甲磺酸阿帕替尼片說明書

【艾坦藥品名稱】通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦英文名稱：ApatinibMesylateTablets漢語拼音：JiahuangsuanApatiniPian【艾坦成份】艾坦主要成份為甲磺酸阿帕替尼化學(xué)名稱：N-[4-（1-氤基環(huán)戊基）苯基]-2-（4-毗啶甲基）氨基-3-毗啶甲酰胺甲磺酸鹽分子式：C24H23N5O.CH4SO3分子量：493.58【艾坦適應(yīng)癥】艾坦單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。患者接受治療時(shí)應(yīng)一般狀況良好?！景挂?guī)格】按阿帕替尼（C24H23N5O）計(jì)：0.425g?！景褂梅ㄓ昧俊堪箲?yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。推薦劑量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小時(shí)服用（每日服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同）,以溫開水送服。療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補(bǔ)充。治療時(shí)間：連續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。肝腎功能不全患者的用藥：目前尚無艾坦對(duì)肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，建議肝腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用艾坦，重度肝腎功能不全患者禁用。劑量調(diào)整：在艾坦使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。阿帕替尼所致的不良反應(yīng)可通過對(duì)癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。臨床研究中劑量調(diào)整多發(fā)生在第2、3個(gè)周期（28天為一周期）。當(dāng)患者出現(xiàn)3/4級(jí)血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，建議暫停用藥（不超過2周）直至狀態(tài)緩解或消失，隨后繼續(xù)按原劑量服用。若2周后不良反應(yīng)仍未緩解，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：（1）次調(diào)整劑量：750mg，每日一次；（2）第二次調(diào)整劑量：500mg，每日一次（關(guān)于劑量調(diào)整方法請(qǐng)參考下面表1及后續(xù)的“注意事項(xiàng)”）。如需要第三次調(diào)整劑量，則停藥。對(duì)于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開、痿、重度出血、腎病綜合征或高血壓危象的患者，應(yīng)性地停用艾坦。尚需進(jìn)一步確診的中到重度蛋白尿或臨床尚未控制的重度高血壓患者，應(yīng)暫時(shí)停止使用艾坦。擇期手術(shù)之前，應(yīng)暫緩艾坦使用（見“注意事項(xiàng)”）?！景共涣挤磻?yīng)】臨床試驗(yàn)資料為確定藥物可能引起的不良事件及其近似發(fā)生率提供了一定的依據(jù)。由于臨床試驗(yàn)的條件變化大，試驗(yàn)中觀察到的一個(gè)藥物不良事件的發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)觀察到的不良事件發(fā)生率相比較，也可能不能反映臨床中的實(shí)際發(fā)生率。有關(guān)甲磺酸阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌的不良反應(yīng)信息主要來自一項(xiàng)3期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=267）。受試者均為二線化療失敗的晚期胃癌患者，試驗(yàn)中排除了ECOG（東部腫瘤協(xié)作組織）體力狀態(tài)評(píng)分為2分及以上患者、有胃腸道出血傾向的患者、藥物不可控制的高血壓患者、凝血功能異?；寄虻鞍钻栃曰颊?、膽紅素N1.25倍正常值上限的患者、4周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。176例患者服用艾坦850mgqd治療。72的受試者接受了2個(gè)周期或以上的治療（28天為一個(gè)周期）。試驗(yàn)組和安慰劑組不良反應(yīng)（根據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE3.0判斷）發(fā)生率分別為92.05和71.43,3/4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為51.7和24.18。常見不良反應(yīng)（發(fā)生率N5）中，試驗(yàn)組與對(duì)照組發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少）和非血液學(xué)毒性（蛋白尿、高血壓、手足綜合征、乏力、聲音嘶?。?。試驗(yàn)組與對(duì)照組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.25和6.59,常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)均為上消化道出血。另外一項(xiàng)在二線治療失敗的晚期胃癌中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的2期臨床研究（n=141）提供了支持?jǐn)?shù)據(jù)。該研究中接受850mgqd治療的受試者共47例。研究人群基線特征與3期相似。850mgqd組有35例患者接受了2個(gè)周期或以上的治療（28天為一個(gè)周期）。850mgqd組和安慰劑組不良反應(yīng)（根據(jù)NCI-CTCAE3.0判斷）發(fā)生率分別為78.72和56.25,3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.04和16.67。特別關(guān)注的不良反應(yīng)血壓升高：在阿帕替尼治療胃癌的3期臨床研究中，試驗(yàn)組共62例（35.23）患者出現(xiàn)血壓升高，其中8例為3級(jí)血壓升高，未發(fā)生4級(jí)血壓升高；安慰劑組有5例出現(xiàn)血壓升高（5.49），均為1/2級(jí)，無3/4級(jí)血壓升高發(fā)生，兩組均未出現(xiàn)高血壓危象。發(fā)生血壓升高的患者大多在服藥后2周左右發(fā)生，多數(shù)患者一般可通過合并使用降壓藥使血壓升高得到良好控制。蛋白尿：在3期臨床研究中，試驗(yàn)組共78例患者（44.32）出現(xiàn)蛋白尿，其中4例為3級(jí)，未發(fā)生4級(jí)蛋白尿;安慰劑組共15例患者（16.48）出現(xiàn)蛋白尿，均為1/2級(jí)，無3/4級(jí)蛋白尿發(fā)生。蛋白尿一般在服藥后3周左右發(fā)生，可通過暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解。手足綜合征：在3期臨床研究中，試驗(yàn)組共49例患者（27.84）發(fā)生手足綜合征，其中15例為3級(jí)，未發(fā)生4級(jí)手足綜合征。安慰劑組有1例患者（1.10）發(fā)生2級(jí)手足綜合征。手足綜合征多在服藥后3周左右發(fā)生，對(duì)癥治療可減輕。出血：在3期臨床研究中，觀察到的出血癥狀包括消化道出血、嘔血、咯血、大便潛血、尿潛血、皮膚出血點(diǎn)、肝轉(zhuǎn)移灶破裂大出血等。試驗(yàn)組和對(duì)照組出血的發(fā)生率分別為19.89、24.18，中重度出血發(fā)生率分別為3.41、7.69。發(fā)生大便潛血的患者一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生。心臟毒性:在3期臨床研究中，試驗(yàn)組和安慰劑組分別發(fā)生5例（2.84）和1例（1.10）心電圖異常，包括竇性心動(dòng)過緩、部分ST-T改變、心率減QT間期延長、急性心肌梗塞等。肝臟毒性：在3期臨床研究中，肝臟毒性包括服藥后轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、r-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶升高等，試驗(yàn)組與安慰劑組發(fā)生情況無顯著差別。肝酶異常多數(shù)在服藥后第2周期開始發(fā)生?！景菇伞繉?duì)艾坦任何成份過敏者應(yīng)禁用；對(duì)于有活動(dòng)性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、3-4級(jí)心功能不全（NYHA標(biāo)準(zhǔn)）、重度肝腎功能不全（4級(jí)）患者應(yīng)禁用?！景棺⒁馐马?xiàng)】特別注意事項(xiàng)出血：VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的危險(xiǎn)。在阿帕替尼的2、3期臨床研究中，排除了有胃腸道出血傾向的患者，未發(fā)現(xiàn)艾坦相對(duì)安慰劑組明顯增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。但仍應(yīng)提醒臨床醫(yī)生用藥時(shí)密切關(guān)注。對(duì)合并用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血酶原時(shí)間（APTT）和國際化標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），并注意臨床出血跡象，一旦發(fā)生出血跡象，應(yīng)及時(shí)停藥。對(duì)于重度（3/4級(jí)）出血的患者，建議暫時(shí)停藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)重度（3/4級(jí)）出血，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。凝血功能異常（APTT〉1.5XULN或INR〉1.5）的患者未被納入阿帕替尼臨床研究中，因此尚不明確本部分人群使用阿帕替尼的風(fēng)險(xiǎn)。凝血功能異?；颊邞?yīng)慎用艾坦，服用艾坦期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重（3/4級(jí)）異常，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)嚴(yán)重（3/4級(jí)）異常，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。心臟毒性：臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可能會(huì)引起心電圖異常，包括QT間期延長或竇性心動(dòng)過緩。應(yīng)慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動(dòng)過緩和電解質(zhì)紊亂的患者。用藥期間應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測心電圖和心臟功能。如發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。對(duì)于出現(xiàn)3-4級(jí)心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)V50的患者建議停藥。肝臟毒性：臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素升高。原有血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高的患者應(yīng)慎用艾坦。尚未在肝功能不全人群中進(jìn)行研究，既往有肝功能不全患者當(dāng)服用阿帕替尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測（建議在用藥初的兩個(gè)月內(nèi)定期如每2周檢測一次肝功能）。重度肝功能不全患者禁用。當(dāng)患者發(fā)生3/4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高時(shí)，建議暫停用藥，同時(shí)需監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶級(jí)總膽紅素直至其水平明顯下降后可恢復(fù)用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)服用（參見：用法用量）如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。一般注意事項(xiàng)血壓升高：血壓升高是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)之一。臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起血壓升高，一般為輕到中度，多在服藥后2周左右出現(xiàn)，常規(guī)的降壓藥物一般可以控制。服藥期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血壓的變化，如有需要應(yīng)在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行降壓治療或調(diào)整艾坦劑量。如發(fā)生3/4級(jí)血壓升高，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)血壓升高，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。對(duì)于高血壓危象的患者，發(fā)生期間應(yīng)停用艾坦。蛋白尿：蛋白尿是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)之一。臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，當(dāng)用于腎功能不全患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測。建議患者定期監(jiān)測尿常規(guī)，在用藥的初兩個(gè)月內(nèi)應(yīng)定期例如每2周檢查1次尿常規(guī)，之后每4周檢查1次，發(fā)生蛋白尿時(shí)請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。如發(fā)生N2級(jí)的蛋白尿，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)N2級(jí)的蛋白尿，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。皮膚毒性：手足綜合征（手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑）是服用艾坦后常見的皮膚不良反應(yīng)，通常為輕中度（1-2級(jí)）。1級(jí)手足綜合征定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑或不影響正常活動(dòng)的不適；2級(jí)定義為手和或足的疼痛性紅斑和腫脹和或影響患者日常工作的不適；3級(jí)定義為手和或足的濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和或使患者不能工作或進(jìn)行日常工作的嚴(yán)重不適。如果發(fā)生手足綜合征，可在醫(yī)師指導(dǎo)下采取一些必要的對(duì)癥支持治療，包括：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保存皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑，局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑；必要時(shí)局部使用抗真菌或抗生素治療。如連續(xù)出現(xiàn)3次N2級(jí)的手足綜合征，且有加重趨勢(shì)的，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)N2級(jí)的手足綜合征，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。腹瀉：腹瀉患者服用艾坦可能會(huì)影響艾坦的吸收，故應(yīng)積極治療導(dǎo)致腹瀉的疾病，好轉(zhuǎn)后可在醫(yī)師指導(dǎo)下服用艾坦。服用艾坦期間如發(fā)生3/4級(jí)腹瀉，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)腹瀉，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。傷口愈合并發(fā)癥：未進(jìn)行服用阿帕替尼對(duì)傷口愈合影響的專門研究。在阿帕替尼臨床研究中排除了4周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。鑒于手術(shù)后患者何時(shí)再服用阿帕替尼的經(jīng)驗(yàn)有限，建議手術(shù)前級(jí)手術(shù)后的30天內(nèi)，暫時(shí)停止服用艾坦。對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響：在艾坦治療期間，可能會(huì)出現(xiàn)乏力的癥狀，建議患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)予以注意?；颊唔氈?、目前尚無艾坦與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的數(shù)據(jù)，如與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。2、 在動(dòng)物試驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)艾坦可引起卵泡發(fā)育障礙和精子生成障礙，因此育齡期男性和育齡婦女在用藥期間及停藥后8周內(nèi)應(yīng)注意避孕。3、 對(duì)于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開、痿、腎病綜合征的患者，發(fā)生期間應(yīng)停用艾坦?！景乖袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠：艾坦目前尚無用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動(dòng)物試驗(yàn)表明，在器官發(fā)生期SD大鼠給予高劑量阿帕替尼（16mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)。建議育齡女性在接受艾坦治療期間和治療結(jié)束至少8周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間服用艾坦，應(yīng)告知患者可能對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害，包括發(fā)育障礙和嚴(yán)重畸形。哺乳期使用：艾坦目前尚無用于哺乳期女性的相關(guān)資料。尚不清楚艾坦是否經(jīng)人乳汁排泄。由于多種藥物都經(jīng)人乳汁排泄，因此建議哺乳婦女在接受艾坦治療期間停止母乳喂養(yǎng)?！景箖和盟帯磕壳吧袩o艾坦用于18歲以下患者的安全性和療效資料，且無可參考文獻(xiàn)，故不推薦18歲以下患者服用艾坦?！景估夏暧盟帯磕壳吧袩o專門針對(duì)老年患者的臨床研究資料。在艾坦2、3期臨床研究中，均納入了大于60歲小于70歲的老年晚期胃癌患者，其中2期研究中850mgqd組有12例，安慰劑組14例，3期研究中試驗(yàn)組有73例，安慰劑組有39例，未觀察到這些患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特殊不良反應(yīng)，其藥效與年齡小于60歲的患者無明顯差異。對(duì)于70歲以上的患者，建議根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量?！景顾幬锵嗷プ饔谩堪股形催M(jìn)行正式的藥物相互作用研究?！景顾幬镞^量】目前尚不清楚過量服用阿帕替尼可能產(chǎn)生的癥狀，也沒有針對(duì)服用過量阿帕替尼的特異療法。在艾坦1期臨床研究中，部分患者服用阿帕替尼的劑量達(dá)1000mg/天，在此劑量下觀察到的不良反應(yīng)主要為3/4級(jí)血壓升高和3級(jí)手足綜合征。如懷疑服用藥物過量，則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察和給予相應(yīng)的支持治療?！景古R床研究】在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了艾坦單藥用于晚期胃癌的療效和安全性?！景顾幚矶纠怼克幚碜饔米饔脵C(jī)制:艾坦為一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成。動(dòng)物研究表明艾坦