糖尿病研究的新進(jìn)展課件

糖尿病研究的新進(jìn)展山東大學(xué)齊魯醫(yī)院董建軍糖尿病研究的新進(jìn)展12型糖尿病發(fā)病機(jī)制進(jìn)展肝糖輸出↑和周邊組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細(xì)胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對胰島素反應(yīng)↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥FFA

↑2型糖尿病發(fā)病機(jī)制進(jìn)展肝糖輸出↑周邊組織利胰島素分泌功能不全2糖尿病遺傳高脂飲食，體力活動減少非脂肪組織的脂肪沉積脂肪細(xì)胞肥大---脂肪組織的胰島素抵抗FFA升高β細(xì)胞分泌異常胰島素抵抗胰腺TG沉積，β細(xì)胞凋亡脂肪肝肝糖異生和肝糖輸出增加骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降熱量攝入過多而消耗減少糖尿病遺傳高脂飲食，體力活動減少非脂肪組織的脂肪沉積3脂肪細(xì)胞功能的改變是脂毒性的原因之一脂肪儲存的主要場所：脂肪細(xì)胞過少（脂肪儲存減少）--血FFA

增多；脂肪細(xì)胞體積過大—脂質(zhì)外溢增強(qiáng)，血FFA增多；胰島素作用的主要靶組織；最大的內(nèi)分泌器官：瘦素、脂連素、TNF-

、PAI-1、IL-6…脂肪細(xì)胞功能的改變是脂毒性的原因之一脂肪儲存的主要場所：4正常個(gè)體脂肪萎縮性

糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+羅格列酮N游離脂肪酸↑游離脂肪酸↓游離脂肪酸“盜脂”↓VLDLNVLDLN血糖↑VLDL↑血糖胰島素抵抗↓血糖胰島素增敏胰島素敏感性正常肝臟肝臟肌肉肝臟脂肪細(xì)胞分化皮下>內(nèi)臟肌肉肌肉Lipotoxicdisease:RogersUnger,Annu.Rev.Med2002.53:319-36正常個(gè)體脂肪萎縮性

糖尿病患者肥胖的肥胖的糖尿病患者N游離脂5進(jìn)展為2型糖尿病患者的代謝狀況胰島素分泌胰島素抵抗兩者均異常(54%)胰島素抵抗;胰島素分泌正常(28.7%)兩者均不顯著(1.5%)胰島素分泌異常

胰島素敏感(15.9%)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.隨訪:7年進(jìn)展為2型糖尿病患者的代謝狀況胰島素分泌胰島素抵抗;兩者均6PimentaWetal.JAMA.1995Jun21;273(23):1855-61.

P*=0.001P*=0.01糖耐量尚且正常的2型糖尿病高危人群中，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損。939±681209±82322±19407±24PimentaWetal.JAMA.1995Ju7P*=0.001PimentaWetal.DiabetesMed.1996Sep;13(9Supply6):S33-6.

糖耐量異常的患者中，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損時(shí)。P*=0.001PimentaWetal.Diab8胰島素分泌和抵抗

在2型糖尿病演變過程中的變化LeslieR.D.G,MolecularPathogenesisofDiabetesMellitus,1997胰島素分泌和抵抗

在2型糖尿病演變過程中的變化Leslie9不是所有胰島素抵抗者都會進(jìn)展為IGT或2型糖尿病

細(xì)胞對胰島素的代償能力決定著疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展:胰島素抵抗和

-細(xì)胞功能NormalDiabetesImpairedGlucosetolerance

-cellfunctionInsulinresistanceBellGI,PolonskyKS.Nature.2001;414:788-791.不是所有胰島素抵抗者都會進(jìn)展為IGT或2型糖尿病疾病進(jìn)展:10高血糖狀態(tài)不同組份的分布

及其臨床特點(diǎn)高血糖狀態(tài)不同組份的分布

及其臨床特點(diǎn)11ChanginginDifferentPlasmaGlucoselevelNGTIPH0-i-IFGIFH0-i-IGT0-IFG/IGTIFG/IPHFPGPG2h7.06.17.811.15.6N-IFG-17.8(mmol/L)(mmol/L)ChanginginDifferentPlasma12Relativeratioofdifferenthyperglycemicstatus(IGR/DM)

definedIFGatFPG≥6.1mmol/LIFG/IGT22%

I-IGT46%I-IFG32%

IGR

IFH/IPH47%

IFH29%

IPH24%NewDMZhaojunYang,WenyingYangetal.nationalDMcollaborativegroupin1994;ChinJofMedicine2003(83)242128-2131Relativeratioofdifferenth13I-IFGandI-IGTrepresent

differentpathophysiologicalstate

inglucoseregulationI-IFGandI-IGTrepresent

di14糖尿病治療進(jìn)展

糖尿病治療進(jìn)展15UKPDS研究中的HbA1cAdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.橫切面中位數(shù)(7.0%和7.9%)9876正常范圍上限6.2%00369隨機(jī)化分組后的年數(shù)1218傳統(tǒng)治療組強(qiáng)化治療組7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位數(shù)(%)6-3UKPDS研究中的HbA1cAdaptedfromUK16降糖藥磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類a－葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑胰島素降糖藥磺脲類胰島素促分泌劑17糖尿病的治療藥物動物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲LisproGlargineAspartα-糖苷酶抑制劑阿卡波唐米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s糖尿病的治療藥物動物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰18藥物種類第一代：甲苯磺丁脲（D860）第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖、消渴丸每

10丸相當(dāng)優(yōu)降糖2.5mg)

格列齊特（達(dá)美康）格列吡嗪（美吡達(dá)、優(yōu)達(dá)靈、滅糖脲）格列喹酮（糖適平）第三代：格列美脲（亞莫利）藥物種類第一代：甲苯磺丁脲（D860）19各種磺脲類的特點(diǎn)藥名mg/片半衰期峰值作用時(shí)間日劑量日服代謝產(chǎn)物排泄低血糖（h）（h）（h）范圍（mg)次數(shù)(腎臟%)危險(xiǎn)D8605003－123－46－10500－30002－3無活性100++優(yōu)降糖2.5(5)2－4420－242.5－20(15)1－2無活性50+++

及弱活性美吡達(dá)51－51－212－142.5-302－3無活性80+

達(dá)美康80(40)6－153－610－1580－2401－2無活性70++

或弱活性糖適平301.52－34－630－1802－3無活性5+

格列美脲1、2、49－103－5241－81－2無活性60

各種磺脲類的特點(diǎn)20新一代磺酰脲類Glimepiride(格列美脲)（1）動物試驗(yàn)●與格列本脲（優(yōu)降糖）相比此藥降血糖作用更快且更持久促進(jìn)胰島素釋放的作用更快作用于依賴ATP鉀通道上的不同受體：

glimepiride只結(jié)合65kDa蛋白受體其他SU結(jié)合140kDa蛋白受體新一代磺酰脲類Glimepiride21糖尿病研究的新進(jìn)展課件22非磺脲類胰島素促分泌

餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑非磺脲類胰島素促分泌

餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑23（三）苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：Novonorm，諾和龍。1、性質(zhì)●非磺脲類，為苯甲酸（安息香酸）衍生物●與一36kDa蛋白特異性結(jié)合，為鉀通道一部分（SUR已被克隆，為一177kDa蛋白）●作用快速，且較短暫，稱為速效餐后血糖調(diào)節(jié)劑●體外刺激大鼠胰腺釋放胰島素●體內(nèi)增加血漿胰島素水平，降低血糖●促胰島素釋放作用依賴于葡萄糖濃度（三）苯甲酸衍生物Repaglinide24經(jīng)典胰島素分泌過程葡萄糖升高，B細(xì)胞內(nèi)ATP升高，ATP依賴的鉀通道關(guān)閉，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，胰島素釋放經(jīng)典胰島素分泌過程葡萄糖升高，B細(xì)胞內(nèi)ATP升高，ATP依賴25NewinsulinreleasingmachinismATP升高后，激活A(yù)MP激活的蛋白激酶（AMPK）AMPK激活驅(qū)動蛋白1（kinesin1）Kinesin-1使含有胰島素的囊泡向細(xì)胞膜移動Newinsulinreleasingmachinis26PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病患者的胰島素分泌模式PolonskyKSet.alN.Engl.J.27CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)2型糖尿病的病理生理學(xué):

餐時(shí)胰島素分泌不足nmol/L進(jìn)餐CoatesPAetal.DiabetesRes28瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)36KD磺脲類結(jié)合位點(diǎn)140KD

諾和龍的作用基理去極化

Ca++K+K+關(guān)閉

ATPADPCa++瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)36KD磺脲類結(jié)合位點(diǎn)140KD諾和龍的29瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用M.Barone瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用30目的主要目的在單獨(dú)使用磺脲類或二甲雙胍療效不佳的2型糖尿病患者中比較瑞格列奈聯(lián)用二甲雙胍的療效次要目的比較不同劑量的安全性目的主要目的31納入標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病患者年齡>40歲，<70歲使用格列本脲≥10mg/日或格列齊特≥160mg/日，或二甲雙胍≥1500mg/日HbA1c>6.5%并<10.4%C-肽>1.5ng/mlBMI>26并<35kg/m2納入標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病患者32試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)33患者基本資料患者基本資料34結(jié)果－HbA1c結(jié)果－HbA1c35結(jié)果：BMI及血脂在2組及3組，體重維持不變；在1組， 體重輕度增加所有觀察組未發(fā)現(xiàn)血脂譜的顯著改變結(jié)果：BMI及血脂在2組及3組，體重維持不變；在1組，36結(jié)論空腹血糖，自測血糖及HbA1c得到有效控制3組控制結(jié)果更加良好，代謝指標(biāo)控制有效且低血糖事件發(fā)生非常少所有3組治療方法是安全的，患者有較好耐受結(jié)論空腹血糖，自測血糖及HbA1c得到有效控制37

促進(jìn)胰島素分泌時(shí)具有劑量依賴和血糖濃度依賴的雙重效應(yīng)有效地改善胰島素早相分泌有良好的安全性對胰島β細(xì)胞KATP通道具有高度選擇性最少的低血糖藥物的作用以及代謝產(chǎn)物不依賴腎功能對體重影響較少

理想的胰島素促分泌劑促進(jìn)胰島素分泌時(shí)具有劑量依賴和血糖濃度依賴的雙38氨基酸衍生物A-4166（Starlix）1、性質(zhì)●可與磺脲類受體（SUR）短暫結(jié)合●刺激胰島素分泌，并降低血糖●作用較磺脲類及Repaglinide為快，持續(xù)時(shí)間較短氨基酸衍生物A-4166（Starlix）392型糖尿病動物模型

A-4166與格列本脲相比●不引起持久的低血糖●長期治療效果較佳2型糖尿病動物模型40使用降糖藥物的患者---心肌梗塞及死亡風(fēng)險(xiǎn)研究SondergaardLL使用降糖藥物的患者---心肌梗塞及死亡風(fēng)險(xiǎn)研究41背景-1心肌梗塞在糖尿病患者更常見

JAMA265.627.1991 DiabetesCare15:820,1992 ArchIntMed151:1141,1991糖尿病患者的心肌梗塞預(yù)后更差

DiabetesCare8.230.1985&14:903,1991隨著HbA1c的升高，死亡率增加

UKPDS66DiabetesCare27:201,2004磺脲類藥物藥物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的風(fēng)險(xiǎn)

Circulation96:29,1997 JACC42:1022,2003 JACC33:119,1999背景-1心肌梗塞在糖尿病患者更常見42背景-2磺脲類藥物通過刺激B細(xì)胞的磺脲類受體，關(guān)閉ATP敏感的鉀通道背景-2磺脲類藥物43背景-3磺脲類藥物也可能刺激其他磺脲類受體而關(guān)閉ATP敏感鉀通道SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞/神經(jīng)元SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌背景-3磺脲類藥物也可能刺激其他磺脲類受體而關(guān)閉ATP敏感鉀44背景-4關(guān)閉心臟ATP敏感的鉀通道，可能導(dǎo)致心肌梗塞時(shí)的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制缺失而損害心肌背景-4關(guān)閉心臟ATP敏感的鉀通道，可能導(dǎo)致心肌梗塞時(shí)的缺血45

β細(xì)胞功能保護(hù)的重要性糖尿病早期，β細(xì)胞僅有部分的功能損害，且是可逆的。此時(shí)采取措施就可使其功能得到最大程度的恢復(fù)。疾病后期，因胰島中淀粉樣蛋白沉積、β細(xì)胞凋亡等因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞總量減少，則功能衰退發(fā)展到功能喪失就是不可逆的了。Kahn.SE.AmJMed,2000;108suppl6a:2s-8sβ細(xì)胞功能保護(hù)的重要性糖尿病早期，β細(xì)胞僅有部分的功能損46胰島素按作用時(shí)間分類超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid中等起效鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH長效胰島素鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:Detemir，Glagin胰島素按作用時(shí)間分類超短效47諾和銳－單個(gè)氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1諾和銳－單個(gè)氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTy48Aspart(諾和銳)與Lispro的區(qū)別GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr2324252627282930InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro2324252627282930Aspart(諾和銳)與Lispro的區(qū)別GlyThrGl49

諾和銳人胰島素諾和銳六聚體單體諾和銳人胰島素諾和銳六聚體單體50諾和銳吸收快、起效快的機(jī)理

外源性常規(guī)人胰島素在體內(nèi)是以六聚體的形式存在，只有當(dāng)六聚體分解成二聚體再分解成單體時(shí)才能被人體吸收并產(chǎn)生降糖作用。而由于諾和銳分子結(jié)構(gòu)的變化，使得諾和銳分子間的聚合趨勢被降低，從而導(dǎo)致諾和銳更容易以單體形式存在，因而吸收更加迅速，起效更快。

諾和銳吸收快、起效快的機(jī)理外源性常規(guī)51諾和銳與中性可溶性人胰島素對比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘1-3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)8小時(shí)諾和銳與中性可溶性人胰島素對比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效52諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對比02 4681012141618202224 血漿胰島素濃度諾和銳常規(guī)人胰島素NPH胰島素時(shí)間（小時(shí)）諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對比02 453血漿胰島素水平一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600血漿胰島素水平一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐Adaptedf54諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件(2)01.00.5次數(shù)／患者／年72%P=0.001諾和銳可溶性人胰島素諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件(2)01.00.5次數(shù)／55常規(guī)人胰島素迅速解離胰島素類似物

Aspart，Lispro峰值時(shí)間=80–120分峰值時(shí)間=40–50分毛細(xì)血管壁皮下組織常規(guī)人胰島素迅速解離胰島素類似物

Aspart，Lispro56速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)較低的餐后1小時(shí)和2小時(shí)血糖.

如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低HbA1c的效果較少發(fā)生低血糖更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)較低的餐后1小時(shí)和2小時(shí)血糖.如果可57慢作用長效胰島素類似物Detemir，Glargin可與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合,循環(huán)于血液中,并可于細(xì)胞胰島素受體結(jié)合,同時(shí)脫離白蛋白。Detemir，也可于靶組織中的白蛋白結(jié)合。上述Detemir-白蛋白復(fù)合物延長了其半衰期（約14小時(shí)），與NPH相似。臨床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖。慢作用長效胰島素類似物Detemir，Glargin可與血液58慢作用長效胰島素類似物-Insulindetemir

ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14脂肪酸鏈(Myristicacid)Thr慢作用長效胰島素類似物-Insulindete59變異度－VariabilityMondayTuesdayWednesday變異度－VariabilityMondayTuesdayWe60CGMS監(jiān)測到一位患者使用每日一次NPH注射，三天的血糖變化TimeGlucoseconcentration(mmol/l)

-5.00.05.010.015.020.012:00am4:00am8:00am12:00pm4:00pm8:00pm12:00amCGMS監(jiān)測到一位患者使用每日一次NPH注射，三天的血糖變61變異度:類型及檢測變異度類型:個(gè)體間變異影響劑量設(shè)定個(gè)體內(nèi)變異影響全過程的血糖控制檢測變異度的方法標(biāo)準(zhǔn)差變異系數(shù)(CV)標(biāo)準(zhǔn)差均數(shù)=x100變異度:類型及檢測變異度類型:標(biāo)準(zhǔn)差均數(shù)=x10062基礎(chǔ)胰島素作用變異度HeiseTetal.Diabetes2004;53:1614-20.016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310時(shí)間(小時(shí))葡萄糖輸注率(mg/kg/min)NPH胰島素insulinglargineinsulindetemir基礎(chǔ)胰島素作用變異度HeiseTetal.Diabe63Insulindetemir在作用上較其他胰島素變異度小p<0.001p<0.001CV(%)(葡萄糖輸注率AUC0–24)HeiseTetal.Diabetes2004;53:1614-20.01020304050607080NPH胰島素InsulinglargineInsulindetemirInsulindetemir在作用上較其他胰島素變異度小64Insulindetemir:臨床研究睡前insulindetemir

+餐時(shí)短效人胰島素(n=491)睡前NPHinsulin+餐時(shí)短效人胰島素(n=256)3周入選隨機(jī)化6個(gè)月Russell-JonesDetal.ClinicalTherapeutics2004;26:724-36.6個(gè)月多中心，開放隨機(jī)平行研究。入選747位1型糖尿病患者研究在11個(gè)國家的92個(gè)中心進(jìn)行CGMS監(jiān)測(n=99)CGMS監(jiān)測(n=39)Insulindetemir:臨床研究睡前insulin65Insulindetemir:更穩(wěn)定的夜間水平CGMS觀測值(mmol/l)109876020.000.0002.0004.0008.0006.0022.00時(shí)間NPH胰島素InsulindetemirRussell-JonesDetal.ClinicalTherapeutics2004;26:724-36平均血糖1801621441261080(mg/dl)Insulindetemir:更穩(wěn)定的夜間水平CGMS66個(gè)體患者血糖值舉例:自均值血糖發(fā)生的血糖波動Time2520151050

(mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00Patient1–

NPH胰島素Patient2–Insulindetemir2520151050

(mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00CGMS觀測值Russell-JonesDetal.ClinicalTherapeutics2004;26:724-36血糖血糖450360270180900

(mg/dl)45036027018090

(mg/dl)個(gè)體患者血糖值舉例:自均值血糖發(fā)生的血糖波動Time25267Insulindetemir:使血糖波動減小CGMS觀測值Russell-JonesDetal.ClinicalTherapeutics2004;26:724-36321平均血糖波動0–1–261418226210時(shí)間（小時(shí)）InsulindetemirNPH胰島素白天夜間5436180–18–36(mmol/l)(mg/dl)Insulindetemir:使血糖波動減小CGMS觀68MondayTuesdayWednesdayPredictabilityMondayTuesdayWednesdayPredicta69類胰高糖素肽-1，GLP-11、性質(zhì)●為天然腸道激素●相當(dāng)于胰高糖素7-36氨基酸●可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素●需注射有效（i.v,s/c,滴注）●血中半衰期短，迅速被酶滅活類胰高糖素肽-1，GLP-1702、對2型糖尿病●可促進(jìn)胰島素分泌●可改善i.v葡萄糖第1時(shí)相胰島素分泌●可降低餐前及餐后血糖●可用來作β細(xì)胞功能試驗(yàn)，效力較Glucagon為大●副作用較小2、對2型糖尿病713、GLP-1類似物●GLP-1分子加以改造，保護(hù)其免受酶滅活●可加強(qiáng)效力，延長作用時(shí)間，有治療應(yīng)用前景3、GLP-1類似物724、GLP-1基因轉(zhuǎn)入肌母細(xì)胞●將GLP-1基因轉(zhuǎn)入肌母細(xì)胞●可表達(dá)分泌抗酶的GLP-1●半透膜包裹植入糖尿病小鼠皮下可改善糖代謝4、GLP-1基因轉(zhuǎn)入肌母細(xì)胞73給藥系統(tǒng)的進(jìn)展目前越來越多的患者使用筆型注射系統(tǒng)取代了傳統(tǒng)注射器將血糖監(jiān)測和胰島素注射一起進(jìn)行的裝置電子筆型注射器更加方便、價(jià)格便宜的胰島素泵系統(tǒng)吸入式胰島素給藥系統(tǒng)的進(jìn)展目前越來越多的患者使用筆型注射系統(tǒng)74傳統(tǒng)注射器筆形注射器高科技電子給藥器胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展

1922年1985年1999年傳統(tǒng)注射器筆形注射器高科技電子75胰島素泵持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)

可根據(jù)血糖變化規(guī)律個(gè)體化地設(shè)定一個(gè)持續(xù)的基礎(chǔ)輸注量和餐前大劑量人工胰腺

一種連接胰島素泵和葡萄糖感受器的裝置.通過植入的葡萄糖感受器隨時(shí)監(jiān)測血糖變化,再由胰島素泵按需要向皮下注入胰島素胰島素泵持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)76目前臨床使用的2型糖尿病胰島素治療方案每天注射一次中效胰島素每天注射二次預(yù)混胰島素三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵目前臨床使用的2型糖尿病胰島素治療方案每天注射一次中效胰島素77胰島移植的來源包被的異源性胰島（動物胰島）人胰島細(xì)胞系基因工程改造的細(xì)胞系胚胎干細(xì)胞胰腺干細(xì)胞其他組織干細(xì)胞：造血系統(tǒng)、肝臟等胰島移植的來源包被的異源性胰島（動物胰島）78目前已成功誘導(dǎo)了表達(dá)胰島素的肝臟前體細(xì)胞系——FH-B-TPN細(xì)胞表達(dá)生產(chǎn)胰島素的基因關(guān)閉肝細(xì)胞特有的基因表達(dá)目前已成功誘導(dǎo)了表達(dá)胰島素的肝臟前體細(xì)胞系——FH-B-TP79囊泡釋放：Kiss-and-Run模式含有胰島素的囊泡與細(xì)胞膜部分融合，釋放胰島素發(fā)動蛋白（dynamin）調(diào)節(jié)下囊泡與細(xì)胞膜脫離囊泡釋放：Kiss-and-Run模式含有胰島素的囊泡與細(xì)胞80小結(jié)葡萄糖刺激下，細(xì)胞內(nèi)ATP升高，ADP、AMP降低在ATP/AMP調(diào)節(jié)下運(yùn)動蛋白使囊泡向細(xì)胞膜移動發(fā)動蛋白調(diào)節(jié)囊泡與細(xì)胞膜的融合（Kiss-and-Run）AMPK、Kinesin、Dynamin等有可能成為糖尿病治療的新靶點(diǎn)小結(jié)葡萄糖刺激下，細(xì)胞內(nèi)ATP升高，ADP、AMP降低81ThankyouThankyou821273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912he1892hed871geh18gew1278gw31783wg1872gt3w12783gw12873gw1278gew12789ge782g278ew1g2783w12g387312g3w8712g37812g318273w1273y1278yw312783wy12783wy1278gehs71ged87312ged6213gde823ged87123eyhd98712yeh8912h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