基于體素形態(tài)學(xué)方法的出血量與肝性腦病患者全腦灰質(zhì)變化的研究

基于體素形態(tài)學(xué)方法的出血量與肝性腦病患者全腦灰質(zhì)變化的研究

肝動(dòng)脈疾病（mh）是肝動(dòng)脈疾病的一種亞類(lèi)型。肝動(dòng)脈疾病患者具有神經(jīng)認(rèn)知障礙，具有可量化的腦誘導(dǎo)發(fā)電位和異常的智力測(cè)試1。典型患者可能存在輕度疲勞和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙。有研究指出在肝硬化患者中約有20%~80%可發(fā)展為MHE,但由于臨床癥狀常常不明顯,患者存在發(fā)生意外的隱患,因此MHE的早期診斷及對(duì)癥治療具有重要的臨床意義。目前常用的臨床篩查手段有腦電圖(electroencephalogram,EEG),數(shù)字符號(hào)實(shí)驗(yàn)(digitsymboltest,DST)及數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)(numberconnecting-A,NCT-A)。一些學(xué)者認(rèn)為由于持續(xù)性的肝硬化和門(mén)靜脈高壓,終將導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)的變化,此改變可用CT和MRI觀(guān)察到［2］。在近十多年中,常規(guī)MRI及功能磁共振技術(shù)越來(lái)越多的運(yùn)用到臨床中來(lái),對(duì)于揭開(kāi)肝性腦病的發(fā)病機(jī)制及腦部形態(tài)學(xué)變化起到了很大幫助。其中基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)是在體素水平對(duì)腦MR影像進(jìn)行分析的技術(shù),能定量計(jì)算局部灰、白質(zhì)密度和體積的改變,從而精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化［3］。隨著VBM技術(shù)的臨床研究運(yùn)用的日益廣泛,許多常見(jiàn)臨床疾病如阿爾茨海默病,精神分裂及癲癇等病均利用VBM技術(shù)觀(guān)察到了大腦灰白質(zhì)體積的變化,為疾病產(chǎn)生的大腦形態(tài)學(xué)變化提供了可靠的影像學(xué)依據(jù)。但傳統(tǒng)的VBM方法標(biāo)準(zhǔn)化及分割圖像時(shí)容易產(chǎn)生誤差,并且無(wú)法直接觀(guān)察到腦實(shí)質(zhì)的體積變化,于是由Good等［4］提出了優(yōu)化的VBM法可以很好地解決這些的問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道運(yùn)用優(yōu)化的VBM分析方法對(duì)MHE患者進(jìn)行全腦的形態(tài)學(xué)研究。筆者將正常人和MHE患者的全腦體積掃描的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)后處理,對(duì)全腦灰質(zhì)進(jìn)行VBM研究,探討MHE患者腦部形態(tài)變化的特點(diǎn)。1u3000測(cè)試選取2012年12月至2013年5月來(lái)我院就診的MHE患者16例,男7例,女9例,年齡36~78歲,平均(54.2±11.6)歲,中位年齡52歲,受教育年限為6~16年,平均10.2年。MHE判斷標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均為臨床確診肝硬化。(2)DST成績(jī)及NCT-A成績(jī)明顯異于正常對(duì)照(至少一項(xiàng)異于正常對(duì)照組2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上)。其中MHE組的DST成績(jī)?yōu)?28±7.8),NCT-A成績(jī)?yōu)?57±11.3)s,正常對(duì)照組DST成績(jī)?yōu)?43+10.2),NCT-A成績(jī)?yōu)?32.3+9.6)s。(3)排除了急性肝功能衰竭,酒精性肝硬化及除外任何可能導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。對(duì)照組,招募正常人17名,男7名,女10名,年齡40~70歲,平均(53.4±8.4)歲,中位年齡49歲,受教育年限為6~16年,平均11.4年。與實(shí)驗(yàn)組年齡、受教育年限匹配。對(duì)照組無(wú)神經(jīng)或精神疾病史,無(wú)認(rèn)知功能損傷史,無(wú)腦外傷、顱內(nèi)感染及腦卒中史,沒(méi)有精神藥物依賴(lài)史。所有受試者均對(duì)本研究目的和方法知情同意,均為右利手,無(wú)MRI檢查禁忌證。1.2臨界面位掃描采用PhilipsAchieva3.0T磁共振全身掃描儀和標(biāo)準(zhǔn)頭線(xiàn)圈。采用T1加權(quán)腦部三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波成像(T1-weightedthreedimensionalmagnetizationpreparedrapidgradientechoimaging,T1WI3DMPRAGE)序列進(jìn)行矢狀位掃描。掃描參數(shù):TR2000ms,TE30ms,翻轉(zhuǎn)角8°,視野240mm×240mm,矩陣228×227,體素1mm×1mm×1mm,層厚1.0mm,層間隔0mm,掃描層數(shù)為150層。同時(shí)采集所有受試者全腦T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR),除外感染、腫瘤及其他引起的腦部信號(hào)改變。1.3全腦灰質(zhì)體積變化對(duì)MHE組及對(duì)照組進(jìn)行雙樣本的t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析,經(jīng)AlphaSim校正后、取P<0.05,體素閾值>46個(gè)體素時(shí),認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素疊加于三維T1WI上生成偽彩圖,分析MHE患者全腦灰質(zhì)體積變化的特點(diǎn)。2不同區(qū)域灰質(zhì)體積比較MHE相較于對(duì)照組發(fā)現(xiàn)右側(cè)小腦后葉、雙側(cè)豆?fàn)詈?、雙側(cè)殼、雙側(cè)中央后回、右側(cè)舌回的灰質(zhì)體積有明顯減少。此外,雙側(cè)顳中回、雙側(cè)海馬、左側(cè)小腦后葉、左側(cè)蒼白球、左側(cè)前扣帶回、左楔葉及左顳下回等區(qū)域的灰質(zhì)體積減少,差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外,相較于對(duì)照組,雙側(cè)丘腦及雙側(cè)腦干灰質(zhì)體積有明顯的增加(圖1,表1)。3討論3.1保乳手術(shù)的可重復(fù)性觀(guān)測(cè)傳統(tǒng)的勾畫(huà)感興趣區(qū)(regionofinterest,ROI)方法需要手工操作并且只能在局部對(duì)ROI進(jìn)行分析和比較,VBM技術(shù)則是在全腦范圍內(nèi)對(duì)病變部位進(jìn)行可重復(fù)性的觀(guān)測(cè),VBM比傳統(tǒng)的ROI方法具有更強(qiáng)的客觀(guān)性及可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。然而,傳統(tǒng)的VBM方法是在空間標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)被試者的腦結(jié)構(gòu)圖像配準(zhǔn)到統(tǒng)一模板上,使得所有受試者的腦圖位置分布在同一區(qū)域以利于比較。但是每個(gè)人的大腦結(jié)構(gòu)并不完全一致,受試者的腦室會(huì)因空間標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)被擴(kuò)大或縮小,將本來(lái)由腦室大小不同造成的結(jié)構(gòu)差異反映成灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)差異。減小這種誤差的方法是對(duì)分割好的灰白質(zhì)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化而不是全腦標(biāo)準(zhǔn)化,采用優(yōu)化VBM方法可以有效地解決這一問(wèn)題。3.2mhe患者的腦空間記憶功能異常早期對(duì)肝性腦病形態(tài)學(xué)研究中曾有學(xué)者指出慢性肝性腦病患者及MHE患者有MRI可觀(guān)測(cè)到的腦萎縮,尤其是額葉［5］。Montoliu等［6］發(fā)現(xiàn)MHE患者有可觀(guān)測(cè)到的大腦皮層厚度的改變。有研究認(rèn)為一些與肝硬化或肝功能衰竭的有關(guān)臨床表現(xiàn),如貧血、凝血功能紊亂等,或臨床上使用的利尿劑及β受體阻滯劑,甚至實(shí)行門(mén)靜脈分流手術(shù)均可能對(duì)腦組織的形態(tài)學(xué)改變產(chǎn)生一定影響［5］。近年來(lái),一項(xiàng)用VBM技術(shù)對(duì)肝性腦病患者的腦灰質(zhì)體積測(cè)量的報(bào)告指出,在肝硬化、肝性腦病及MHE患者中均發(fā)現(xiàn)大腦灰質(zhì)體積的改變,并且這種變化會(huì)持續(xù)至肝移植術(shù)后,這項(xiàng)研究提示了肝性腦病患者腦實(shí)質(zhì)的改變并非完全可逆或者恢復(fù)過(guò)程緩慢,并且灰質(zhì)體積的下降程度和肝功能分級(jí)呈正相關(guān)關(guān)系。神經(jīng)病理學(xué)研究認(rèn)為,這些改變可能和氨以及其他神經(jīng)毒素所導(dǎo)致的不可逆改變?nèi)缟窠?jīng)元的壞死,錳的聚集及神經(jīng)炎癥有關(guān)。在本研究中,MHE患者左側(cè)蒼白球及雙側(cè)豆?fàn)詈嘶屹|(zhì)體積顯著下降,此區(qū)的變化和以往所報(bào)道的蒼白球區(qū)T1信號(hào)增高有密切聯(lián)系,以往一些研究報(bào)道指出肝性腦病患者雙側(cè)基底節(jié)區(qū)T1WI信號(hào)明顯增高,主要位于蒼白球區(qū),并且尸檢發(fā)現(xiàn)這和此區(qū)錳的高濃度聚集有關(guān)［7］。相關(guān)研究認(rèn)為蒼白球所處的基底節(jié)區(qū)和注意力的調(diào)節(jié)有密切聯(lián)系,且蒼白球區(qū)的T1值與血氨水平有著明顯的關(guān)系,但其T1高信號(hào)不能提示肝性腦病的嚴(yán)重程度［8］。組織病理學(xué)上認(rèn)為錳聚集會(huì)導(dǎo)致該區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的慢性中毒反應(yīng),使相應(yīng)區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞壞死凋亡、神經(jīng)元聯(lián)絡(luò)及傳輸功能紊亂從而使腦部功能網(wǎng)絡(luò)受到影響。在本研究中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額下回灰質(zhì)體積減少,額葉功能區(qū)有對(duì)記憶信息注意、抑制、管理及信息整合的功能,因此推測(cè)額下回?fù)p傷可能是MHE患者腦空間記憶功能異常的病理基礎(chǔ)。另外患者的雙側(cè)海馬、左尾狀核、左前扣帶回、左側(cè)楔葉灰質(zhì)體積均有下降。前扣帶回被認(rèn)為和反應(yīng)應(yīng)答的過(guò)程有關(guān),尾狀核及前額葉皮層連接組成了執(zhí)行能力的處理環(huán)路,海馬與片段記憶有關(guān),MHE患者這些區(qū)域的變化提示神經(jīng)元在這些區(qū)域的丟失,有可能直接導(dǎo)致了臨床上可觀(guān)測(cè)到的神經(jīng)心理學(xué)及認(rèn)識(shí)行為的改變。戚榮豐等［9］的靜息態(tài)功能研究發(fā)現(xiàn)MHE患者雙側(cè)前扣帶回,左側(cè)海馬旁回等默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的腦功能區(qū)連接作用較對(duì)照組減弱,說(shuō)明其大腦在這些區(qū)域存在內(nèi)源性功能組織損傷。值得一提的是,在本研究中發(fā)現(xiàn)MHE組的雙側(cè)丘腦體積較正常人有所增加,丘腦是皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路的連接節(jié)點(diǎn),此區(qū)可能和情感的調(diào)節(jié)及認(rèn)知功能有關(guān)。丘腦也是邊緣系統(tǒng)的組成部分,其背內(nèi)側(cè)核與內(nèi)側(cè)顳葉邊緣系統(tǒng)有廣泛的聯(lián)系,因此丘腦受累可能與記憶障礙有關(guān)。傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為,作為一種代償機(jī)制,丘腦體積的增加可能和神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)膠質(zhì)的病理性肥大或增生有關(guān),但卻沒(méi)有相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)證明此觀(guān)點(diǎn)。在本研究中觀(guān)察到MHE患者雙側(cè)小腦后葉的灰質(zhì)體積有顯著減少,這是之前類(lèi)似研究中未曾報(bào)道的。近年來(lái)的各種臨床神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),小腦與大腦皮質(zhì)的相關(guān)區(qū)域可能有聯(lián)系,通過(guò)“大腦-小腦”環(huán)路參與對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)［10］。Stoodley等發(fā)現(xiàn),小腦后葉與語(yǔ)言、言語(yǔ)工作記憶有相關(guān)性執(zhí)行功能有相關(guān)性。Leggiol等［11］研究顯示,當(dāng)小腦受損時(shí)會(huì)明顯影響到患者的排序能力,這也提示了MHE患者在神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方面的能力的下降可能和小腦受損有密切聯(lián)系。與以往相關(guān)研究不符的是,相關(guān)一些研究中曾觀(guān)察到雙側(cè)杏仁核及小腦蚓部的灰質(zhì)體積下降［5］,在本研究中未出現(xiàn)相關(guān)改變,可能與樣本量不足有關(guān),也有可能由于應(yīng)用的技術(shù)方法以及研究人群的差異等造成。另外在本研究中,左右半球灰質(zhì)體積下降具有較大差異,目前的研究中還未有較為系統(tǒng)的解釋,曾有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂患者存在大腦結(jié)構(gòu)的非對(duì)稱(chēng)性改變［8］,這可能和左右腦的功能分區(qū)不一致有關(guān)。本研究仍然存在一些不足之處:(1)患者樣本量較小,需要進(jìn)一步行較大樣本量的研究。(2)由于明顯肝性腦病患者病例較少且臨床檢查配合度較低,本研究?jī)H限于MHE患者的研究,因此缺乏對(duì)肝性腦病患者腦實(shí)質(zhì)改變與病情嚴(yán)重程度相關(guān)性的探討。近年來(lái),隨著肝硬化患者的逐年增加,MHE患者也明顯增多,由于發(fā)病較隱匿,常常被臨床醫(yī)生及患者本人或家屬忽視