熱療用磁性材料的研究進(jìn)展

熱療用磁性材料的研究進(jìn)展

在腫瘤治療領(lǐng)域，熱化療是繼手術(shù)、放療、化療和免疫化療之后的第一種癌癥治療方法。目前已在臨床上得到應(yīng)用,但是由于其加熱受到部位和組織的限制,而且對腫瘤的加熱也不均勻,嚴(yán)重影響了熱療的效果。磁熱療正是為了克服上述不足而出現(xiàn)的一種新型的熱療技術(shù),它是將磁性微粒輸送至治療區(qū)域,在外加交變磁場的作用下,磁性微粒因磁損耗而發(fā)熱,從而產(chǎn)生熱療作用。已有的研究表明,磁熱療可以起到很好的組織內(nèi)靶向熱療作用,而且也不受腫瘤體積和部位的影響,特別是近年來還發(fā)現(xiàn)磁熱療具有“熱旁觀者效應(yīng)”,從而引起人們的廣泛關(guān)注,熱療用磁性材料更成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。1磁性材料的生物安全性及生物兼容性目前大約有德國、美國、俄羅斯、澳大利亞、日本等十幾個(gè)國家的科學(xué)家投入到這一方面的研究中,不僅對材料進(jìn)行了一系列研究,還進(jìn)行了大量的動物體內(nèi)、體外試驗(yàn)。磁性材料作為磁熱療技術(shù)最重要的組成部分,直接決定著治療的效果,因此腫瘤熱療技術(shù)對材料提出了很高的要求:(1)高產(chǎn)熱率,這是由于通常腫瘤的尺寸為數(shù)厘米大小,因而輸送至腫瘤內(nèi)部的總藥物劑量一般不超過1mL,故磁性顆粒的使用量大大受到限制,為保證腫瘤組織的溫度升高到42℃以上,要求材料具備很高的產(chǎn)熱率;(2)磁性材料在人體內(nèi)與組織細(xì)胞直接接觸,要求材料具有很好的生物安全性和生物相容性;(3)磁性材料的熱效應(yīng)與材料的分散狀態(tài)密切相關(guān),要求材料必須具有優(yōu)良的分散穩(wěn)定性,否則一旦發(fā)生團(tuán)聚,就會大大降低產(chǎn)熱率。在磁性材料研究過程中,人們在嘗試了炭化鐵、鐵粉、玻璃-陶瓷氧化鐵和各種鐵氧體等材料的基礎(chǔ)上,經(jīng)過反復(fù)考察,將注意力逐漸集中到Fe3O4和γ-Fe2O3兩類材料體系上。實(shí)驗(yàn)證實(shí)這兩種材料都具有良好的生物安全性和較高的產(chǎn)熱率。嘗試過的粒徑從80μm～3nm,目前多集中在兩種粒徑:一類10～20nm,產(chǎn)熱率高,是目前研究的重點(diǎn);另一類在100nm～1μm,為多疇結(jié)構(gòu),產(chǎn)熱率較低。磁性材料在外加交變磁場作用下,材料會因磁損耗而發(fā)熱,目前的研究已證實(shí)磁損耗的機(jī)理有兩種:磁滯損耗和弛豫損耗。對于多疇粒子,損耗主要是由疇壁的移動造成,其損耗隨場強(qiáng)增大而增加,且與頻率成正比;而對于單疇粒子,損耗主要是弛豫損耗造成,該弛豫包括Néel弛豫和Brownian弛豫。制備磁性材料的方法有很多,使用得較多的是化學(xué)方法,包括共沉淀法、沉淀氧化法、溶膠-凝膠法、金屬有機(jī)物熱分解法、微乳液法以及水熱合成法等。其中,沉淀氧化法制得的粒子較大,且粒徑分布不均勻;溶膠-凝膠法和金屬有機(jī)物熱分解法多采用有機(jī)物為原料,有毒害作用,不適合在生物醫(yī)藥方面應(yīng)用;水熱合成法反應(yīng)壓力高,對設(shè)備要求高。而共沉淀法簡便易行,產(chǎn)品純度高,故通常采用其制備Fe3O4和γ-Fe2O3納米粒子。由于磁性材料在熱療時(shí)通常是分散在水或油劑中制備成磁流體應(yīng)用的,因此要選擇合適的表面活性劑對其進(jìn)行表面改性,使其均勻、穩(wěn)定地分散在液體中,這樣一方面便于使用,同時(shí)還可以顯著提高磁性材料的產(chǎn)熱率。目前,制備水基磁流體常用的表面活性劑有葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙二醇等;制備油基磁流體常用的表面活性劑有油酸、聚酯等。2磁性材料的科學(xué)研究目前磁熱療材料研究的重點(diǎn)集中在Fe3O4、γ-Fe2O3兩類材料體系上。此外,低居里點(diǎn)的磁性材料以及玻璃陶瓷體也受到部分關(guān)注。2.1磁粒子的合成納米級Fe3O4粒子作為磁共振造影劑在臨床早已得到應(yīng)用,故其生物安全性已得到充分的證明,加之其具有很高的產(chǎn)熱率,因此在磁熱療中的應(yīng)用前景也最為光明。Hilger等在交變磁場中測量了7種以化學(xué)法合成的Fe3O4粒子的熱效應(yīng),發(fā)現(xiàn)直徑為8nm的磁粒子的熱效應(yīng)最高,其SAR(即Specificabsorptionrate,用以表征材料產(chǎn)熱能力的大小)為82W/g。作者還分析了磁性材料的產(chǎn)熱機(jī)理,認(rèn)為粒徑大于100nm的材料為多疇結(jié)構(gòu),產(chǎn)熱是由磁滯損耗引起;而粒徑小于20nm的顆粒為單疇結(jié)構(gòu),產(chǎn)熱則是由弛豫損耗引起。同時(shí),他們還發(fā)現(xiàn)顆粒的團(tuán)聚和表面包覆層等都會影響其熱效應(yīng)。Jordan等在交變磁場中測得包覆葡聚糖和氨基硅烷的Fe3O4的SAR分別為120W/gFe和146W/gFe。后又將單疇Fe3O4粒子與多疇的磁顆粒作了比較,其SAR分別為160W/g和60W/g。筆者認(rèn)為產(chǎn)熱機(jī)理的不同造成了這種差異:單疇粒子是Néel弛豫和Brownian弛豫造成的,而多疇顆粒則是由疇壁位移引起的。研究還發(fā)現(xiàn)熱效應(yīng)分別與磁場強(qiáng)度的平方和頻率成正比。Jordan等還進(jìn)行了大量動物實(shí)驗(yàn),研究了熱療的機(jī)理,提出了“細(xì)胞內(nèi)熱療”的概念,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)輸入的磁流體小液滴在交變磁場的作用下,磁顆粒均勻地彌散開來,使被加熱區(qū)的體積加大,磁流體小液滴周圍的瘤細(xì)胞也可被殺死,作者稱之為“熱旁觀者效應(yīng)”。為了增強(qiáng)治療腫瘤的效果,近年來人們開發(fā)了磁性脂質(zhì)體。脂質(zhì)體在化療過程中常被用作藥物的載體,而這種磁性脂質(zhì)體作為一種新型的藥物靶向載體,每個(gè)能包裹103～104個(gè)藥物分子和Fe3O4粒子,因而具有磁流體和脂質(zhì)體的雙重功能。這類脂質(zhì)體在低于臨界溫度時(shí)保持穩(wěn)定,達(dá)到臨界溫度后磷脂分子由原來排列緊密的全反式構(gòu)象變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)疏松的歪扭構(gòu)象,膜的流動性和通透性增加,包封的藥物釋放速度加快,加上磁性粒子的加熱作用,可發(fā)揮化療與熱療的雙重作用治療腫瘤。Viroonchatapan等制備了含有尿嘧啶的磁性脂質(zhì)體,1.5mL含有11.6mgFe3O4的脂質(zhì)體水分散液在交變磁場下20s之內(nèi)由37℃上升至50℃,當(dāng)升至42℃后,藥物釋放量較37℃時(shí)增加了3～4倍。Hamaguchi等將電中性的磁性脂質(zhì)體從日本母兔舌頭注入轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)的舌癌中,24h后組織分析顯示在頸部淋巴結(jié)的磁性脂質(zhì)體濃度最高。在交變磁場對兔頸部局部加熱40min后,腫瘤細(xì)胞處壞死率高達(dá)58%,而僅注入磁性脂質(zhì)體沒有采用熱療的兔子的腫瘤細(xì)胞壞死率僅為20.9%。該研究小組還將磁性陽離子脂質(zhì)體熱療用于治療動物前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨肉瘤,均取得很好的療效。上述的Fe3O4都是用共沉淀法合成的,人們還嘗試用其它工藝制備出粒徑單分散的磁粒子,以提高其產(chǎn)熱率。Hergt等用趨磁細(xì)菌合成粒徑分別為38nm和30nm的磁粒子(成分為Fe3O4和γ-Fe2O3)作熱療材料,在磁場測得其SAR分別為960W/g和530W/g。前者的產(chǎn)熱率在目前報(bào)道的磁性材料中是最高的。Gonzales等則以五羰基鐵為原料用高溫?zé)岱纸夥ê铣蓡畏稚⒌腇e3O4粒子,再包覆DPPC制成磁性脂質(zhì)體用于腫瘤熱療。2.2u3000磁流體的制備對γ-Fe2O3的研究工作也有許多文獻(xiàn)報(bào)道,其研究思路和方法與Fe3O4基本一致。Brusentsov等研究了不同粒徑和表面包覆物的磁性材料的熱效應(yīng),發(fā)現(xiàn)粒徑10～12nm、包覆葡聚糖的γ-Fe2O3的SAR最高,達(dá)到210W/g。作者認(rèn)為材料產(chǎn)熱的原因?yàn)镹éel弛豫,且SAR與頻率的一次方和磁場強(qiáng)度的平方成正比,同時(shí)磁性材料的成分、結(jié)構(gòu)、物性和包覆層等都會影響其熱效應(yīng)。Brusentsov等使用DF363號材料治療。他們將γ-Fe2O3注射進(jìn)大鼠腿部的MX2腫瘤,在交變磁場中加熱至44℃,持續(xù)30min。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大鼠33%的腫瘤完全衰退,生存期延長150%。顧寧等采用化學(xué)共沉淀法制備出直徑為20nm的γ-Fe2O3粒子,對其表面用谷氨酸修飾后分散在水中,制成磁流體,在交變磁場中加熱后可升溫至39～46℃。將磁流體注射進(jìn)荷人肝癌SMMC7721腫瘤裸鼠的腫瘤組織中,在交變磁場中加熱1h,發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制率超過58%。該研究小組還研究了γ-Fe2O3粒子的生物安全性,結(jié)果顯示體外細(xì)胞毒性很小,且無致畸、致突變作用,證實(shí)該材料具有良好的生物相容性。他們還將γ-Fe2O3粒子熱療與動脈栓塞結(jié)合,以進(jìn)一步提高醫(yī)治腫瘤的療效。Moroz等嘗試使用栓塞熱療治療新西蘭兔VX2肝癌,材料為分散在碘化油中的γ-Fe2O3(粒徑為100～200nm)。用導(dǎo)管將磁性材料通過動脈選擇性地注入兔子肝部,動脈栓塞肝腫瘤,然后在交變磁場中加熱20min,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示腫瘤的增長受到抑制。在此基礎(chǔ)上,該組還對磁性材料的療效、動物體內(nèi)的代謝情況及其在組織中的分布進(jìn)行了進(jìn)一步的研究,證實(shí)γ-Fe2O3栓塞熱療有著良好的發(fā)展前景。Chan等用共沉淀法制備了粒徑為3～15nm的γ-Fe2O3粒子,在其表面包覆不同的材料,分散在水中制成磁流體,測試發(fā)現(xiàn)未經(jīng)包覆的γ-Fe2O3和包覆檸檬酸的γ-Fe2O3的SAR為110～150W/gFe,包覆葡聚糖的為140～180W/gFe,經(jīng)過超聲波處理的包覆葡聚糖的γ-Fe2O3的SAR為250～370W/gFe。Chan等進(jìn)一步改進(jìn)制備工藝:在反應(yīng)的同時(shí)用超聲波處理,可以大大提高熱效應(yīng);磁性顆粒的粒徑在15～30nm時(shí)有較好的產(chǎn)熱能力。最終得到了SAR為500W/gFe的產(chǎn)品。在每克腫瘤組織中加入0.2～1.0mg的這種磁性粒子,可在6～10min內(nèi)升溫6.5～8.5℃。Babincova等合成了雙琥珀酸乙基己酸磺酸鈉(AOT)反相膠束,再以其為微反應(yīng)器用化學(xué)沉淀法合成粒徑為10nm的γ-Fe2O3,測得其SAR為150W/gFe。Babincova等又將直徑8nm的γ-Fe2O3與阿霉素包封在單層脂質(zhì)體中,在交變磁場中將樣品加熱6min后,溫度升高2℃。Hergt等制備了平均粒徑為15.3nm的γ-Fe2O3,在其表面包覆了具有生物相容性的聚乙二醇,分散在水中制成磁流體,測得的SAR為600W/gFe。Hergt等又將包覆羥基葡聚糖的γ-Fe2O3的水基磁流體經(jīng)過分級后,得到18.4nm的大粒徑磁粒子,測得的SAR為900W/gFe,這一產(chǎn)熱率在γ-Fe2O3中是最高的。2.3磁熱療聯(lián)合藥物除上述兩種材料體系之外,低居里點(diǎn)磁性材料和磁性玻璃陶瓷體也在熱療用磁性材料研究過程中得到了關(guān)注。磁性玻璃陶瓷體在交變磁場作用下可起熱療作用,而且具有良好的生物活性,對人體組織不會造成損害,治療后也不需要取出。該材料對骨腫瘤等深部位的腫瘤熱療具有優(yōu)勢。Muller等用玻璃晶化方法制備出9.2～13.2nm的Fe3O4/γ-Fe2O3納米晶,并制成十二烷基磁流體,在交變磁場中測得SAR為600W/gFe。目前,準(zhǔn)確控制熱療溫度、保證對腫瘤組織均勻加熱等技術(shù)難題嚴(yán)重制約著磁熱療應(yīng)用,對策之一就是采用居里點(diǎn)在40～50℃的磁性材料。在交變磁場中,當(dāng)該材料溫度超過其居里點(diǎn)后,材料轉(zhuǎn)變?yōu)轫槾判?停止產(chǎn)熱;而當(dāng)溫度下降到居里點(diǎn)以下時(shí),則重新變?yōu)殍F磁性,又繼續(xù)產(chǎn)熱。如此反復(fù),就能達(dá)到自動控制熱療溫度的目的。Chatterjee等分別用化學(xué)和物理兩種方法制備了包覆聚乙烯醇的Cu-Ni合金,其平均粒徑分別為50～80nm和300～400nm,居里點(diǎn)均為47～57℃。3磁熱療材料研究的迫切需要磁熱療技術(shù)的研究至今已有40多年的歷史,目前,納米磁性材料由于其優(yōu)良的產(chǎn)熱能力和體內(nèi)輸送性能而成為材料制備的熱點(diǎn)。產(chǎn)熱機(jī)理的研究也取得一些進(jìn)展,對開發(fā)高產(chǎn)熱率的磁性材料提供了一定的指導(dǎo)作用。另外,動物實(shí)驗(yàn)研究廣泛,通過一系列的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究了磁熱療的療效、生物安全性以及熱療抑制腫瘤的機(jī)制。以上研究結(jié)果證實(shí)了磁熱療技術(shù)的可行性,也預(yù)示著其有著廣闊的發(fā)展前景。但是磁熱療抗癌技術(shù)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,涉及到化學(xué)、物理、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等多門學(xué)科,真正要實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用,還需要作進(jìn)一步的深入研究,尤其是在材料制備方面迫切需要作下列工作:(1)系統(tǒng)研究材料的基本物理化學(xué)特性,如磁性能、尺度、結(jié)構(gòu)、表面處理、分散狀態(tài)以及外磁場等因素與產(chǎn)熱率之間的定量關(guān)系