流感指導(dǎo)原則 課件

1中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)

中日友好醫(yī)院張洪春2013.11.161中藥新藥治療流行性感冒臨床研究中日友好醫(yī)院張洪春2指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容概述臨床試驗研究要點：臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ辉\斷標準受試者選擇退出或中止標準療程與觀察時點設(shè)計有效性評價安全性評價合并用藥試驗的質(zhì)量控制統(tǒng)計方法隨訪2指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容概述3定義：流行性感冒（Influenza）簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。傳染性強，發(fā)病率高，容易引起暴發(fā)流行或大流行。典型臨床特點：起病急，高熱、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和噴嚏等癥狀。流感流行病學(xué)特點：傳染性強；發(fā)病率高；容易引起暴發(fā)流行或大流行。概述3定義：流行性感冒（Influenza）簡稱流感，是由流感病流感分型及特點甲型流感：甲型病毒容易發(fā)生變異，常引起大流行和中小流行。乙型流感：乙型病毒變異較少，可引起暴發(fā)或小流行丙型流感：丙型病毒較穩(wěn)定，多引起散發(fā)病例本指導(dǎo)原則主要針對季節(jié)性甲型流感、乙型流感為主的藥物研發(fā)和試驗設(shè)計4流感分型及特點甲型流感：甲型病毒容易發(fā)生變異，常引起大流行和臨床試驗研究要點臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ辉\斷標準受試者選擇退出或中止標準療程與觀察時點設(shè)計有效性評價安全性評價合并用藥試驗的質(zhì)量控制統(tǒng)計方法隨訪5臨床試驗研究要點臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ?臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ桓纳婆R床癥狀抑制流感病毒退熱6臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ桓纳婆R床癥狀6改善臨床癥狀用于治療流感輕癥無并發(fā)癥者，觀察試驗藥物對流感病

程的控制（如縮短病程）及相關(guān)癥狀緩解的程度。對流感病程的控制（如縮短病程），主要是縮短流感癥狀/體征持續(xù)時間,即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、發(fā)冷（惡寒）和(或)出汗等癥狀得到緩解所需的時間。對流感相關(guān)癥狀/體征緩解的程度，主要是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞等癥狀的改善程度。7改善臨床癥狀用于治療流感輕癥無并發(fā)癥者，觀察試驗藥物對流感病抑制流感病毒：主要是針對抑制流感病毒的試驗，評估該試驗藥物對抗流感病毒的干預(yù)強度。退熱：用于治療流感所致的高熱等特殊表現(xiàn)的試驗，在確保受試者安全的前提下，合理評估對高熱等特殊表現(xiàn)的干預(yù)程度。8抑制流感病毒：主要是針對抑制流感病毒的試驗，評估該試驗藥物對9第一、流行性感冒診斷標準診斷標準第二、中醫(yī)證候診斷標準9第一、流行性感冒診斷標準診斷標準第二、中醫(yī)證候診斷標準流行性感冒診斷標準流行病學(xué)史：接觸過流感病人；在流感爆發(fā)區(qū)居住等臨床表現(xiàn)：急起高熱（腋下體溫≥38℃）；畏寒、頭痛、頭暈、渾身酸痛、乏力等中毒癥狀；咽痛、干咳等呼吸道癥狀，但卡他性癥狀常不明顯；少數(shù)病例有消化道癥狀及并發(fā)肺部感染，甚至循環(huán)衰竭的表現(xiàn)。實驗室檢查：從受試者呼吸道標本中分離和鑒定到流感病毒，為病原學(xué)檢測的“金標準”；抗體檢測可以作為輔助診斷10流行性感冒診斷標準流行病學(xué)史：接觸過流感病人；在流感爆發(fā)區(qū)居中醫(yī)證候診斷標準風(fēng)熱犯衛(wèi)證：發(fā)病初期，發(fā)熱或未發(fā)熱，咽紅不適，輕咳少痰，微汗；舌質(zhì)紅，苔薄或薄膩，脈浮數(shù)風(fēng)寒束表證：發(fā)病初期，惡寒，發(fā)熱或未發(fā)熱，身痛頭痛，鼻流清涕，無汗；舌質(zhì)淡紅，苔薄而潤表寒里熱證：表寒惡寒，壯熱，頭痛，身體酸痛，咽痛，鼻塞，流涕，口渴，舌紅，苔薄或黃，脈數(shù)濕熱壅滯證：身熱口渴，肢體倦怠、酸楚，頭痛，胸悶、腹脹，脘痞嘔惡，便溏不爽，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)11中醫(yī)證候診斷標準風(fēng)熱犯衛(wèi)證：發(fā)病初期，發(fā)熱或未發(fā)熱，咽紅不適由于流感病毒（毒株）不同類型、流行季節(jié)與地域等因素的不同，臨床證候的類型存在一定的差異。研究者可根據(jù)當(dāng)時流行的流感類型、臨床表現(xiàn)、試驗藥物的功能主治、目標適應(yīng)癥的特點，以衛(wèi)生管理部門發(fā)布的臨床指南或?qū)＜夜沧R等證候標準為參考。由于流感病毒（毒株）不同類型、流行季節(jié)與地域等因素的不同，臨13第一、納入標準受試者選擇第二、排除標準13第一、納入標準受試者選擇第二、排除標準納入標準為流行性感冒的確診病例，以及選擇與處方相應(yīng)的中醫(yī)證候的診斷標準。對于年齡的選擇，研究者可以根據(jù)研究需要決定入組受試者的年齡范圍。如果要研究退熱等特殊作用的，應(yīng)根據(jù)受試者的具體情況，確定適宜受試者體溫特點或病情條件作為研究對象。由于流行性感冒為自限性疾病，應(yīng)規(guī)定納入病例的病程。14納入標準為流行性感冒的確診病例，以及選擇與處方相應(yīng)的中醫(yī)證候排除標準排除標準需根據(jù)藥物的特點、目標適應(yīng)癥的情況，以及倫理學(xué)等因素合理制定。排除有并發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的受試者。對于妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或有藥物過敏（史）者，以及一年內(nèi)接種過流感疫苗者，也不宜參加研究。15排除標準排除標準需根據(jù)藥物的特點、目標適應(yīng)癥的情況，以及倫理對照藥選擇流感輕癥無并發(fā)癥的受試者：在符合醫(yī)學(xué)倫理的基礎(chǔ)上，建議臨床試驗采用安慰劑對照。選用陽性藥物對照的：陽性藥物必需具有充分的有效性證據(jù)、在功能主治方面與試驗藥物具有可比性。16對照藥選擇流感輕癥無并發(fā)癥的受試者：在符合醫(yī)學(xué)倫理的基礎(chǔ)上，17第一、受試者的退出退出或中止標準第二、試驗中止17第一、受試者的退出退出或中止標準第二、試驗中止受試者的退出試驗中出現(xiàn)受試者病情加重或者并發(fā)癥的，該受試者一般應(yīng)退出試驗，并采取必要的治療措施。試驗開始前，申辦者應(yīng)擬定病情惡化時，是否決定受試者退出的具體標準，并會同研究者討論核準。根據(jù)知情同意書的規(guī)定,受試者有權(quán)中途退出試驗,或受試者雖未明確提出退出試驗,但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于“退出”(或稱“脫落”)。無論何種原因,對研究者或受試者決定退出試驗的病例,應(yīng)保留其原始病歷及病例記錄表,并以其最后一次的檢測結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)為最終結(jié)果,對其療效和不良反應(yīng)進行全數(shù)據(jù)集分析。18受試者的退出試驗中出現(xiàn)受試者病情加重或者并發(fā)癥的，該受試者一試驗中止臨床試驗中發(fā)生嚴重安全性問題，研究者認為受試者安全性可能受到損害危險，應(yīng)及時中止臨床試驗；試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，應(yīng)及時中止臨床試驗；在試驗中發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應(yīng)，應(yīng)及時中止臨床試驗；臨床方案設(shè)計較好，但在實施中發(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應(yīng)等，應(yīng)及時中止臨床試驗。19試驗中止臨床試驗中發(fā)生嚴重安全性問題，研究者認為受試者安全性療程與觀測時點設(shè)計

根據(jù)臨床試驗?zāi)康乃幬锾幏教攸c主要療效指標的變化特點，設(shè)定合理的療程和觀測時點療程與觀測時點設(shè)計根據(jù)臨床試驗?zāi)康寞煶膛c觀測時點設(shè)計對于定位于改善臨床癥狀的試驗：一般入組受試者體溫在38℃以上，病程48小時以內(nèi)。以相關(guān)癥狀緩解程度為主要目的，療程3-5天。以流感病程控制（如縮短病程）為主要目的，服藥療程可適當(dāng)延長。對于定位于病原學(xué)觀察的試驗：應(yīng)根據(jù)當(dāng)年流感的病原學(xué)與發(fā)病特點確定為療程，一般為3-6天，隨訪3天，建議每天隨訪。對于定位于退熱等特殊作用的試驗：入組受試者體溫應(yīng)在39℃以上，病程24小時以內(nèi)，療程為1-3天。重點觀察開始退熱時間（以小時為單位計），以及體溫開始降至正常而且沒有發(fā)生反彈，即恢復(fù)正常的時間（以小時為單位計）。合理制定體溫監(jiān)測時點。21療程與觀測時點設(shè)計對于定位于改善臨床癥狀的試驗：一般入組受試有效性評價

根據(jù)臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ?，確定主要療效指標和次要療效指標有效性評價根據(jù)臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ?，確定主要有效性評價對于定位于改善臨床癥狀的試驗：對流感病程的控制（如縮短病程）的，主要療效指標是流感痊愈時間,即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、惡寒和(或)出汗等癥狀得到緩解所需的時間。對相關(guān)癥狀緩解的程度，主要療效指標是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞，以這些癥狀的改善程度來評價。對于定位于病原學(xué)觀察的試驗：以病毒的關(guān)聯(lián)性指標作為主要療效評價指標。對于定位于高熱等特殊表現(xiàn)的臨床試驗：對于高熱應(yīng)以退熱緩解來評價?；驗槠渌厥獗憩F(xiàn)的，應(yīng)減低發(fā)生并發(fā)癥，住院發(fā)生率等指標做評價。23有效性評價對于定位于改善臨床癥狀的試驗：對流感病程的控制（如安全性評價安全性：首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。其次，應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康暮驮囼炈幬锟赡艽嬖跐撛诘陌踩詥栴}，設(shè)計相應(yīng)的安全性指標，并制定合理的訪視時點。不良反應(yīng)：試驗過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、實驗室指標的異常，應(yīng)及時觀察受試者病情變化，并及時復(fù)查、追蹤，進行綜合分析。不良事件：重視不良事件的報告。同時，注意試驗藥物的禁忌、注意事項以及飲食方面等研究。24安全性評價安全性：首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、合并用藥在實施臨床研究時，依據(jù)研究目的的不同，有針對性選擇需要的對癥治療和用藥。如研究不是針對高熱或咳嗽時，應(yīng)對流感本身出現(xiàn)的高熱或咳嗽癥狀作對癥處理。從倫理學(xué)角度，可以使用統(tǒng)一的解熱鎮(zhèn)痛藥或止咳藥，但必須注意對癥治療藥物選擇時，其臨床定位和作用特點之間的相關(guān)性。如研究是針對高熱或咳嗽時，使用了影響有效性評價的治療藥物，建議按無效病例統(tǒng)計有效性，療效應(yīng)為“無效”。25合并用藥在實施臨床研究時，依據(jù)研究目的的不同，有針對性選擇需合并用藥受試者既往服用了控制慢性病的藥物，如抗高血壓、抗糖尿病藥物的，在試驗中要如實記錄服藥情況，在研究中應(yīng)盡量減少或者避免合并用藥造成對試驗藥物研究安全性和有效性評價的影響。26合并用藥受試者既往服用了控制慢性病的藥物，如抗高血壓、抗糖尿試驗的質(zhì)量控制隨機、雙盲：為了保證研究的一致性，研究過程中實施雙盲操作，保證受試者隨機入組，降低選擇偏倚，做到均衡可比。應(yīng)重視脫落和失訪：研究者要如實報告脫落和失訪的實際情況，不能隨意剔除相應(yīng)的病例，因這部分受試者的情況變化可能包含試驗藥物的不良反應(yīng)等情況。27試驗的質(zhì)量控制隨機、雙盲：為了保證研究的一致性，研究過程中實統(tǒng)計方法統(tǒng)計量：計算參考該藥以前治療其他類型流感的有效率

；也可參考該藥有效率的預(yù)實驗統(tǒng)計學(xué)分析：根據(jù)具體情況可選擇t檢驗，x2檢驗，非參數(shù)檢驗等方法進行數(shù)據(jù)分析處理。28統(tǒng)計方法統(tǒng)計量：計算參考該藥以前治療其他類型流感的有效率；隨

訪隨訪內(nèi)容：結(jié)局事件或觀察終點（病情痊愈、好轉(zhuǎn)、有效、無效、加重、出現(xiàn)并發(fā)癥）隨訪方式：電話隨訪、信件隨訪、家庭訪視、醫(yī)院病歷、和門診隨訪等。隨訪