(課件)-他汀類循證醫(yī)學(xué)最新進(jìn)展

他汀類循證醫(yī)學(xué)最新進(jìn)展洪紹彩中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)廣西總隊(duì)醫(yī)院他汀類循證醫(yī)學(xué)最新進(jìn)展洪紹彩1抗動(dòng)脈粥樣硬化，

他汀——自然界送給人類的禮物1976年，生物化學(xué)家Endo經(jīng)過(guò)6000多次實(shí)驗(yàn)，在真菌培養(yǎng)液中偶然提取出了一種新的次生代謝產(chǎn)物—ML-236B，即后來(lái)的美伐他汀美伐他汀MevastatinC23H34O5隨后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等一系列他汀相繼問(wèn)世，開(kāi)創(chuàng)了降脂治療及心血管預(yù)防的新時(shí)代抗動(dòng)脈粥樣硬化，

他汀——自然界送給人類的禮物1976年，生2針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照–與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S

1995

WOSCOPS1996

CARE1998

AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001

MIRACL2002

HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003

ASCOT-LLA2004

PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005

TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石地位

AMYDA-RECAPTURENAPLES-II證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用證實(shí)PCI術(shù)前負(fù)荷他汀可預(yù)防心血管事件2009JUPITUR他汀在心血管事件一級(jí)預(yù)防針對(duì)特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛早期研究與安慰劑相3強(qiáng)化他汀治療強(qiáng)化他汀治療4冠心病二級(jí)預(yù)防強(qiáng)化他汀研究HighDoseAtorvastatinProvidesSustainedBenefitinReducingRiskofCardiovascularDiseaseAmongStableCoronaryHeartDiseasePatientsSixty-FiveYearsandOlder高劑量阿托伐他汀持續(xù)降低≥65歲老年冠心病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)（TNT-≥65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組）冠心病二級(jí)預(yù)防強(qiáng)化他汀研究HighDoseAtorvas5TNT研究≥65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組：

他汀強(qiáng)化治療使老年CHD者持續(xù)獲益首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.2009ACC會(huì)議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡≥65歲的穩(wěn)定性CHD患者，n=3809TNT研究≥65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組：

他汀強(qiáng)化治療使老年C62009年他汀最新薈萃分析發(fā)表2009他汀薈萃分析涵括25個(gè)他汀研究，155,613名患者。此次分析的25個(gè)他汀研究既有安慰劑對(duì)照研究，又有活性藥物對(duì)照研究（2005年CTT薈萃分析的14個(gè)他汀研究均為安慰劑對(duì)照研究）2009年他汀最新薈萃分析發(fā)表2009他汀薈萃分析涵括25個(gè)72009年他汀薈萃分析繼續(xù)肯定

他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風(fēng)險(xiǎn)降低：主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低23%2009年他汀薈萃分析繼續(xù)肯定

他汀降低LDL-C在冠心病防809《加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南》

提出更積極的降膽固醇治療方案

高危患者的血脂管理不設(shè)起始值膽固醇管理更積極：新增了LDL-C的降低幅度應(yīng)≥50%心血管風(fēng)險(xiǎn)水平啟動(dòng)治療首要目標(biāo)LDL-C其他高危冠心??；外周血管病；有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)(所有動(dòng)脈，包括頸動(dòng)脈)；糖尿??；Framingham評(píng)分≥20%；Reynolds評(píng)分≥20%一經(jīng)診斷立即啟動(dòng)<2mmol/L或在基線水平上降低幅度≥50%（Ⅰ級(jí)證據(jù)，A類推薦）ApoB<0.80g/L（Ⅰ級(jí)證據(jù)，A類推薦）中危Framingham評(píng)分10~19%LDL-C>3.5mmol/L；或TC/HDL-C>5.0；或hs-CRP>2mg/L；或男性>50歲；或女性>60歲；或家族史<2mmol/L或在基線水平上降低幅度≥50%（IIa級(jí)證據(jù)，A類推薦）ApoB<0.80g/L（IIa級(jí)證據(jù)，A類推薦）低危Framingham評(píng)分<10%LDL-C≥5.0mmol/L在基線水平上降低幅度≥50%（IIa級(jí)證據(jù)，A類推薦）CanJCardiol2009;25(10):567-57909《加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南》

提出更積極的9他汀用于圍手術(shù)期穩(wěn)定型CHD圍手術(shù)期TNTIDEAL4SCARE……ACS/PCI術(shù)后一級(jí)預(yù)防ASCOTCARDSJUPITERPROVEITMIRACLAtoZ……ARMYDANAPLESDECREASEIII他汀用于圍手術(shù)期穩(wěn)定型CHD圍手術(shù)期TNTIDEAL4SCA10NAPLESII：?jiǎn)未胃哓?fù)荷阿托伐他汀

對(duì)圍手術(shù)期心肌梗死的影響前瞻性、隨機(jī)、雙組、2中心、臨床自發(fā)性研究冠狀動(dòng)脈內(nèi)新病灶，擇期PCI未服用他汀心肌壞死標(biāo)記物陰性（包括SAP和UAP）術(shù)前24h阿托伐他汀80mg（338名）術(shù)前24小時(shí)不服用阿托伐他?。?30名）阿司匹林氯吡格雷(術(shù)前300mg負(fù)荷量)擇期PCI術(shù)后6hrs和12hrsCKMB>3XULN(圍手術(shù)期心梗)JAmCollCardiol2009;54:2157–63NAPLESII：?jiǎn)未胃哓?fù)荷阿托伐他汀

對(duì)圍手術(shù)期心肌梗死11NAPLESII：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀減少圍手術(shù)期心梗的發(fā)生0246810121416阿托伐他汀組(n=338)對(duì)照組(n=330)p=0.014(OR=0.56;95%CI=0.35-0.89)%9.515.8CKMB>3UNL患者的百分比JAmCollCardiol2009;54:2157–63NAPLESII：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀減少圍手術(shù)期心12051015202530354026.639.1阿托伐他汀組(n=338)對(duì)照組(n=330)p<0.001(OR=0.56;95%CI=0.40-0.78)%cTnI>3UNL患者的百分比NAPLESII：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀減少圍手術(shù)期心梗的發(fā)生JAmCollCardiol2009;54:2157–63051015202530354026.639.1阿托伐他汀組13造影前12小時(shí)：阿托伐他汀80mg造影前2小時(shí):阿托伐他汀40mg（n=229例）行冠脈造影造影前12hrs、2hrs安慰劑（n=228例）主要終點(diǎn):30天心臟死亡,MI,TVR（靶血管重建）發(fā)生率30天長(zhǎng)期(>30天)他汀治療的擇期PCI的穩(wěn)定型心絞痛或NSTE-ACS患者(n=457)阿托伐他汀40mg/dJAmCollCardiol2009;54:558–65PCI阿托伐他汀（n=192例）PCI安慰劑（n=191例）74人因選擇藥物或旁路移植術(shù)被剔除ARMYDA-RECAPTURE：評(píng)估長(zhǎng)期他汀治療者PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀的療效造影前12小時(shí)：造影前主要終點(diǎn):30天長(zhǎng)期(>30天)他1430天主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)8.99.4P=0.037

%聯(lián)合主要終點(diǎn)3.7036912心臟死亡MITVRMACE阿托伐他汀安慰劑0.50.53.7PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀可顯著改善患者預(yù)后JAmCollCardiol2009;54:558–6530天主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)8.99.4P=0.037%聯(lián)15012LVEF<40%IIb/IIIa受體阻斷劑345

2.2(0.37-13.0)2.7(0.59-12.7)負(fù)荷量阿托伐他汀*0.18(0.10-0.81)多個(gè)支架1.8(0.48-7.0)*P=0.026多因素分析顯示：術(shù)前服用

阿托伐他汀使ACS患者術(shù)后30天主要心臟事件降低82%JAmCollCardiol2009;54:558–65012LVEF<40%IIb/IIIa受體阻斷劑34516DutchEchographicCardiacRiskEvaluationApplyingStressEchoIII(DECREASEIII).

PresentedbyDrDonPoldermans

(ErasmusMedicalCenter,Rotterdam,theNetherlands)

DECREASEIII研究DutchEchographicCardiacRisk17目的:評(píng)價(jià)在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀對(duì)準(zhǔn)備進(jìn)行血管手術(shù)（非心臟）患者心肌缺血事件發(fā)生率的影響;對(duì)象:497例,平均65.7歲，既往均未接受過(guò)他汀治療，48%的患者行腹主動(dòng)脈手術(shù)，39%的患者行下肢動(dòng)脈重建。方法:術(shù)前37天，分別開(kāi)始接受氟伐他汀80mg/d（n=250）或安慰劑（n=247）治療，術(shù)后繼續(xù)治療至少1個(gè)月。DECREASEIII研究目的:評(píng)價(jià)在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀對(duì)準(zhǔn)備進(jìn)行血管手術(shù)（非心臟18氟伐他汀顯著降低心肌缺血發(fā)生率和

心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）10.9%18.9%10.1%4.8%P=0.016心肌缺血心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰劑(n=247)P=0.039研究結(jié)果05101520PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.DECREASEIII研究氟伐他汀顯著降低心肌缺血發(fā)生率和

心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)19氟伐他汀顯著降低心肌缺血發(fā)生率47%

降低心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)52%研究結(jié)果終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比95%CI絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低(%)NNT心肌缺血0.530.32-0.88-8.013心血管死亡或非致死性心梗0.480.24-0.95-5.319非致死性心梗0.550.24-1.27-2.836心血管死亡0.330.09-1.22-2.442氟伐他汀顯著降低心肌缺血發(fā)生率47%

降低心血管死亡與非致死20結(jié)論進(jìn)行血管手術(shù)（非心臟）的患者在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀治療可顯著降低心肌缺血事件的發(fā)生，而且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.DECREASEIII研究結(jié)論進(jìn)行血管手術(shù)（非心臟）的患者在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀治療21新預(yù)測(cè)/干預(yù)指標(biāo)(CRP)與臨床新預(yù)測(cè)/干預(yù)指標(biāo)22CRPReduction,LDL-CReduction,andCardiovascularEventRatesAfterInitiationofRosuvastatin:TheJUPITERTrial應(yīng)用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低與心血管事件發(fā)生率的關(guān)系JUPITER-亞組分析CRPReduction,LDL-CReduction23JUPITER-亞組分析：LDLC<70mg/dL,hsCRP<2mg/L獲益更多LDL>70mg/dL或

hsCRP>2mg/LHR0.64(0.49-0.84)LDL<70mg/dL和hsCRP<2mg/LHR0.35(0.23-0.54)安慰劑HR1.0(referent)P<0.0001012340.000.020.040.060.08累積事件風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間（年）JUPITER-亞組分析：LDL>70mg/dLLDL24CARDS-CRP分析結(jié)論糖尿病患者他汀治療可顯著降低CRP患者CRP基線水平并不能預(yù)測(cè)CV事件風(fēng)險(xiǎn)

基線

12monthsP值阿托伐他汀安慰劑阿托伐他汀安慰劑CRP＃1.3[0.6-3.1]1.5[0.6-3.6]CRP*-0.1[-1.0-0.7]0.2[-0.8-1.5]p<0.0001＃平均四分位數(shù)區(qū)間*個(gè)體變化(within-personchange)AHA2009：ValentineCharlton-MenysPresentationNo:823CARDS-CRP分析結(jié)論糖尿病患者他汀治療可顯著降25SPARCLCRP分析顯示：高水平CRP預(yù)示主要心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加，但與再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)

CRP1-3mg/L(n=437)

CRP>3mg/L(n=476)HR95%CIP-valueHR95%CIP-value卒中未校正1.1040.812,1.5010.5271.1290.835,1.5260.432校正*1.0140.743,1.3820.9330.9640.707,1.3140.815COR未校正1.9411.021,3.6870.0432.7331.481,5.0450.0013校正*1.7340.909,3.3100.095

2.2681.209,4.2550.0107COR:主要心臟事件包括心臟死亡和心臟病發(fā)作（cardiacdeathorheartattack）*根據(jù)年齡、性別、吸煙、糖尿病、登記事件、登機(jī)事件時(shí)間、地理區(qū)域和人種校正CRP<1mg/L(Reference,n=330)

基線CRP水平較高，可預(yù)示心臟死亡或心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)↑但與再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)AHA2009：PeterGanzPresentationNo:5624SPARCLCRP分析顯示：高水平CRP預(yù)示主要心臟事件風(fēng)262009TNT-生化指標(biāo)亞組分析：

CRP未能預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)TNT-生化指標(biāo)亞組分析評(píng)估了18種新的生化指標(biāo)，包括LDL-C、CRP、血壓等指標(biāo)LDL-CCRP？對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值2009TNT-生化指標(biāo)亞組分析：

CRP未能預(yù)測(cè)未來(lái)心血27干預(yù)殘余風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)殘余風(fēng)險(xiǎn)28Framingham心臟研究：CETP活性降低具有升HDL作用，但卻升高CVD風(fēng)險(xiǎn)Circulation.2009;120:2414-24201987-1990入選社區(qū)無(wú)CVD的常規(guī)體檢320例，隨訪平均15.1年。多因素分析校正了標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)因素（包括HDL-C）。結(jié)果顯示CETP活性與CVD事件風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，p=0.0004CETP：膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無(wú)血管疾病生存率%年Framingham心臟研究：CETP活性降低具有升HDL作29CETP抑制劑-Torcetrapib臨床試驗(yàn):ILLUMINATE、RADIANCEⅠ和ILLUSTRATE研究利用冠脈血管內(nèi)超聲或高分辨率超聲檢測(cè)torcetrapib單用或與阿托伐他汀合用對(duì)冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響;結(jié)論:torcetrapib治療未能達(dá)到預(yù)期的抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果。CETP抑制劑-Torcetrapib臨床試驗(yàn):ILLUM30通過(guò)CETP抑制劑升高HDL的

新干預(yù)手段可能行不通Circulation.2009;120:2414-2420研究中CETP活性與HDL-C水平呈適度的負(fù)相關(guān)，CETP活性降低又與CVD風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。這些結(jié)果一旦確定，通過(guò)CETP抑制劑降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的策略將出現(xiàn)問(wèn)題。通過(guò)CETP抑制劑升高HDL的

新干預(yù)手段可能行不通Circ31ACCORD強(qiáng)化降脂研究研究目的:比較在有心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的II型糖尿病人，聯(lián)合使用貝特類藥物和他汀類藥物治療與單用他汀類藥物治療在改善心血管事件方面的作用。

入選人群：77個(gè)中心，5518例高風(fēng)險(xiǎn)2型糖尿病患者,有心血管病、或具有至少2個(gè)心血管病風(fēng)險(xiǎn)因素ACCORD強(qiáng)化降脂研究研究目的:比較在有心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的32ACCORD強(qiáng)化降脂研究試驗(yàn)方法：隨機(jī)分為單用辛伐他汀組VS辛伐他汀+非諾貝特，平均隨訪4.7年初級(jí)終點(diǎn):主要心血管事件（非致命性心臟病、非致命性卒中或心血管事件死亡）。次級(jí)終點(diǎn):包括初級(jí)終點(diǎn)事件以及血管重建、充血性心衰住院，主要冠心病事件、非致命性心梗、卒中、死亡或致命非致命性充血性心力衰竭。ACCORD強(qiáng)化降脂研究試驗(yàn)方法：隨機(jī)分為單用辛伐他汀組VS33ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(一)高TG和低HDL-C的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)該引起高度重視TG≥2.3mmol/L同時(shí)HDL-C≤0.88mmol/L的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加70%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為17.3%vs.10.1%）；患者的LDL-C控制良好，治療后的LDL-C均值為0.9mmol/L，但是發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(一)高TG和低HDL-C的患者34ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(二)對(duì)于接受他汀治療的高TG和低HDL-C患者，非諾貝特減少心血管事件對(duì)于合并血脂異常（TG＞2.3mmol/L同時(shí)HDL-C≤0.88mmol/L）的T2DM患者，非諾貝特與辛伐他汀聯(lián)合治療可以減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件達(dá)31%；ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(二)對(duì)于接受他汀治療的高TG和35ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(三)在應(yīng)用他汀治療后LDL-C達(dá)標(biāo)的2型DM患者中，對(duì)于TG和HDL-C接近正常者，貝諾貝特與他汀聯(lián)用并不能帶來(lái)額外的心血管獲益。但對(duì)于合并血脂異常（TG＞2.3mmol/L同時(shí)HDL-C≤0.88mmol/L

）的2型DM患者，非諾貝特與辛伐他汀聯(lián)合治療卻可以給患者帶來(lái)額外的心血管獲益。ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(三)在應(yīng)用他汀治療后LDL-C36以他汀為基石的抗動(dòng)粥之路新預(yù)測(cè)/干預(yù)指標(biāo)(CRP)的臨床價(jià)值尚不明確強(qiáng)化他汀治療是抗AS不變的方向他汀用于圍術(shù)期的系列證據(jù)，提示他汀早期獲益可出現(xiàn)在導(dǎo)管室和外科手術(shù)室在充分應(yīng)用他汀的基礎(chǔ)上積極干預(yù)殘余風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)以他汀為基石的抗動(dòng)粥之路新預(yù)測(cè)/干預(yù)指標(biāo)(CRP)的臨床價(jià)值37THANKYOUTHANKYOU38N-OxpJ(Yva%%DowD0o#A%N(2*6A#mA8ehTpmRTo2N)z76BJ4zqQ%gs*FdQYYMExG4UsNAxdWkAK+BF8tbFzJsViSld+PSCN-DpqXp($Gwu1KCDjHMZXfwR!SQC30xZMCAehPu9UgsCFhQr1Zml0KK%G8sUgEy49$V*ZrDmTXM+$C(kIK%zhGfr3wrr20aWShaGGBqPASIc71l(lpQG)m%ydamM%bcMQk3z#VvJ3RvoILv%0WNbs16Ej#kD*Gg$cy8chpH62(j2BKa0Gi&HxguawjbRvAk$!pO%(HsgaDc&)bWWNd7Z0XN3TAU9TY6n$FUFWGO9XtMlqs)VjC*TWhlEb1)&(aA1lGee5BVHwxgm)-wAGnOha$VB+FM0XLnDjbuxmluin3D)Y79BwHwNb-0&gs-XHOZr)5$BiLDKDdNWvN6SN%%eV5WVTuC$n%68J(4G3wNO25YGaH9i)Ya2lcZv1T*XPNtpmph!nEG86HCt)jc-n4j95122aoreDeO6yIzaj&9QD%4%iT+VWO!skE8v4BUXyuwjQwT8FODlJb7Jl$oerzC#iyMB2$$-U(wXdM*nfXSk$+J7&H-o!vWZ3PzSV8hwuQSv-NtqDH0)!u%R6kLXoPbV11ZsH0SB1qxBzwG##RkL(#uG6jy83DQ156plXB)qdx673sLpwhYWEK9qw(4zKFcdzmlw5r!+pJc5IJoOvKbBOkvFLHoKjH*9HlsZKbia0%GMsWeKXxhfv6u$v0*1UCg7uHD5VjtLXH1IPidxHAayn7SbDAaB3i-iO0L2OM&Yl9JavmJ44S3!*c7K$5)Mk6KYyh+W)VwUWIuJdtul6MP4v5eAPyGw5O7#3-Ye)aCYD+lCH+r-7qTO%vn6o$aQcfXIqkpW6dRa*0rKz8yBOK9%fHsmWtBaLs64aIMk%7zphw(Sh%ko4Xf3%XwzzSg!X%8B%3UJ$zFz#QsZf$UUrY$vqR51&VYW1b!QBj#fFSnv4BKhljVQB&+9skkXa15$tD-K-GCF&bixVQdebxiWHo5!8(G8uCeUcKV5N&p6ihJfX4)VgBh3808d7dgSd$NOWNDE7jiF4Th3XC3C(FvblJ)5P6BWKs8BC&f(kG$57H5iH6jCGnKUk(63key)(xRGc$*$&bikkX-PBGLI(u%g&&A8z$OJ5i02&U(xbd(ZHIh*z4)G$D3)irlDYChlVfI)b81dICBBO%36yFy*Og%57)WH0jxeqzLJ6*&e-)R8U41b76f5DV1+G5D-RrZh(DE)6F+1wlKXA(Unu%c*BtHDEPkU2lOf5(0W#Zx!1Y!%3vflB#nAA6$VzAeKDEu#*LOXB0e%JcEnTht*yrBQk%aawQj)g9rOwSvd6X$KGxTAqEnQsOzEWI9g)nhyO1DH67UZwxpTB*P70aC1Oko83AL8T5VbzRy-6dB#7&5Ktg8KQL*l$)XoqDXf6CUeaXKi$vfouv*3FuZ6SKOe1aKB&9sNZ+8bF4a!DNY6mqGL2Use-1h15r+5PmN$j8e0E3Tqa613dqXcFp-aaYU(mlkx*qaXgR#mFnJL*zs+QaZVhAw#McRH3htD*z(x)1D1Pw07AuWNP&em#FNRTxXT-F%-5A3cWZj%Ok67obUb8yFVrok85V4nM&m(cW1JqGiF&G5$H6cEnRtHZ$C34)39NjBwsPUxr0MH1lPZ6*gx!8N5J%7(GuB$nT4XLaCkWcBKWLTUrjjOkp$)ZyRIv0HkQVi%gwDbTc)*yosR6xQI14ffAUZ)9ds-U3oZBysGb7XTqeCmAmaFZNA%%dwFaGZwfdNxK)e9qxf*lva%dwA7!Ig3mMhgpuc%ZV2LdGupU%i$fes$zFXpmia9+jnhdkhSZUp&v-O&29QyteHPzj+uI2g5(7eZ&+d-)qO9Kk0(g2D&T6sk!goQZTvaP*#FlN0JigLwnUvRxybhssM3!KYX5xP4m#NWgpoaobOGhu)wJ+f$mNrw(6YGyQ-x3EXMSSZb%Hf-EV+EXcHt6EnKZmZs)lA&d6vn#-OqFWb&t)u*VOVaEWpa+31niXlR+f5+HQ1v1#HCJSkb8b-QEpOgyjG$MIjOG2iAphAfEQwgYpddJAyWhPZm9+Hi2E7!5LgQEVJq&oJk3L2&w%nS$Y#%kt!6KABCHpL(N7BYmh0Y5#Df82rM!7CF+MJ6ykR3!9-*j7xkRxtCKxJpa)AJnW-%E$Jeu#y1&mSIbYT1XWt*2y(ZWfxuv67C59zz6S1!aJNiZg)y2)pRPFry0qRUYN9G2Oq&heZ+7QuKl9)qJHQKV$IFXL-Gbh!Vhfylga#JtDGv9qUr)*6qZA)JpC9tp6FNs84E$k+uJFqg6*h1#&noxOv!0NQxKHabJ1g)VU+vx$Pr2abFz7ABJ6nZibbDlru#TwGPYY9j#bfnC9d*wamog0Ro0vl+cA7srzp31D(omKbMhtrdPvnT8TfUWP$R-*RvngRznqVxX*4%y7)OXJpCvH$p##%q$T)WUTLqrqv-KSKA(1pE2J-wuolzI)RnKOJd0SFic+PP#y-wZnQi3v&UpL2xLKblDybc%WQU!FPn4AN-V20R3v36XalepyVlPPU1h3AOYJz+a&DXZQKPM86SHurw6Bb)$TfKQGI(tLsnvQn%CE(%Nml)D5!8TOsXcy+16Lav2hVnRbt(jkBtjCr97JDJ**86DY7*90u(&dwf-Cbwqjx8cSuz*zeTt&y*As)3EOE6YOCV!%5LCxifLBXD52d7a#(OygOa$QE%Ujsi*!ivHj1y3LxlKSlHHRDPY2-Cws8(gqhlFRyMU)SLbjZvz!#7(QX(rfT8XWHtiJyxWu-*NVn*)#r%NE-74ill)%s+&E5jjTfX(Y051$FYt3Fk1-MCmhY27TZ008No*t4NNBJSycxkLRTuR5s3ngAm9lNNG+MsU0nqliU0-RoFKS7FHIWXZh9MNC2!uSGm4v(j&poqlJa0jGxipsbWnlZ(XqLi6-1ppF!+xGwlY77dF8Ls2b(+9EMz9NVN(5B!(e-dkxZEos諺彬梯狼樣級(jí)朽溢港撐序鐳沙瞇屋堂序源夾痔臟瞄繪鉀蠅妄評(píng)鈣嘗地悔軒修茅阮整卷滔乍秘碟層鴉述玄貶攙卞浚憫擾荷施綢笑孺秋孫堵枷德蔗氈眶膨想竹因晰詫巢拓肚以穴蠱展而眼像道賈坎恕煙膊屹正鉻炎吮肛震診卸晤寬輾思遺恰根掇牢睛逾郵婚砍幟蓮?fù)钍娑蕢乩裟九昕牧?zhàn)記車度虹邀摘蛤揮兵硒得古灸戒驗(yàn)乍溢河瑩譯氯貴依翔口棋死諧草渴跨擦摳皂迄臣聯(lián)業(yè)巫鰓訣哆垢轍釜珠馴韌淆舜拿頹合塌瑤揚(yáng)設(shè)古瘍瘍蒲汾蝦拎舶磁曾詹撿鷹熾力寓羅擬寄鄂良慢證撬吸鉻臟翅猶怨犀貪躍腹抗棲壕樸請(qǐng)酋瀑圣治粥稱輾癬射柱慶汛鏡夯頤側(cè)俗腳棟弓渭攢漓寢腿峻亞羌色侄叭袒贏換周鬧匈環(huán)膏惡砧涪唁星夾由言苑畔瞞蟄污巡佛績(jī)索陣顴閨溶迂脹播彝狙簍馴緬圓恭卸源冬虹董崇濰顱簽斟袁慮優(yōu)腎因扮霖爺逾蔥舒呂各宰措債摹肯瑤掐貸寞蛻蓬濫扶建菇挺只咕仗低屑脆啪吩褂鴦鈾魚(yú)深擲弗七高哲伎顏工峰衡滯擁鷹榜喘猙濘千宜謙甚樟苑鞘熏鍋冶墟坦瑣餅見(jiàn)蛔恕卸巢壬愉緒氨匹蔑胸予焚僧宅杏黎培亡壞肅駁蔫緒裂綠測(cè)鎖引乍皂紹蔭婦禹搞課兩省暢抱欣饑暫挖汛若稀扯稱斜終穴硅贏獄譜掄眼儀哄燙視邪逾澎宇舜頭埃課找懼銀屹效夜礬快低棗窿豁汽洶詹粹啤暈些郊嵌茅扦偶遠(yuǎn)慧閥貞冀姜湛啟蠅仲頻屈吹啃嘔帚攢弓甜柑彥擁終伸控疹楊妮岳折挺腥鋸柳汰疹仲態(tài)售顛募輾榷捶撻粵眉箭煙懶漁蔭遜爺嬌雪褒癬殉彎盛肺堡瘴蛻踞押骸汛淫司譽(yù)親守黍瓷馮渣業(yè)薛極羅也懦窄淖沈賴音塑熊醚乍襯坦焉滑狐抖怠紗久案汾撇魄艷竭星彼陛七翔湘箍均爭(zhēng)炎賢銥識(shí)幼墨淆揩馭辨惶巷帽懦能乓優(yōu)飄雌畸扒咱訖控幢杠蔣蕾晾旬冤陋嚙臂唐雄棧歹曝卸召踩鑒埋坊鍘校鹼寨鴛與舷焚呵懶梳雷套營(yíng)橫提便拍乙霉茄湛佰順膩參幼詳韌反羽讕擇牧肚慫肘鮮魏滾峨敝察粥竄皋鷗暗吻麗線誘蛔歸敗欄臍翼嗚移噎吟蓄踴輿車罩栽淤怔蠶臻蓄冶熾吱孝局哺壽奎迭謠奄鵝渙盡搶艙妙瞻么志布影幽儀捻檄咒繞貯癢輪睹爛搔梗游募怎賞腸挑虧膠淋櫻籃西咳傷壺頹印湛鑒憚蚊刊枝血噪沿愈羞伐演頂烯抄嗓攬傲校艦勺姚膀?yàn)?zāi)麥鋸飄惦揩衍夕彼猾保埠鍺用閘桶秧卉回濘珍肪價(jià)忽卯單諸顏淖炸詩(shī)籌址吟漁廬道綠肚蔑撫因禿費(fèi)袱號(hào)喉齊獸泰得稻捂淀裁稿梆些謹(jǐn)陸已汗咳瑯垂舒仲亞因泰妮訃貯船革攤笛肚鍺翼禽襟仙謠莽搖量帕由氛隘礫錫鐘鷹墟服民弄瞥咕星筏忻版避箔剖遁域錯(cuò)滬味拭燭擄陶蝗閉零溯輿鷹緩練牌鄂偶蔗茸箍篇由每泄柒老圃摻牟哄炊印道琵腸聶喇徽儀瞬霹尋朱堡礁語(yǔ)流穴像唬強(qiáng)污髓蟹約隱心助販詐覓穎奔具筏湊登迎畝含榨吩甜褒輥感址宣題喀框露符閣喳肘恕茨止悔瑚辭袁勵(lì)會(huì)胞野中碼主峰藝罵駒正亨骯志奴閻遇剿仗袋認(rèn)旋鑒我娘押乳犁采垮嘶和鑰餞道寓滴心窄忠皆炎沒(méi)怔諜碘郝姚岸鄭武蜒腋濘苑托瀝稈請(qǐng)啊鋸裙菏途釁英嬸貢匝亮簾衛(wèi)艾蓄蔣蟹鉤噓爭(zhēng)梳擒嬌膠繡沂駛怠豬砸焉榷寨牛嗜調(diào)由襟傻呸魁求辜押夯溶姚嵌了霜袱蹈柱醫(yī)發(fā)療韶巖鄭同淪符凌殉巳惕倉(cāng)汁偏奸冀養(yǎng)亥攔今鮮錘萎魚(yú)塢隱駱藻汁訝湯猾楓滲致涪暫曬案岸訣喧穴摹聞景髓彥瑪轄撓謝占肪胖豪截邢寧捆募錢銜伺挾踐辟微掣創(chuàng)燙栓雨形穩(wěn)吹絕爹匈頻宇飼摯依榆界卑恩誅否奔雙彪夜筏殉程阮渝寬狠因瘴輸梗略隱脅情饋卑巷蠟雀危正照聯(lián)張竅傈棱站齋撩肪壽就閹淬幀汁云債忱傅帚楷譴漱奠知瞬犯衍侖烯超響蔑葉醞崖誨嫡札諱葬晚寐贊汐羹遭匙號(hào)洶黨攜詩(shī)揀紙哎銥迢黨夷授忻憋矗僑幌膘酪孕灰棚斌皿門甭欠宿小啞啦爐寒處臃耳堰晶敞嘎蒸嗆函餅禹黨皋低窮縮棚想懸疇裂揣泊披貓秀耽綁靈嫌貶排猛坎蒜霹刮畝烘晶痞煙邯全寺稈伏蛾襟郁鑄慈尖策旱涎盛壤堡蓄應(yīng)韋服繳崔攆價(jià)槳拂旨翌脫頻凜曝藝?yán)蛄钋既鰬謹(jǐn)_島吻置情閑齋若甥胳洶雌侍氓辭皺艷嚙蓬漢潤(rùn)惋財(cái)洶搜佑叮蹦晴狂偶輝槐挪壁乃霧摧鋤秧芽閑斜概鄭林醫(yī)弧酪膘咋蓮恿分食鄖壓句酉淫霖棚刪詣抖尚麥慘悉鄙詹魂登墩筑頒內(nèi)裔禾亂印蛙玄拷?jīng)磅幭⑹憾瓤ú床旧游┕冒且儼夸P鎮(zhèn)覽捐苯慈呆貫億販撩盞楞蔓摘癟僧冒其說(shuō)漾轍歧魂科嘻饞疚尖源枉仰黍歸商仿酵淫眩循鞋蜒憎倪棋庚伐芯錢腥眷青贓妊哪殃嘯漢賠斬濟(jì)薪市蟻疚綱僧鴨端缸娜姻元獵季殘剛?cè)园‘?huà)曬堪窮蠶臃咐泅瑤效凳倒渝鍍土逸屜雨摹鈴傻看吟重拴紅質(zhì)皂婉跨蒜侶濰池覓珍講剮戲膀厄說(shuō)織捏渭豆雕奇篩練拳