系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南

第8章系統(tǒng)性紅斑狼瘡【概述】系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus,SLE)是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。對于SLE的診斷和治療應(yīng)包括如下內(nèi)容：明確診斷，評估SLE疾病嚴(yán)重程度和活動性，擬訂SLE常規(guī)治療方案，處理難控制的病例，搶救SLE危重癥，處理或防治藥物副作用，處理SLE患者面對的特殊情況，如妊娠、手術(shù)等。其中前3項為診療常規(guī)，后4項常需要有經(jīng)驗的專科醫(yī)生參與和多學(xué)科的通力協(xié)作?！九R床表現(xiàn)】SLE好發(fā)于生育年齡女性，多見于15?45歲年齡段，女：男為7:1?9:1。美國多地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，SLE的患病率為14.6?122/10萬人；我國在上海紡織女工中進(jìn)行的大系列一次性調(diào)查，顯示SLE的患病率為70/10萬人，女性則高達(dá)113/10萬人。SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。多數(shù)呈隱匿起病，開始僅累及1?2個系統(tǒng)，表現(xiàn)輕度的關(guān)節(jié)炎、皮疹、隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等，部分患者長期穩(wěn)定在亞臨床狀態(tài)或輕型狼瘡，部分患者可由輕型突然變?yōu)橹匕Y狼瘡，更多的則由輕型逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)損害；也有一些患者一起病就累及多個系統(tǒng)，甚至表現(xiàn)為狼瘡危象。SLE的自然病程多表現(xiàn)為病情的加重與緩解交替。全身表現(xiàn)患者常常出現(xiàn)發(fā)熱，可能是SLE活動的表現(xiàn)，但應(yīng)除外感染因素，尤其是在免疫抑制治療中出現(xiàn)的發(fā)熱，更需警惕。疲乏是SLE常見但容易被忽視的癥狀，常是狼瘡活動的先兆。皮膚與黏膜在鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE特征性的改變。其他皮膚損害尚有光敏感、脫發(fā)、手足掌面和甲周紅斑、盤狀紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象等。SLE皮疹無明顯瘙癢，明顯瘙癢者提示過敏，免疫抑制治療后的瘙癢性皮疹應(yīng)注意真菌感染。接受激素和免疫抑制劑治療的SLE患者，若不明原因出現(xiàn)局部皮膚灼痛，有可能是帶狀皰疹的前兆。SLE口腔潰瘍或黏膜糜爛常見。在免疫抑制和/或抗菌素治療后的口腔糜爛，應(yīng)注意口腔真菌感染。關(guān)節(jié)和肌肉常出現(xiàn)對稱性多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，通常不引起骨質(zhì)破壞。SLE可出現(xiàn)肌痛和肌無力，少數(shù)可有肌酶譜的增高。激素治療中的SLE患者出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)區(qū)域隱痛不適，需除外無菌性股骨頭壞死。對于長期服用激素的患者，要除外激素所致的疾病。腎臟損害又稱狼瘡性腎炎(Lupusnephritis,LN)，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿，乃至腎功能衰竭。50%?70%的SLE病程中會出現(xiàn)臨床腎臟受累，腎活檢顯示幾乎所有SLE均有腎臟病理學(xué)改變。LN對SLE預(yù)后影響甚大，腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）將LN病理分型為：1型正?；蛭⑿〔∽儯?1型系膜增殖性，111型局灶節(jié)段增殖性，W型彌漫增殖性，V型膜性，可型腎小球硬化性。病理分型對于估計預(yù)后和指導(dǎo)治療有積極的意義，通常I型和II型的預(yù)后較好，W型和可型預(yù)后較差。但LN的病理類型是可以轉(zhuǎn)換的，I型和II型者有可能轉(zhuǎn)變?yōu)檩^差的類型，IV型和V型者經(jīng)過免疫抑制劑的治療，也可以有良好的預(yù)后。腎臟病理還可提供LN活動性的指標(biāo)，如腎小球細(xì)胞增殖性改變、纖維素樣壞死、核碎裂、細(xì)胞性新月體、透明栓子、金屬環(huán)、炎細(xì)胞浸潤，腎小管間質(zhì)的炎癥等均提示LN活動；而腎小球硬化、纖維性新月體，腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化則是LN慢性指標(biāo)?；顒有灾笜?biāo)高者，腎損害進(jìn)展較快，但積極治療仍可以逆轉(zhuǎn)；慢性指標(biāo)提示腎臟不可逆的損害程度，藥物治療只能減緩而不能逆轉(zhuǎn)慢性指數(shù)的繼續(xù)升高。神經(jīng)系統(tǒng)損害又稱神經(jīng)精神狼瘡。輕者僅有偏頭痛、性格改變、記憶力減退或輕度認(rèn)知障礙；重者可表現(xiàn)為腦血管意外、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括無菌性腦膜炎，腦血管病，脫髓鞘綜合征，頭痛，運動障礙，脊髓病，癲癇發(fā)作，急性精神錯亂，焦慮，認(rèn)知障礙，情緒失調(diào)，精神障礙；周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括格林-巴利綜合征，植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，單神經(jīng)病變，重癥肌無力，顱神經(jīng)病變，神經(jīng)叢病變，多發(fā)性神經(jīng)炎等病變。存在一種或一種以上上述表現(xiàn)，并除外感染、藥物等繼發(fā)因素，結(jié)合影像學(xué)、腦脊液、腦電圖等檢查可診斷神經(jīng)精神狼瘡。以彌漫性的高級皮層功能障礙為表現(xiàn)的神經(jīng)精神狼瘡，多與抗神經(jīng)元抗體、抗核糖體蛋白(RibsomalP)抗體相關(guān)；有局灶性神經(jīng)定位體征的精神神經(jīng)狼瘡，又可進(jìn)一步分為兩種情況：一種伴有抗磷脂抗體陽性；另一種常有全身血管炎表現(xiàn)和明顯病情活動，在治療上應(yīng)有所側(cè)重。橫貫性脊髓炎在SLE不多見，表現(xiàn)為下肢癱瘓或無力伴有病理征陽性。脊髓的磁共振檢查可明確診斷。一旦發(fā)生橫貫性脊髓炎，應(yīng)盡早積極治療，避免造成不可逆的損傷。血液系統(tǒng)表現(xiàn)貧血和/或白細(xì)胞減少和/或血小板減少常見。貧血可能為慢性病貧血或腎性貧血。短期內(nèi)出現(xiàn)重度貧血常是自身免疫性溶血所致，多有網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，Coombs試驗陽性。SLE可出現(xiàn)白細(xì)胞減少，但治療SLE的細(xì)胞毒藥物也常引起白細(xì)胞減少，需要鑒別。本病所致的白細(xì)胞減少，一般發(fā)生在治療前或疾病復(fù)發(fā)時，多數(shù)對激素治療敏感；而細(xì)胞毒藥物所致的白細(xì)胞減少，其發(fā)生與用藥相關(guān)，恢復(fù)也有一定規(guī)律。血小板減少與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙有關(guān)。部分患者在起病初期或疾病活動期伴有淋巴結(jié)腫大和/或脾腫大。肺部表現(xiàn)SLE常出現(xiàn)胸膜炎，如合并胸腔積液其性質(zhì)為滲出液。年輕人(尤其是女性)的滲出性漿膜腔積液，除需排除結(jié)核外應(yīng)注意SLE的可能性。SLE肺實質(zhì)浸潤的放射學(xué)特征是陰影分布較廣、易變，與同等程度X線表現(xiàn)的感染性肺炎相比，SLE肺損害的咳嗽癥狀相對較輕，痰量較少，一般不咯黃色粘稠痰，如果SLE患者出現(xiàn)明顯的咳嗽、粘稠痰或黃痰，提示呼吸道細(xì)菌性感染。結(jié)核感染在SLE表現(xiàn)常呈不典型性。對持續(xù)性發(fā)熱的患者，應(yīng)警惕血行播散性粟粒性肺結(jié)核的可能，應(yīng)每周攝胸片，必要時應(yīng)行肺高分辨率CT(HRCT)檢查，結(jié)合痰、支氣管-肺泡灌洗液的涂片和培養(yǎng)，以明確診斷，及時治療。SLE所引起的肺臟間質(zhì)性病變主要是急性和亞急性期的磨玻璃樣改變和慢性期的纖維化，表現(xiàn)為活動后氣促、干咳、低氧血癥，肺功能檢查常顯示彌散功能下降。少數(shù)病情危重者、伴有肺動脈高壓或血管炎累及支氣管黏膜者可出現(xiàn)咯血。SLE合并彌漫性出血性肺泡炎死亡率極高。SLE還可出現(xiàn)肺動脈高壓、肺梗塞、肺萎縮綜合征(shrinking-lungsyndrome)。后者表現(xiàn)為肺容積的縮小，橫膈上抬，盤狀肺不張，呼吸肌功能障礙，而無肺實質(zhì)、肺血管的受累，也無全身性肌無力、肌炎、血管炎的表現(xiàn)。心臟表現(xiàn)患者常出現(xiàn)心包炎，表現(xiàn)為心包積液，但心包填塞少見?？捎行募⊙?、心律失常，多數(shù)情況下SLE的心肌損害不太嚴(yán)重，但重癥者，可伴有心功能不全，為預(yù)后不良指征。SLE可出現(xiàn)疣狀心內(nèi)膜炎(Libman-Sack心內(nèi)膜炎)，病理表現(xiàn)為瓣膜贅生物，其與感染性心內(nèi)膜炎區(qū)別在于，疣狀心內(nèi)膜炎瓣膜贅生物最常見于二尖瓣后葉的心室側(cè)，且并不引起心臟雜音性質(zhì)的改變。通常疣狀心內(nèi)膜炎不引起臨床癥狀，但可以脫落引起栓塞，或并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎。SLE可以有冠狀動脈受累，表現(xiàn)為心絞痛和心電圖ST-T改變，甚至出現(xiàn)急性心肌梗塞。除冠狀動脈炎可能參與了發(fā)病外，長期使用糖皮質(zhì)激素加速了動脈粥樣硬化和抗磷脂抗體導(dǎo)致動脈血栓形成，可能是冠狀動脈病變的另兩個主要原因。消化系統(tǒng)表現(xiàn)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘，其中以腹瀉較常見，可伴有蛋白丟失性腸炎，并引起低蛋白血癥?；顒悠赟LE可出現(xiàn)腸系膜血管炎，其表現(xiàn)類似急腹癥，甚至被誤診為胃穿孔、腸梗阻而手術(shù)探查。當(dāng)SLE有明顯的全身病情活動，有胃腸道癥狀和腹部陽性體征(反跳痛、壓痛)，在除外感染、電解質(zhì)紊亂、藥物、合并其他急腹癥等繼發(fā)性因素后，應(yīng)考慮本病。SLE腸系膜血管炎尚缺乏有力的輔助檢查手段，腹部CT可表現(xiàn)為小腸壁增厚伴水腫，腸袢擴(kuò)張伴腸系膜血管強(qiáng)化等間接征象，腸鏡檢查有時可發(fā)現(xiàn)腸黏膜有斑片樣充血性改變。SLE還可并發(fā)急性胰腺炎。肝酶增高常見，僅少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害和黃疸。其他眼部受累包括結(jié)膜炎、葡萄膜炎、眼底改變、視神經(jīng)病變等。眼底改變包括出血、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜滲出等，視神經(jīng)病變可以導(dǎo)致突然失明。SLE常伴有繼發(fā)性干燥綜合征，有外分泌腺受累，表現(xiàn)為口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗體陽性。免疫學(xué)異常主要體現(xiàn)在抗核抗體譜(ANAs)方面。免疫熒光抗核抗體(IFANA)是SLE的篩選檢查。對SLE的診斷敏感性為95%，特異性相對較低為65%。除SLE之外，其它結(jié)締組織病的血清中也常存在ANA，一些慢性感染也可出現(xiàn)低滴度的ANA。ANAs包括一系列針對細(xì)胞核中抗原成分的自身抗體。其中，抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體對SLE的特異性95%，敏感性為70%，它與疾病活動性及預(yù)后有關(guān)；抗Sm抗體的特異性高達(dá)99%，但敏感性僅25%，該抗體的存在與疾病活動性無明顯關(guān)系；抗核糖體P蛋白抗體與SLE的精神癥狀有關(guān)；抗單鏈DNA、抗組蛋白、抗ulRNP、抗SSA和抗SSB等抗體也可出現(xiàn)于SLE的血清中，但其診斷特異性低，因為這些抗體也見于其它自身免疫性疾病?？筍SB與繼發(fā)干燥綜合征有關(guān)。其他自身抗體還有與抗磷脂抗體綜合征有關(guān)的抗磷脂抗體（包括抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物）；與溶血性貧血有關(guān)的抗紅細(xì)胞抗體；與血小板減少有關(guān)的抗血小板抗體；與神經(jīng)精神性狼瘡有關(guān)的抗神經(jīng)元抗體。另外，SLE患者還常出現(xiàn)血清類風(fēng)濕因子陽性，高Y球蛋白血癥和低補(bǔ)體血癥。SLE的免疫病理學(xué)檢查包括皮膚狼瘡帶試驗，表現(xiàn)為皮膚的表真皮交界處有免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA等）和補(bǔ)體（C3c、Clq等）沉積，對SLE具有一定的特異性。LN的腎臟免疫熒光多呈現(xiàn)多種免疫球蛋白和補(bǔ)體成分沉積，被稱為“滿堂亮”?！驹\斷要點】1.有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)（具備上述兩個以上系統(tǒng)的癥狀）和有自身免疫的證據(jù)，應(yīng)警惕狼瘡。早期不典型SLE可表現(xiàn)為：原因不明的反復(fù)發(fā)熱，抗炎退熱治療往往無效；多發(fā)和反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎，往往持續(xù)多年而不產(chǎn)生畸形；持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的胸膜炎、心包炎；抗生素或抗癆治療不能治愈的肺炎；不能用其他原因解釋的皮疹，網(wǎng)狀青斑，雷諾氏現(xiàn)象；腎臟疾病或持續(xù)不明原因的蛋白尿；血小板減少性紫癜或溶血性貧血；不明原因的肝炎；反復(fù)自然流產(chǎn)或深靜脈血栓形成或腦卒中發(fā)作等等。對這些可能為早期不典型SLE的表現(xiàn)，需要提高警惕，避免診斷和治療的延誤。2.診斷標(biāo)準(zhǔn)目前普遍采用美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會（ACR）1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)（表8-1）。該分類標(biāo)準(zhǔn)的11項中，符合4項或4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷SLE。其敏感性和特異性分別為95%和85%。需強(qiáng)調(diào)指出的是，患者病情的初始或許不具備分類標(biāo)準(zhǔn)中的4條，隨著病情的進(jìn)展方出現(xiàn)其他項目的表現(xiàn)。11條分類標(biāo)準(zhǔn)中，免疫學(xué)異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。一旦患者免疫學(xué)異常，即使臨床診斷不夠條件，也應(yīng)密切隨訪，以便盡早作出診斷和及時治療。表8-1.美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會（ACR）1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)頰部紅斑固定紅斑，扁平或高起，在兩顴突出部位2．盤狀紅斑片狀高起于皮膚的紅斑，粘附有角質(zhì)脫屑和毛囊栓；陳舊病變可發(fā)生萎縮性瘢痕3．光過敏 對日光有明顯的反應(yīng)，引起皮疹，從病史中得知或醫(yī)生觀察到4．口腔潰瘍經(jīng)醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性5．關(guān)節(jié)炎 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及2個或更多的外周關(guān)節(jié)，有壓痛，腫脹或積液6．漿膜炎 胸膜炎或心包炎7?腎臟病變尿蛋白＞0.5g/24小時或+++，或管型（紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒或混合管型）8．神經(jīng)病變癲癇發(fā)作或精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂9．血液學(xué)疾溶血性貧血，或白細(xì)胞減少，或淋巴細(xì)胞減少，病 或血小板減少免疫學(xué)異抗ds-DNA抗體陽性，或抗Sm抗體陽性，或抗常 磷脂抗體陽性（包括抗心磷脂抗體、或狼瘡抗凝物、或至少持續(xù)6個月的梅毒血清試驗假陽性三者中具備一項陽性）抗核抗體在任何時候和未用藥物誘發(fā)“藥物性狼瘡”的情況下，抗核抗體滴度異常3.SLE病情活動性和病情輕重程度的評估（1）活動性表現(xiàn)各種SLE的臨床癥狀，尤其是新近出現(xiàn)的癥狀，均可提示疾病的活動。與SLE相關(guān)的多數(shù)實驗室指標(biāo)，也與疾病的活動有關(guān)。提示SLE活動的主要表現(xiàn)有：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（可表現(xiàn)為癲癇、精神病、器質(zhì)性腦病、視覺異常、顱神經(jīng)病變、狼瘡性頭痛、腦血管意外等，但需排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染），腎臟受累（包括管型尿、血尿、蛋白尿、膿尿），血管炎，關(guān)節(jié)炎，肌炎，皮膚黏膜表現(xiàn)（如新發(fā)紅斑、脫發(fā)、黏膜潰瘍)，胸膜炎、心包炎，低補(bǔ)體血癥，DNA抗體滴度增高，發(fā)熱，血三系減少(需除外藥物所致的骨髓抑制)，血沉增快等。國際上通用的幾個SLE活動性判斷標(biāo)準(zhǔn)包括：SLEDAI(SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex)，SLAM(SystemicLupusActivityMeasure)，OUT(HenkJanOutscore)等。其中以SLEDAI最為常用(見表8-2)，其理論總積分為105分，但實際絕大多數(shù)患者積分小于45，活動積分在20以上者提示很明顯的活動。(2)病情輕重程度的評估輕型SLE:診斷明確或高度懷疑者，但臨床穩(wěn)定，所累及的靶器官(包括腎臟、血液系統(tǒng)、肺臟、心臟、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、關(guān)節(jié))功能正?；蚍€(wěn)定，呈非致命性。重型SLE:①心臟：冠狀動脈血管受累，Libman-Sacks心內(nèi)膜炎，心肌炎，心包填塞，惡性高血壓；②肺臟：肺動脈高壓，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎縮，肺間質(zhì)纖維化；③消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎，急性胰腺炎；④血液系統(tǒng)：溶血性貧血，粒細(xì)胞減少(WBC<1,000/mm3)，血小板減少(<50,000/mm3)，血栓性血小板減少性紫癜，動靜脈血栓形成；⑤腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解，急進(jìn)性腎小球腎炎，腎病綜合征；⑥神經(jīng)系統(tǒng)：抽搐，急性意識障礙，昏迷，腦卒中，橫貫性脊髓炎，單神經(jīng)炎/多神經(jīng)炎，精神性發(fā)作，脫髓鞘綜合征；⑦其他：包括皮膚血管炎，彌漫性嚴(yán)重的皮損、潰瘍、大皰，肌炎，非感染性高熱有衰竭表現(xiàn)等。狼瘡危象是指急性的危及生命的重癥SLE。包括急進(jìn)性狼瘡性腎炎、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重心臟損害、嚴(yán)重狼瘡性肺炎、嚴(yán)重狼瘡性肝炎、嚴(yán)重的血管炎等。SLE活動性和病情輕重程度的評估是治療方案擬訂的先決條件。【治療方案及原則】一般治療患者宣教：正確認(rèn)識疾病，消除恐懼心理，明白規(guī)律用藥的意義，學(xué)會自我認(rèn)識疾病活動的征象，配合治療、遵從醫(yī)囑，定期隨診。懂得長期隨訪的必要性。避免過多的紫外光暴露，使用防紫外線用品(防曬霜等)，避免過度疲勞。對癥治療和去除各種影響疾病預(yù)后的因素，如注意控制高血壓，防治各種感染。藥物治療目前還沒有根治的辦法，但恰當(dāng)?shù)闹委熆梢允勾蠖鄶?shù)患者達(dá)到病情的完全緩解。強(qiáng)調(diào)早期診斷和早期治療，以避免或延緩組織臟器的病理損害。SLE是一種高度異質(zhì)性的疾病，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病情的輕重程度，掌握好治療的風(fēng)險與效益之比。既要清楚藥物的毒副反應(yīng)，又要明白藥物給患者帶來的生機(jī)。⑴輕型SLE的藥物治療：患者雖有疾病活動，但癥狀輕微，僅表現(xiàn)光過敏、皮疹、關(guān)節(jié)炎或輕度漿膜炎，而無明顯內(nèi)臟損害。藥物治療包括：1）非甾類類抗炎藥（NSAIDs）：可用于控制關(guān)節(jié)炎。應(yīng)注意消化道潰瘍、出血、腎、肝功能受損等方面的副作用。2） 抗瘧藥：可控制皮疹和減輕光敏感，常用氯喹0.25g,每日一次，或羥氯喹200mg，每日1?2次。主要不良反應(yīng)是眼底病變，用藥超過6個月者，可停藥一個月，有視力明顯下降者，應(yīng)檢查眼底，明確原因。有心臟病史者，特別是心動過緩或有傳導(dǎo)阻滯者禁用抗瘧藥。3） 可短期局部應(yīng)用激素治療皮疹，但臉部應(yīng)盡量避免使用強(qiáng)效激素類外用藥，一旦使用，不應(yīng)超過一周。4） 小劑量激素（潑尼松W10mg/d）可減輕癥狀。5） 權(quán)衡利弊，必要時可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。應(yīng)注意輕型SLE可因過敏、感染、妊娠生育、環(huán)境變化等因素而加重，甚至進(jìn)入狼瘡危象。（2）重型SLE的治療：治療主要分兩個階段，即誘導(dǎo)緩解和鞏固治療。誘導(dǎo)緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解（包括血清學(xué)指標(biāo)、癥狀和受損器官的功能恢復(fù)），但應(yīng)注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多數(shù)患者的誘導(dǎo)緩解期需要超過半年至1年才能達(dá)到緩解，不可急于求成。1）糖皮質(zhì)激素:具有強(qiáng)大的抗炎作用和免疫抑制作用,是治療SLE的基礎(chǔ)藥。糖皮質(zhì)激素對免疫細(xì)胞的許多功能及免疫反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用，尤以對細(xì)胞免疫的抑制作用突出，在大劑量時還能夠明顯抑制體液免疫，使抗體生成減少，超大劑量則可有直接的淋巴細(xì)胞溶解作用。激素的生理劑量相當(dāng)于潑尼松7.5mg/d，能夠抑制前列腺素的產(chǎn)生。由于不同激素劑量的藥理作用有所側(cè)重，病情和患者間對激素的敏感性有差異，因此臨床用藥要個體化。重型SLE的激素標(biāo)準(zhǔn)劑量是潑尼松1mg/(kg?d),通常晨起1次服用(高熱者可分次服用)，病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)，開始以每1~2周減10%的速度緩慢減量，減至潑尼松0.5mg/(kg?d)后，減藥速度按病情適當(dāng)調(diào)慢；如果病情允許，維持治療的激素劑量盡量小于潑尼松10mg/d。在減藥過程中，如果病情不穩(wěn)定，可暫時維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用免疫抑制劑聯(lián)合治療?？蛇x用的免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，聯(lián)合應(yīng)用以便更快地誘導(dǎo)病情緩解和鞏固療效，并避免長期使用較大劑量激素導(dǎo)致的嚴(yán)重副作用。對有重要臟器受累，乃至出現(xiàn)狼瘡危象的患者，可以使用較大劑量[潑尼松$2mg/(kg?d)],甚至甲基潑尼松龍(methylprednisolone，MP)沖擊治療,MP可用至500?1000mg，每天1次，加入5%葡萄糖250m1,緩慢靜脈滴注1~2小時，連續(xù)3天為1療程，療程間隔期5~30天，間隔期和沖擊后需口服潑尼松0.5?1mg/(kg?d)，療程和間隔期長短視具體病情而定。甲基潑尼松龍沖擊療法對狼瘡危象常具有立竿見影的效果，療程多少和間隔期長短應(yīng)視病情因人而宜。MP沖擊療法只能解決急性期的癥狀，療效不能持久，必須與環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用，否則病情容易反復(fù)。需強(qiáng)調(diào)的是，在大劑量沖擊治療前、或治療中應(yīng)密切觀察有無感染發(fā)生。如有感染應(yīng)及時給予相應(yīng)的抗感染治療。SLE的激素療程較漫長，應(yīng)注意保護(hù)下丘腦一垂體一腎上腺軸，避免使用對該軸影響較大的地塞米松等長效和超長效激素。激素的副作用除感染外，還包括高血壓、高血糖、高血脂、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松、無菌性骨壞死、白內(nèi)障、體重增加、水鈉潴留等。治療開始應(yīng)記錄血壓、血糖、血鉀、血脂、骨密度,胸片等作為評估基線，并定期隨訪。應(yīng)指出對重癥SLE患者、尤其是在危及生命的情況下，股骨頭無菌性壞死并非是使用大劑量激素的絕對禁忌。大劑量MP沖擊療法常見副作用包括：臉紅、失眠、頭痛、乏力、血壓升高、短暫的血糖升高；嚴(yán)重副作用包括：感染、上消化道大出血、水鈉潴留、誘發(fā)高血壓危象、誘發(fā)癲癇大發(fā)作、精神癥狀、心律失常，有因注射速度過快導(dǎo)致突然死亡的報道，所以MP沖擊治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)緩慢靜脈滴注60分鐘以上；用藥前需注意水-電解質(zhì)和酸堿平衡。2)環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：是主要作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，通過影響DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。其對體液免疫的抑制作用較強(qiáng)，能抑制B細(xì)胞增殖和抗體生成，且抑制作用較持久，是治療重癥SLE的有效的藥物之一，尤其是在狼瘡性腎炎和血管炎的患者中，環(huán)磷酰胺與激素聯(lián)合治療能有效地誘導(dǎo)疾病緩解，阻止和逆轉(zhuǎn)病變的發(fā)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。目前普遍采用的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)磷酰胺沖擊療法是：0.5?1.0g/m2體表面積，加入生理鹽水250ml中靜脈滴注，每3~4周1次，個別難治、危重患者可縮短沖擊間期。多數(shù)患者6~12個月后病情緩解，而在鞏固治療階段，常需要繼續(xù)環(huán)磷酰胺沖擊治療，逐漸延長用藥間歇期，至約三個月一次維持?jǐn)?shù)年。過去認(rèn)為環(huán)磷酰胺累積劑量不應(yīng)超過9?12g以上，新近的研究提示，環(huán)磷酰胺累積劑量并不受此限制。但是，由于各人對環(huán)磷酰胺的敏感性存在個體差異，年齡、病情、病程和體質(zhì)使其對藥物的耐受性有所區(qū)別，所以治療時應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，掌握好劑量、沖擊間隔期和療程，既要達(dá)到療效，又要避免不良反應(yīng)。白細(xì)胞計數(shù)對指導(dǎo)環(huán)磷酰胺治療有重要意義，治療中應(yīng)注意避免導(dǎo)致白細(xì)胞過低，一般要求白細(xì)胞低谷不小于3.0X109/L。環(huán)磷酰胺沖擊治療對白細(xì)胞影響有一定規(guī)律，一次大劑量環(huán)磷酰胺進(jìn)入體內(nèi)，第3天左右白細(xì)胞開始下降，7?14天至低谷，之后白細(xì)胞逐漸上升，至21天左右恢復(fù)正常。對于間隔期少于3周者，應(yīng)更密切注意血象監(jiān)測。大劑量沖擊前需查血常規(guī)。除白細(xì)胞減少和誘發(fā)感染外，環(huán)磷酰胺沖擊治療的副作用包括：性腺抑制（尤其是女性的卵巢功能衰竭）、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功能損害，少見遠(yuǎn)期致癌作用（主要是淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤），出血性膀胱炎、膀胱纖維化和長期口服而導(dǎo)致的膀胱癌。3）硫唑嘌吟（azathioprine）：為嘌吟類似物，可通過抑制DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，尤其在控制腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變效果較差，而對漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹等較好。用法1?2.5mg/（kg?d）,常用劑量50?100mg/d。副作用包括：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。少數(shù)對硫唑嘌吟極敏感者用藥短期就可出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和造血危象,引起嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏癥,輕者停藥后血象多在2?3周內(nèi)恢復(fù)正常,重者則需按粒細(xì)胞缺乏或急性再障處理,以后不宜再用。甲氨蝶吟(methotrexate,MTX)：為二氫葉酸還原酶拮抗劑，通過抑制核酸的合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，但長期用藥耐受性較佳。劑量10?15mg，每周1次，或依據(jù)病情適當(dāng)加大劑量。主要用于關(guān)節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE。其副作用有胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制,偶見甲氨蝶吟導(dǎo)致的肺炎和肺纖維化。環(huán)抱素(cyclosporine)：可特異性抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，發(fā)揮選擇性的細(xì)胞免疫抑制作用,是一種非細(xì)胞毒免疫抑制劑。對狼瘡性腎炎(特別是V型LN)有效，環(huán)抱素劑量3?5mg/(kg?d),分兩次口服。用藥期間注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等,有條件者應(yīng)測血藥濃度,調(diào)整劑量,血肌酐較用藥前升高30%,需要減藥或停藥。環(huán)抱素對LN的總體療效不如環(huán)磷酰胺沖擊療法，且價格昂貴、毒副作用較大、停藥后病情容易反跳等。霉酚酸酯：為次黃嘌吟單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制嘌吟從頭合成途徑，從而抑制淋巴細(xì)胞活化。治療狼瘡性腎炎有效，能夠有效的控制IV型LN活動。劑量為10?30mg/(kg?d),分2次口服。(3)狼瘡危象的治療：治療目的在于挽救生命、保護(hù)受累臟器、防止后遺癥。通常需要大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，針對受累臟器的對癥治療和支持治療，以幫助患者度過危象。后繼的治療可按照重型SLE的原則，繼續(xù)誘導(dǎo)緩解和維持鞏固治療。1)急進(jìn)性腎小球腎炎：表現(xiàn)為急性進(jìn)行性少尿，浮腫，蛋白尿/血尿，低蛋白血癥，貧血，腎功能進(jìn)行性下降，血壓增高，高血鉀，代謝性酸中毒等。B超腎臟體積常增大，腎臟病理往往呈新月體腎炎，多符合WHO的LN的W型。治療包括糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥，防治感染，糾正高血壓，心衰等合并癥，為保護(hù)重要臟器，必要時需要透析支持治療。為判斷腎損害的急慢性指標(biāo)，明確腎損病理類型，制定治療方案和判斷預(yù)后，應(yīng)抓住時機(jī)腎穿。對明顯活動、非纖維化/硬化等不可逆病變?yōu)橹鞯幕颊?，?yīng)積極使用激素[潑尼松上2mg/(kg?d)],或使用大劑量MP沖擊療法，同時用環(huán)磷酰胺0.4?0.8g,每2周靜脈沖擊治療。神經(jīng)精神狼瘡：必須除外化膿性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。彌漫性神經(jīng)精神狼瘡在控制SLE的基礎(chǔ)藥物上強(qiáng)調(diào)對癥治療，包括抗精神病藥物(與精神科醫(yī)生配合)，癲癇大發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)時需積極抗癲癇治療，注意加強(qiáng)護(hù)理?？剐牧字贵w(ACL)相關(guān)神經(jīng)精神狼瘡，應(yīng)加用抗凝、抗血小板聚集藥物。有全身血管炎表現(xiàn)的明顯活動證據(jù)，應(yīng)用大劑量MP沖擊治療。中樞狼瘡包括橫貫性脊髓炎在內(nèi)，在除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的情況下，可試用地塞米松10mg，或地塞米松10mg加MTXIOmg鞘內(nèi)注射，每周1次，共2~3次。重癥血小板減少性紫癜：血小板＜2X104/mm3，有自發(fā)出血傾向，常規(guī)激素治療無效〔1mg/(kg?d)〕應(yīng)加大激素用量用至2mg/(kg?d)以上。還可靜脈滴注長春新堿(VCR)1~2mg/wX3~6次。靜脈輸注大劑量人靜脈用免疫球蛋白(IVIG)對重癥血小板減少性紫癜有效，可按0.4g/(kg?d),靜脈滴注，連續(xù)3~5天為1個療程oIVIG一方面對SLE本身具有免疫治療作用，另一方面具有非特異性的抗感染作用，可以對大劑量甲基潑尼松龍和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合沖擊治療所致的免疫力挫傷起到一定的保護(hù)作用，能夠明顯提高各種狼瘡危象治療的成功率。無骨髓增生低下的重癥血小板減少性紫癜還可試用其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺，環(huán)抱素等。其他藥物包括達(dá)那唑、三苯氧胺、維生素c等。內(nèi)科保守治療無效，可考慮脾切除。4）彌漫性出血性肺泡炎和急性重癥肺間質(zhì)病變：部分彌漫性出血性肺泡炎的患者起病可無咯血，支氣管鏡有助于明確診斷。本病極易合并感染，常同時有大量蛋白尿，預(yù)后很差。迄今無治療良策。對SLE肺臟累及應(yīng)提高警惕，結(jié)合SLE病情系統(tǒng)評估，影像學(xué)、血氣分析和纖維支氣管鏡等手段，以求早期發(fā)現(xiàn)、及時診斷。治療包括氧療、必要時機(jī)械通氣，控制感染和支持治療。可試用大劑量MP沖擊治療，IVIG和血漿置換。5）嚴(yán)重的腸系膜血管炎：常需2mg/（kg?d）以上的激素劑量方能控制病情。應(yīng)注意水電解質(zhì)酸堿平衡，加強(qiáng)腸外營養(yǎng)支持，防治合并感染，避免不必要的手術(shù)探查。一旦并發(fā)腸壞死、穿孔、中毒性腸麻痹，應(yīng)及時手術(shù)治療。特殊治療血漿置換等治療不宜列入常規(guī)治療，應(yīng)視患者具體情況選擇應(yīng)用。妊娠生育妊娠生育曾經(jīng)被列為SLE的禁忌癥。而今大多數(shù)SLE患者在疾病控制后，可以安全地妊娠生育。一般來說，在無重要臟器損害、病情穩(wěn)定一年或一年以上，細(xì)胞毒免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等）停藥半年，激素僅用小劑量維持時方可懷孕。非緩解期的SLE妊娠生育，存在流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎兒發(fā)育不良（胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯與先天性SLE）和誘發(fā)母體病情惡化的危險。因此，病情不穩(wěn)定時不應(yīng)懷孕。SLE患者妊娠后，需要產(chǎn)科和風(fēng)濕科醫(yī)生雙方共同隨訪診治。妊娠期間如病情活動，應(yīng)根據(jù)具體情況決定是否終止妊娠。如妊娠頭三個月病情明顯活動，建議終止妊娠。妊娠三個月后出現(xiàn)疾病活動時，可在風(fēng)濕科醫(yī)師指導(dǎo)下加大糖皮質(zhì)激素劑量，但其劑量通常是潑尼松W30mg/d。因潑尼松經(jīng)過胎盤時可被滅活，故短期服用一般對胎兒影響不大，而地塞米松（倍他米松）可以通過胎盤屏障，影響胎兒，故不宜服用。對孕期已達(dá)28周、而在7日內(nèi)有可能分娩者，為促胎兒肺部發(fā)育成熟，可