藥時(shí)曲線可分為潛伏期、持續(xù)期、殘留期血藥濃度-時(shí)間60藥峰濃度(Cmax)：用藥后所能達(dá)到的最高濃度，通常與藥物劑量成正比。藥峰時(shí)間(Tmax)：是指用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間。多數(shù)藥物最低中毒濃度與最低有效濃度間距大稱為安全范圍，越大越安全。血藥濃度-時(shí)間曲線的幾個(gè)概念藥峰濃度(Cmax)：用藥后所能達(dá)到的最高濃度，通常與藥物劑61不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時(shí)間均有明顯差別。潛伏期：靜注后通?？闪⒓匆?jiàn)效，無(wú)潛伏期，作用維持時(shí)間相應(yīng)較短藥-時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率小降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦

Cmax的高低和Tmax的長(zhǎng)短，可比較直觀地反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥-時(shí)曲線的形態(tài)。二、給藥途徑與藥-時(shí)曲線不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時(shí)間均有62給藥途徑與藥-時(shí)曲線靜脈i.v.肌注i.m.皮下s.c.口服i.g.給藥途徑與藥-時(shí)曲線靜脈i.v.肌注i.m.皮下s.c63三、生物利用度(bioavailability)生物利用度(F):表示生物活性成份到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的程度和速度的一種度量，它是用于評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量、保證藥品安全有效的重要參數(shù)。F＝A／D×100%A：進(jìn)入體循環(huán)的藥量，D：服藥劑量影響因素：①藥物制劑②首過(guò)消除。藥-時(shí)曲線下面積（areaundercurve,AUC）代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。A、B、C三種制劑的藥-時(shí)曲線比較三、生物利用度(bioavailability)生物利用度(64根據(jù)試驗(yàn)制劑(testformulation,t)和參比制劑(referenceformulation,r)給藥途徑的異同，生物利用度分成：相對(duì)生物利用度(relativebioavailability)：在同一給藥途徑下，對(duì)不同制劑進(jìn)行AUC比較：

F=AUCt?Dr/AUCr?Dt×100%絕對(duì)生物利用度(absolutebioavailability)：將靜脈注射(iv)和血管外途徑給藥如口服(po)時(shí)的AUC值進(jìn)行比較：

F=AUCpo

?Div/AUCiv

?Dpo×100%生物利用度根據(jù)試驗(yàn)制劑(testformulation,t)和參比65四、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution)表觀分布容積(Vd)：是藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。Vd=D（mg/kg）/C0(mg/L）D為快速靜注藥量，C0為0時(shí)血藥濃度表觀分布容積不代表藥物在體內(nèi)的真正容積，不具有生理學(xué)和解剖學(xué)意義。藥理意義：表觀分布容積的大小可以反映藥物在體內(nèi)的分布情況，表示藥物在組織中的分布范圍、結(jié)合程度。四、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution)四、表觀分布容積(apparentvolumeofdi66體液為0.6L/kg，細(xì)胞內(nèi)液為0.33L/kg，細(xì)胞外液為0.21L/kg

Vd

=(0.3-0.4)L/kg藥物主要分布在細(xì)胞內(nèi)

Vd

=

(0.14-0.29)L/kg藥物主要分布在細(xì)胞外Vd

=0.6L/kg藥物分布在細(xì)胞內(nèi)外Vd

越小，血藥濃度越高；Vd

越大，血藥濃度越低。弱酸性藥物Vd小，弱堿性藥物Vd大。表觀分布容積體液為0.6L/kg，細(xì)胞內(nèi)液為0.33L/kg，細(xì)胞67五、速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1、一級(jí)動(dòng)力學(xué)(first-orderkinetics)：是單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除恒定比例的藥物，半衰期是定值。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與膜兩側(cè)的濃度差成正比，將血藥濃度(C)與時(shí)間(t)作圖，則呈指數(shù)曲線。若將血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，則為一條直線。藥物的消除曲線和血漿半衰期五、速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1、一級(jí)動(dòng)力學(xué)(first-or68速率常數(shù)k:dC/dt＝-kC積分后得Ct＝C0e-kt或㏑Ct－㏑C0＝-kt㏑C0－㏑Ct＝kt轉(zhuǎn)為常用對(duì)數(shù)后,K＝(㏒C0-㏒Ct)/t×2.303，當(dāng)t＝t?時(shí)，則㏒C0－㏒Ct＝㏒2＝0.301消除半衰期t?：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。t?

＝2.303×0.301/K＝0.693/KK：轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)或消除速率常數(shù)，C：血藥濃度速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)速率常數(shù)k:dC/dt＝-kC速率過(guò)692、零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-orderkinetics)：是單位時(shí)間內(nèi)吸收或消除等量的藥物，半衰期隨血藥濃度而變化。恒量消除，半衰期不穩(wěn)定。與開(kāi)始計(jì)算時(shí)體內(nèi)的藥量或濃度有關(guān)。如恒速靜脈滴注。方程式：dc/dt＝－k0或Ct＝C0－k0t

t?=C0/2k0速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)2、零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-orderkinetics)：是703、非線性動(dòng)力學(xué)：某些以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)，或者降解受酶活力限制的藥物，當(dāng)藥物達(dá)到一定濃度后，會(huì)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，此時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率恒定，再增加藥量轉(zhuǎn)運(yùn)速率仍不變，期間濃度變化發(fā)生的動(dòng)力學(xué)過(guò)程較為復(fù)雜，類(lèi)似動(dòng)力學(xué)的Michaelis-Mentenkinetics過(guò)程。

t?=C0/2Vm速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)3、非線性動(dòng)力學(xué)：某些以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)，或者降解71非線性動(dòng)力學(xué)速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)非線性動(dòng)力學(xué)速率過(guò)程和有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)72速率過(guò)程小結(jié)一級(jí)動(dòng)力學(xué)(恒比消除)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的比例轉(zhuǎn)運(yùn)或消除；單位時(shí)間內(nèi)的消除速度與當(dāng)時(shí)的血藥濃度呈正比；