逆合成分析法

1有機合成化學(xué)

逆合成分析法

RetrosynthesisinOrganicChemistry

2理想的合成：用簡單的、安全的、環(huán)境友好的、資源有效的操作，快速、定量的把價廉、易得的起始原料轉(zhuǎn)化為天然或設(shè)計的目標(biāo)分子。合理的路線設(shè)計：逆合成分析法適當(dāng)?shù)膶嶒灱夹g(shù)第一節(jié)切斷與逆合成分析法3有機合成，首要的任務(wù)都是設(shè)計合成路線。合成路線的設(shè)計是合成工作的第一步，也是最重要的一步。任何一條合成路線，只要能合成出所需產(chǎn)物，應(yīng)該說都是合理的。但是同樣被認為是合理的路線之間，卻有著有效程度大小的差別。例如，1915年獲得諾貝爾化學(xué)獎的Willstatter在1896年設(shè)計了一條顛茄酮的合成路線，經(jīng)歷21步：45這條合成路線雖然每一步反應(yīng)的產(chǎn)率都在80％以上，但是，由于步驟太多，路線太長，總的收率只有0.75％。21年后，R.Robinsen于1917年設(shè)計成第二條合成路線既合理又簡單，僅用三步，總收率高達90％。合成的關(guān)鍵是巧用Mannich反應(yīng)：6R.Robinsen的方法由此可見，首先必須要有一個好的思維路線，才能設(shè)計出一條好的合成路線。7RetrosynthesisAnalysis

E.J.Corey8Synthesisofmethylmethacrylate910Synthesisof1,5-diphenylpentan-3-ol111213逆合成分析：在有機合成中，通過分析目標(biāo)分子原子或基團間的連接方式，在能夠較為容易的重新鍵合的恰當(dāng)?shù)胤健扒袛唷痹娱g的鍵連，從而產(chǎn)生較為簡單的分子片斷。再用同樣的方法分析分子片斷，直至產(chǎn)生簡單分子，從而分析得到目標(biāo)分子的合成路線。

由于復(fù)雜的有機分子存在大量的不同化學(xué)鍵，采用不同“切斷”方法，可分析得到不同的合成路線和起始原料，對此進行優(yōu)化即可得到相對合理的合成方法。這種采取逆合成分析法來設(shè)計合成路線可采取計算機輔助的方法。14逆合成分析法中，根據(jù)已知的反應(yīng)，假想在較大的目標(biāo)分子中將某些價鍵逐一打開，從而推導(dǎo)出合成它應(yīng)使用的較小的“碎片”(fragments)－原料分子和試劑分子。對于目標(biāo)大分子，決不能任意亂拆，因為每一個拆開鍵的部位，應(yīng)該是隨后設(shè)計合成路線時連接的部位，如果拆開的部位選錯，后續(xù)合成時就無法連接上。也就是說，正確的拆開法來自正確的合成法。所以，只有學(xué)會合，然后才會拆?；蛘哒f，掌握的合成反應(yīng)越多，拆開各種結(jié)構(gòu)的靈活性就越大。1516Synthesisof4,4-dimethyl-1,5-pentene-2-lactone17分子切斷應(yīng)該遵循的原則A.優(yōu)先思考骨架的形成一般情況下，在設(shè)計合成路線時，目標(biāo)分子通常是結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的分子，合成的任務(wù)往往包含骨架和官能團兩方面的變化。在解決問題時，應(yīng)該優(yōu)先思考骨架的形成，因為官能團也是連接在骨架上的。B.進而聯(lián)想官能團的形成由于新骨架的反應(yīng)總是發(fā)生在官能團上，或是受官能團的影響而產(chǎn)生的活潑部位上，所以在優(yōu)先思考骨架的形成同時，進而要聯(lián)想官能團的存在和變化。18C.頭腦清醒，把握重點無論采取何種方法設(shè)計合成路線，每前進一步，都要清楚地把握重點－反應(yīng)前后結(jié)構(gòu)的變化，較長的路線才不至于混亂。切不可在合成中亂添或亂去碳骨架中的原子。例如，Grignard試劑與酮反應(yīng)合成叔醇：反應(yīng)中使用的絕對乙醚或THF兼起溶劑、絡(luò)合劑、催化劑和保護劑的作用，絕對乙醚是經(jīng)過處理后的無水、無醇又無醛的乙醚。19該反應(yīng)中應(yīng)該把握的重點是：a.叔醇中官能團-OH基所在的叔碳原子是由酮原料提供的，而不是Grignard試劑所提供；b.應(yīng)用該方法可制備三個烴基不同的叔醇。所以，叔醇的拆開有三種不同的方法。201.1切斷與合成子切斷(disconnection)：通常采取波紋線垂直標(biāo)在化學(xué)鍵上表示。合成子(synthon)：分子內(nèi)在的、與合成操作相關(guān)的結(jié)構(gòu)單元（目標(biāo)分子化學(xué)鍵切斷后產(chǎn)生的假想的分子碎片）。合成子雖是假想的碎片，但其表現(xiàn)的反應(yīng)性卻實際存在，與活性中間體密切相關(guān)。2122Synthesisof5-benzyloxypent-2-yn-1-ol23

合成中心多數(shù)具有極性，因此合成子一般可分為具有親核的供電子中心(Donor)的合成子或親電的受電子中心(Acceptor)的合成子。

合成子一般與活性中心的C-X、C=C、C=O、C=N等官能團相關(guān)聯(lián)，根據(jù)官能團和活性碳原子的相對位置，可對合成子進一步編號：

如果官能團本身的C1原子具有活性，則該試劑對應(yīng)d1或a1合成子，如果α碳原子（C2）具有活性，則為d2或a2合成子，依此類推。官能團中電負性的雜原子被稱為d0合成子。2425Synthesisof5-nitrooctan-4-ol26分子切斷的一般方法在進行逆合成分析時，常常采用四種切斷技巧要在回推的適當(dāng)階段才將分子切斷首先目標(biāo)分子是由碎片制成了它的“前身”(precursor)，并不是直接由碎片制成。其前身又經(jīng)歷了官能團的變化，才成為目標(biāo)分子。所以，在回推時應(yīng)先將目標(biāo)分子變回那個前身，然后再進行分子的切斷。這個“前身”就是要推導(dǎo)的那個“適當(dāng)階段”例1：設(shè)計1,3-丁二醇的合成路線分析：27例2設(shè)計螺[5,6]-6-癸酮的合成分析：螺[5,6]-6-癸酮分子中結(jié)構(gòu)獨特的部分是頻哪酮結(jié)構(gòu)，而頻哪酮則是由頻哪醇重排獲得的282.嘗試在不同部位拆開

對目標(biāo)分子進行逆合成分析時，有時看出在分子的多個部位都可以拆開，經(jīng)過認真分析、比較，就會發(fā)現(xiàn)從分子的某一部位拆開要比其它部位拆開更加優(yōu)越。甚至?xí)龅竭@種情況：合適的拆開部位只有一個，看似可以在其它部位拆開，但會導(dǎo)致合成的失敗。29例1，設(shè)計二甲基環(huán)己基加成的合成路線分析：有如下兩種可能的拆開方法：30例2設(shè)計4

-硝基苯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酮的合成分析：將目標(biāo)分子拆開為兩部分有兩種可能的拆開方法：第一種情況根本不可能實現(xiàn)合成反應(yīng)313.分析問題看整體，處理前步想后步在判斷分子的拆開部位時，無論是目標(biāo)分子或中間體，都要從整體和全局來看，每拆開一步，就包括一步反應(yīng)，這步反應(yīng)是否會引起其它部位的副反應(yīng)？甚至其它部位是否會遭到破壞？如果發(fā)生，應(yīng)當(dāng)采取什么措施，應(yīng)該如何避免？同時，拆開前步就應(yīng)想著為下一步奠定拆開的基礎(chǔ)。例1利用Williamson合成法合成異丙基正丁基醚分析：Williamson反應(yīng)的通式如下：

RONa+R’X

R-O-R’+NaX32由于醇鈉是一種強堿，在其作用下，鹵代烷除了生成醚以外，還可能發(fā)生消除HX的反應(yīng)而生成烯烴。發(fā)生消除反應(yīng)的傾向大小是：叔鹵代烷仲鹵代烷

伯鹵代烷，由此可見，第二條路線更好。33例2用不超過4個碳的原料合成二甲基環(huán)己基甲醇分析：根據(jù)Diels-Alder反應(yīng)的特點和不超過四個碳的分子原料的要求，拆開前步又要為后步著想，于是進行如下拆開：OH344.加入官能團幫助拆開對于比較復(fù)雜的大分子，應(yīng)當(dāng)廣開思路，探求多種拆開法，以便擇優(yōu)選用。有時即使是不太復(fù)雜的分子，直接拆開很困難；或者是復(fù)雜分子拆開了幾步后再往下拆開很困難，但是如果在某部位添加一個適當(dāng)?shù)墓倌軋F，就會有助于順利地往下拆開。例1設(shè)計以苯為原料合成1,2,3,4－四氫化萘的合成路線分析：苯環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，而環(huán)丁基如果要連接上去，就得遷就苯環(huán)平面，所以，碳鏈應(yīng)當(dāng)是一個順式烯鍵的衍生物，并且鏈的兩頭應(yīng)當(dāng)存在有利于連入苯環(huán)的官能團才可。于是作如下拆開和合成3536

綜上所述，合成路線的推導(dǎo)必須具備豐富的想象力，為此，一方面要求掌握熟練的方法和技巧，另一方面要求熟練地掌握大量重要的基本有機反應(yīng)，其中包括反應(yīng)的實施方法、條件和機理。371.2官能團轉(zhuǎn)變FGI(functionalgroupinterchange)在逆合成分析過程中，通過取代、加成、消去、氧化、還原等反應(yīng)，把一個官能團轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€官能團的操作。3839SynthesisofN-methyl-4-cyano-4-phenylpiperidine4041Synthesisofhydroxy-(2-oxocyclohexyl)-phenylacetophenone421.3官能團添加FGA(functionalgroupaddition)在有機合成過程中，存在兩種情況：1、分子中需要發(fā)生鍵合反應(yīng)的位置不含有效官能團。2、反應(yīng)需要進行選擇性控制，使其發(fā)生在特定位置。此時，合成過程需要在特定位置引入易于消除的官能團來達到特定的合成目標(biāo)。434445Synthesisof3-tert-butylcyclopent-2-enone46FGIFGA47Synthesisof3,5,5-trimethyl-2,3-epoxycyclohex-1-ene4849Synthesisof2-methyl-6-allylcyclohex-1-one50Mechanismofdehydroformylation511.4重接(reconnection)

在逆合成分析中，為了達到成鍵、選擇性控制等目的而在分子內(nèi)進行鍵的連接（而非切斷）的操作。一般對應(yīng)于合成路線中開環(huán)反應(yīng)和碎裂反應(yīng)。52景天定(sedridine)是一種哌啶生物堿，其逆合成分析中用到重接。535455Synthesisof6-oxo-6-phenylcaprylicacid5657Synthesisofmethyl5-hydroxy-3-methylpent-2-ene-1-carboxylate58第二節(jié)逆合成分析步驟及指南2.1逆合成分析步驟1、根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)特點對某一化學(xué)鍵切斷產(chǎn)生合成子2、找出對應(yīng)于合成子的試劑或合成等效體3、按照逆合成分析寫出合成路線及各步的反應(yīng)條件例：1-苯基丁醇的合成596061Synthesisof3,4-dimethylcyclohex-3-ene-3-acrylicacid6263Synthesisof1,9-dimethyl-3-oxobicyclo[4,4,0]deca-1,9-diene642.2指導(dǎo)切斷的指南1、導(dǎo)向最大程度的簡化2、導(dǎo)向具有合理反應(yīng)性的合成子，以便找到相應(yīng)的試劑或合成等效體3、盡量對應(yīng)于已知的反應(yīng)4、充分利用官能團的特征，以利用特殊的反應(yīng)5、導(dǎo)向更簡單、更易得的前體6、合理利用分子內(nèi)的對稱性或潛在的對稱性7、合理利用碳-雜原子鍵易于形成的特點，對其進行切斷8、通過共用原子法及在支鏈處切斷，指導(dǎo)多環(huán)分子切斷65充分利用官能團特征（指導(dǎo)4），β-二酮可由酮酯縮合而來。66Synthesisof5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dione67導(dǎo)向更簡單、易得的前體（指南5）對實際的合成非常重要1-溴-3-甲基-2-丁烯（五碳單元廣泛分布于自然界中，其中烯丙型溴代物是合成萜烯類化合物-包括許多食用香精和香料的重要合成中間體）經(jīng)逆合成分析有兩條合成路線，比較直接的分析如下：68在該反應(yīng)過程中，存在碳正離子過程，可能存在重排，加以利用：逆合成分析：6970Synthesisof2-hydroxy-3-isobutylsuccinicacid7172Synthesisof1-(1-furanyl)-4-methyl-4-hydroxypent-1-en-3-one7374Synthesisof2-cyanoethyl-6-methylcyclohexanone75合理利用分子的內(nèi)在對稱性或潛在對稱性可導(dǎo)向有效的切斷（指南6）76Synthesisof4-oxacyclohexanone-3,5-dicarboxylicacid7778Synthesisofdiethyl4,5-dioxocyclopentane-1,3-dicarboxylate7980Synthesisof1-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethylpyrrole-3-carboxylicacid8182Synthesisof3,3-dimethyl-1,1-diphenylbutan-1,2,4-triol83潛在對稱性亦應(yīng)重視FGI84Synthesisof2,2,5,5-tetramethyl-3-oxotetrahydrofuran858687相對于碳-碳鍵，C-X鍵較容易形成，因而，對碳-雜原子鍵C-X進行切斷是指導(dǎo)切斷的一個有用提示（指南7）如下內(nèi)酯具有桃香味，在香水中有較多應(yīng)用。逆合成分析從內(nèi)酯C-O鍵開始：8889SynthesisofEthyl1,4-diphenyl-2,6-dioxopiperidine-3-carboxylate9091Synthesisofmethyl1,2-dimethyl-4-phenyl-Δ2,3,5,6dihydropiperidine-3-carboxlate9293Synthesisof3,3-dimethyl-1,5-hexalactone-5-carboxylicacid94對多環(huán)化合物，通過共用原子法在橋頭處切斷是指導(dǎo)切斷的另一有效方法（指南8）

多環(huán)化合物通常情況下表觀復(fù)雜，其切斷要領(lǐng)是首先標(biāo)出連接兩個環(huán)的共用原子，然后根據(jù)官能團特征在連接處切斷，這樣通?？煽焖俸喕瘑栴}。95

三環(huán)酮是合成前列腺素的重要中間體，分子內(nèi)存在四個共用原子，選擇連接共用原子位置處切斷，可得簡單的雙環(huán)化合物，然后通過Diels-Alder反應(yīng)進行合成。96第三節(jié)分子切斷的總結(jié)1.應(yīng)具備的基本知識1)運用各種可靠反應(yīng)的知識2)對各種反應(yīng)機理的了解3)具有鑒別某些易得化合物的能力4)對立體化學(xué)的了解，并具備立體選擇性合成的必要手段2.設(shè)計合成路線的例行程序1)分析認出目標(biāo)分子中的官能團及其邏輯變化關(guān)系根據(jù)已知的可靠方法進行切斷，必要時采用FGI、FGA等手段使產(chǎn)生合適的官能團以供切斷。應(yīng)當(dāng)記住一些經(jīng)驗的切斷部位：