臨床藥理學(xué)：25ch 抗感染藥物-下

2023/9/17抗感染藥物2§1

抗感染藥物概述§2抗菌藥物的合理應(yīng)用§3

抗菌藥物的臨床藥代動力學(xué)3濃度依賴性時間依賴性抗菌藥物體內(nèi)過程Pharmacodynamics（PD）Pharmacokinetics（PK）抗菌藥物藥效學(xué)抗菌藥物PK/PD綜合理論4任何抗菌藥物，除口服不吸收或局部應(yīng)用者外均經(jīng)歷體內(nèi)過程?？咕幬锏乃幋鷦恿W(xué)特點直接影響藥物在感染部位的濃度高低\決定抗菌殺菌的持續(xù)時間。1234吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion一、體內(nèi)過程/藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)5與口服吸收有關(guān)的PK參數(shù)（FCmaxTmaxAUC）

口服吸收程度：FAUC

口服吸收速度：

CmaxTmax影響口服吸收的因素

藥物因素：大多數(shù)抗菌藥物屬于被動吸收，因此脂溶性、非離子型藥物易吸收

患者因素：吸收面積、胃腸道功能、血流速度

首過效應(yīng)

給藥方式：Tmax=1-2hr(po)Tmax=0.5-1hr(im)

吸收6某些抗菌藥物的口服吸收

口服吸收不完全：多數(shù)β內(nèi)酰胺類、氨基苷類、多粘菌素類、萬古霉素、兩性霉素B等（0.5%～3%給藥量）

口服吸收完全：頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢丙烯、阿莫西林、某些氟喹諾酮類、SMZ-CO、甲硝唑等（80%～90%給藥量）臨床應(yīng)用：合理選用給藥方式

輕、中度感染：口服吸收好的敏感抗菌藥

重癥感染：靜滴或靜注，去除吸收的影響，快速起效

腸道感染：口服吸收差、生物利用度低的藥物（諾氟沙星、磷霉素鈣）吸收7感染局部藥物組織濃度是抗菌藥有效發(fā)揮作用的保證血液供應(yīng)

血供豐富部位，如肝、腎、肺組織中濃度較高

血供應(yīng)差部位，如腦、骨、前列腺等濃度較低Vd

：Vd＞１L/kg，提示組織濃度＞血藥濃度

氟喹諾酮類，多數(shù)品種Vd值＞2-3L/kg蛋白結(jié)合率分布屏障：達(dá)到有效的組織血藥濃度

1骨組織：克林霉素、林可霉素、某些氟喹諾酮類

2前列腺：氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺藥、米諾環(huán)素/美滿霉素分布8分布屏障

3血腦屏障：腦脊液/血藥濃度比率（>10MIC殺菌） ≥50%：預(yù)示穿透性好，有效殺菌

異煙肼、氯霉素、磺胺嘧啶、氟胞嘧啶、阿昔洛韋等

5%～50%：腦膜炎時穿透性增高,可達(dá)治療水平

頭孢噻肟、頭孢他啶、美羅培南、萬古霉素等

＜5%：不易透過，病情需要時加用鞘內(nèi)給藥

如阿奇霉素、伊曲康唑、氨基苷類、兩性霉素B等

4血胰屏障：胰腺組織/血藥濃度比率

喹諾酮類、頭孢他啶、碳青霉烯類及甲硝唑等

5胎盤屏障：胎兒血濃度/母血濃度比率

幾乎所有抗菌藥物都能通過

9代謝或滅活：

三代頭孢：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松

大環(huán)內(nèi)酯：紅霉素、羅紅霉素等

其 它：異煙肼、利福平、多粘菌素、三唑類抗真菌藥、磺胺類、氯霉素等

酶水平的藥物相互作用無變化(以原形經(jīng)腎排出)：

氨基苷類 大部分β內(nèi)酰胺類 氟喹諾酮類等

（莫西沙星除外，環(huán)丙、諾氟部分）代謝常見的CYP450酶抑制劑大環(huán)內(nèi)酯類

(3A4)三唑類抗真菌藥

(2C19,3A4)喹諾酮類(1A2)甲硝唑(2C9,3A)異煙肼(1A2)

西咪替丁(2C19,3A)三環(huán)類抗抑郁藥(2D6)胺碘酮(2C19,3A)維拉帕米(3A)酶抑制效應(yīng)發(fā)生迅速?？蓪?dǎo)致臨床不良反應(yīng)的發(fā)生酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑合用時，酶抑制劑效應(yīng)占主導(dǎo)11腎：1青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨基苷類等尿藥濃度高

2大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氟喹諾酮、利福平(肝等體內(nèi)代謝)，尿中也可達(dá)到有效濃度膽汁：＞60%，如大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨芐西林/美洛西林/哌拉西林、頭孢哌酮/頭孢曲松鈉等濃度高；糞便：口服吸收少的藥物主要經(jīng)糞排泄。血液透析或腹膜透析：

1氨基苷類、大部分β內(nèi)酰胺類、磺胺藥等可被清除（需加量）

2林可霉素、克林霉素、多粘菌素、萬古霉素、兩性霉素B等不受影響排泄數(shù)十倍于血藥濃度12各類抗菌藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程各具特點，選用藥物時除考慮其抗菌作用外，尚應(yīng)結(jié)合其臨床藥理特點選擇易達(dá)到感染組織或體液的藥物，以在病灶內(nèi)達(dá)到有效抑菌或殺菌藥物濃度——摘自《實用內(nèi)科學(xué)》14413二、藥效動力學(xué)

(Pharmacodynamics,PD)

最低抑菌濃度

(MinimalInhibitoryConcentration,MIC)

最低殺菌濃度

(MinimalBactericidalConcentration,MBC)

抗生素后效應(yīng)

(PostAntibioticEffect,PAE)

防耐藥突變濃度

(MutantPreventionConcentration,MPC)

突變選擇窗

(MutantSlectionWindow,MSW)

選擇指數(shù)(Selectionindex,SI)——抗菌活性參數(shù)14最低抑菌濃度(MIC)與MIC90

體外抑制細(xì)菌生長所需的抗菌藥物最低濃度，是肉眼觀察下未見細(xì)菌生長的抗菌藥物最低濃度最低殺菌濃度(MBC)：

體外殺滅細(xì)菌所需的抗菌藥物最低濃度。是殺死99.9%（降低3個數(shù)量級）的細(xì)菌所需的抗菌藥物最低濃度殺菌劑：MBC/MIC<4抑菌劑：MBC/MIC>4

二者是反映抗菌藥物體外抗菌活性的重要指標(biāo)

可用于比較抗菌藥物的藥效強(qiáng)度，但不能反映抑菌或殺菌持續(xù)時間長短15

抗生素后效應(yīng)(PAE)：

是指細(xì)菌暴露于抗菌藥物后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加10倍(1Lg單位)所需的時間

——

細(xì)菌學(xué)概念

指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸，當(dāng)藥物清除，血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)

，又稱持續(xù)效應(yīng)

(Persistenteffects,PE)

——

臨床概念

反映病原體接觸抗生素后復(fù)蘇所需要的時間

細(xì)菌再生長延遲相的長短16——

具備較長PAE的藥物——氨基苷類新大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類（濃度依賴性）碳青霉烯類糖肽類林可霉素類（時間依賴性）β內(nèi)酰胺類對G+有一定的PAE，對G-的PAE很短抗菌藥物的PAE

抗菌機(jī)制抗菌藥物細(xì)菌PAE（h）invitroinvivo

干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成β-內(nèi)酰胺類革蘭陽性球菌革蘭陰性桿菌1～2＜12～6＜1

影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基糖苷類喹諾酮類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素利福平革蘭陽性球菌2～64～10革蘭陰性桿菌2～62～8181抗菌藥物種類和濃度2細(xì)菌的種類和接種量3細(xì)菌與藥物接觸時間4聯(lián)合用藥等——PAE影響因素——肺炎鏈球菌：新大環(huán)內(nèi)酯類PAE長達(dá)3-3.5d替加環(huán)素PAE8.9h金黃色葡萄球菌：替加環(huán)素PAE3.4-4h氨基苷類PAE

4-8h細(xì)菌的種類與PAE-替加環(huán)素43DilipNathwani。IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192

對肺炎鏈球菌PAE為8.9h1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，

替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h11220——PAE的可能機(jī)制——

學(xué)說之一：

抗菌藥與細(xì)菌短暫接觸后，抗菌藥物與細(xì)菌靶位持續(xù)性結(jié)合，引起細(xì)菌非致死性損傷，從而使其靶位恢復(fù)正常功能及細(xì)菌恢復(fù)再生長時間延長

學(xué)說之二：

存在“抗菌藥物后白細(xì)胞增強(qiáng)效應(yīng)(PostantibioticLeukocyteenhancement，PALE)”

抗菌藥物與細(xì)菌接觸后，菌體變形易被吞噬細(xì)胞識別，并促進(jìn)吞噬細(xì)胞的趨化和釋放溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，產(chǎn)生抗菌藥與白細(xì)胞協(xié)同效應(yīng)，從而使細(xì)菌損傷加重，修復(fù)時間延長CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8

21——PAE的臨床意義——以往認(rèn)為應(yīng)用各種抗菌藥物治療只有血藥濃度超過MIC時，才能發(fā)揮良好的抗菌作用

PAE理論向這種傳統(tǒng)的給藥模式提出了挑戰(zhàn)對于PAE較長的藥物，即使經(jīng)過4-5個半衰期已在體內(nèi)清除，由于對細(xì)菌的抑制作用仍持續(xù)存在，使抗菌藥物血藥濃度低于MIC后仍保持對細(xì)菌一定程度的抑制作用

22過去設(shè)計給藥方案僅依據(jù)藥動學(xué)參數(shù)——Cmax、K、T1/2及組織分布特點等

PAE理論揭示了藥物對細(xì)菌繁殖規(guī)律的影響及人體免疫機(jī)制在殺滅細(xì)菌過程中所起的重要作用PAE——

為延長給藥間期、減少給藥次數(shù)提供了合理依據(jù)。從而優(yōu)化抗菌藥物的給藥方案，既保證療效又降低不良反應(yīng)。23MPCMIC

(time)

(time)濃度菌量ABCABC不同藥物濃度曲線各自細(xì)菌生長示意抗生素選擇性壓力-耐藥菌株過度繁殖Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria25

防耐藥突變濃度(MutantPreventionConcentration,MPC)

是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。

突變選擇窗(MutantSelectionwindow,MSW)

是指MIC與MPC之間的抗菌藥物濃度范圍，如果抗菌藥物濃度在MSW內(nèi)，敏感菌株被殺滅，但不能阻止耐藥突變菌株（自發(fā)耐藥突變頻率約10-7）的選擇性增殖。

選擇指數(shù)(Selectionindex,SI)SI=MPC/MIC SI越小，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小MPCMICMSW26(Serumortissuedrugconcentration)

Timepost-administrationMSCMPCMICCmaxtoxicNomutantMSW防耐藥突變濃度-MPC&

最高安全濃度-MSC

(time)有效安全不產(chǎn)生耐藥MPC-MSC理論無效無耐藥有效安全易耐藥毒性關(guān)閉或縮小MSW選擇合適的劑量，減少藥物濃度在MSW中的時間，或高于MPC：首劑加倍、足量給藥減少MPC和MIC的差距，選擇更理想的藥物(低MPC、窄MSW）：C-8-甲氧基FQ較C-8-氫FQ具有較低的MPC，如莫西沙星。在FQ中，高于MSW的藥物：莫西沙星（24h）>吉米沙星（16h）>加替沙星（6h）>左氧氟沙星（3h）通過聯(lián)合用藥關(guān)閉MSW：兩次突變>1014

聯(lián)合兩種作用機(jī)制的藥物

選擇藥動學(xué)特征基本同步的藥物27致病菌人體耐藥藥效動力學(xué)(PD)免疫感染不良反應(yīng)藥代動力學(xué)(PK)抗菌藥物抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)(PD)是決定三要素的重要依據(jù)PK/PD是將藥動學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用29抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜藥動學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗菌藥物治療結(jié)果評估319.59.5

9.5

8.58.5

8.5

7.57.5

7.56.56.5

6.5

Control1/4MICMIC4MIC16MIC64MIC5.55.5

5.5

4.54.5

4.53.5

3.5

3.52.52.5

2.5

1.5

02461.5

02461.5

02468TobramycinCiprofloxacinTicarcillinTime(h)Log10cfu/ml不同MIC妥布霉素、環(huán)丙沙星及替卡西林對銅綠假單胞菌的殺菌曲線ZhanelGG,etal.ACriticalreviewoftheFluoroquinolonesfocusonRespiratorytractinfections[J].Drugs,2002,62(1)∶13-59PK/PD體外研究32

由圖顯示——在較大的濃度范圍內(nèi)，妥布霉素、環(huán)丙沙星隨著濃度的增加，殺菌效應(yīng)也顯著增長該特征與替卡西林不同之處在于： 替卡西林濃度>4MIC，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對穩(wěn)定，提示殺菌作用不完全與濃度相關(guān)W.A.Craing.DiagMicrobiolInfect199534抗菌藥物PK/PD分類

濃度依賴性

(Concentration-dependentkillers)抗菌藥物時間依賴性

(Time-dependentkillers)短PAE類長PAE類35殺菌作用特性主要參數(shù)抗菌藥物時間依賴性(短PAE)T＞MIC殺菌效果取決于有效抑菌時間青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、紅霉素、林可霉素類、噁唑烷酮類時間依賴性(長PAE)AUC0-24hr/MIC阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥、替加環(huán)素濃度依賴性Cmax/MICAUC0-24hr/MIC殺菌效果取決于峰濃度氨基苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑類、兩性霉素B、酮內(nèi)酯類、達(dá)托霉素抗菌藥物的PK/PD分類依據(jù)PK/PD的抗真菌藥物分類抗真菌藥物濃度依賴性對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，有較好的PAE抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，無PAE或很短與時間有關(guān)，PAE或T1/2較長兩性霉素B棘白菌素類氟胞嘧啶主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)T>MIC，PAET1/2，AUC/MIC時間依賴性唑類抗真菌藥403020100濃度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624兩性霉素B棘白菌素類AUC/MIC唑類PAEMIC小時AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.介于濃度依賴和時間依賴之間注：PAE，抗生素后效應(yīng)；T1/2，半衰期；AUC，藥時曲線下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度殺菌曲線下面積（AUBC)AUBC(Theareaunderthebactericidalcurve)多劑穩(wěn)態(tài)時0-24h的AUBC(AUBC0-24h)fAUBC:藥物游離部分AUC/MICMIC(mg/L,μg/mL):NCCLS或BSACMIC結(jié)果在培養(yǎng)后18～24h讀取AUC(mg.h/L,μg.h/mL):根據(jù)梯形法或劑量、清除率和生物利用度計算多劑穩(wěn)態(tài)時0-24h的AUC(AUC0-24h)單劑時0-∞的AUC(AUC0-∞)fAUC:游離部分藥物（同類藥物比較）Time＞MICT＞MIC：在穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)情況下藥物濃度超過MIC的時間占24h給藥間隔百分率(%)如給藥間隔超過24h，必須明確注明游離藥物部分：fT>MICCmax/MICCmax/MIC(mg/L,μg/mL)一般情況下，只要取樣正確，血管外給藥獲得的峰濃度與理論峰濃度相似游離藥物部分fPeak/MIC或fCmax/MIC.411、濃度依賴性抗菌藥物療效特性：殺菌作用～Cmax，通過提高Cmax來提高臨床療效

1Cmax越高清除致病菌越迅速、殺菌活性越高

2有較顯著的PAE

代表藥物：

氨基苷類、氟喹諾酮類 甲硝唑、兩性霉素B等

PK/PD評價參數(shù)：

Cmax/MIC AUC0-24hr/MIC，簡稱AUIC0AUC:MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=MaximumplasmaconcentrationPK/PD參數(shù)濃度依賴性抗菌藥物的評價指標(biāo)43血清藥物濃度時間MICCmax/MICAB(AUC0-24h/MIC)濃度依賴性殺菌療效最大化:當(dāng)Cmax大于致病菌MIC的8-10倍時，抑菌活性最強(qiáng)Kashubaetal.AntimicrobAgentsChemother1999;43:623–629Probabilityofresolution(%)FirstCmax:MIC10gives90%probabilityofWBCandtemperatureresolutionProbabilityoftemperatureresolutionbyDay7Probabilityofwhitebloodcell(WBC)countresolution

byDay7002040608010051025301520FirstCmax:MIC氨基糖苷:Cmax/MIC與CAP治療反應(yīng)Once-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650–655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷:QD與TID給藥MICCmax/MIC46耳、腎毒性與其谷濃度有關(guān)

SDD腎毒性危險減少、不增加耳毒性/ADR時間依賴性

可能機(jī)制：持續(xù)低濃度作用的藥物更易進(jìn)入腎小管和內(nèi)耳淋巴SDD的適應(yīng)證

對透析病人、老年患者、妊娠婦女、大面積燒傷（燒傷面積＞20%）、腹水或腸球菌心內(nèi)膜炎等患者需要進(jìn)一步臨床驗證。減少贅生物活菌數(shù)，一日多次給藥優(yōu)于SDD治療關(guān)鍵：

在日劑量不變的情況下，提高峰濃度，降低谷濃度→提高療效、降低副作用47氨基苷類首次接觸效應(yīng)(first-exposureeffect)

初次接觸細(xì)菌時有強(qiáng)大的抗菌作用，再度接觸時或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯增加或再次出現(xiàn)這種顯著的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)長的時間以后才會再起作用對所有敏感菌均具有PAE日劑量單次給藥

(Singledailydosing,SDD)

Cmax/MIC48

在一項“靜脈注射環(huán)丙沙星治療64名院內(nèi)獲得性G-菌肺炎患者”的Ⅲ期臨床試驗中：

當(dāng)AUC0~24h/MIC<125時： 臨床有效率和細(xì)菌清除率——僅為42%和26%

而當(dāng)AUC0~24h/MIC>125時： 臨床有效率和細(xì)菌清除率——分別為80%和82%breakpoint王睿.抗菌藥物PK/PD參數(shù)對合理設(shè)計給藥方案的意義[J]中國藥師,2003,6(12):806AUC0-24hr/MIC氟喹諾酮類49細(xì)菌學(xué)和臨床療效的重要判斷點(breakpoint)

AUC0-24hr/MIC=125

－G-桿菌

AUC0-24hr/MIC=25-35

－肺炎鏈球菌耐藥性出現(xiàn)的可能性： 最近對左氟沙星的臨床研究表明：

Cmax/MIC≥12orAUC0-24hr/MIC≥100

臨床治療G-桿菌可獲成功，即使Cmax/MIC比值為8～10時，在體內(nèi)或體外均能防止耐藥菌的產(chǎn)生（包括銅綠假單胞）AUC0-24hr/MIC氟喹諾酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-Forrestetal.AntimicrobAgentsChemother1993;37:1073–1081Patientscured(%)0204060801000–62.562.5–125125–250250–500>500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹諾酮:AUC/MIC與CAP治療反應(yīng)Grant&Nicolau.AntibioticsforClinicians1999;3(Suppl.1):21–28AUC/MIC0100200300400188–37765–21224–14920–44Ciprofloxacin

750mgLevofloxacin

500mgGatifloxacin

400mgMoxifloxacin

400mg不同氟喹諾酮對肺炎球菌AUC/MIC05101520020406080100提高AUIC可以減少耐藥敏感率（%）AUIC≥100AUIC<100day107例急性社區(qū)獲得性呼吸道感染，使用5種方案（頭孢甲肟、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、頭孢他啶+妥布霉素，環(huán)丙沙星+哌拉西林）ThomasKLetal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:521–52754氟喹諾酮類藥物毒性作用呈濃度依賴性，SDD爭議多項臨床試驗表明，臨床上使用環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星，采用2次/d、200-400mg/次的給藥方案是安全、有效的。SDD給藥方案：

1對單純性膀胱炎的治療，可采用(如諾氟沙星800mg、環(huán)丙沙星500mg、依諾沙星400mg，qd，3d-5d為1療程)。 2防治成人結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)方案，氧氟沙星400mg-800mg/d已被正式推薦。

3美國FDA也通過了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可采用SDD，環(huán)丙沙星也正在申請批準(zhǔn)之中。最新進(jìn)展AUC0-24hr/MIC兩性霉素B：Cmax/MIC兩性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC與抗真菌療效最為相關(guān)2.HongY,etal.AntimicrobialsAgentsChemother.2006Mar;50(3):935-42.一項建立脂質(zhì)體兩性霉素B群體藥物動力學(xué)模型的研究：脂質(zhì)體兩性霉素B治療真菌感染的Cmax/MIC與療效關(guān)系2部分反應(yīng)完全反應(yīng)Cmax/MICp=0.0211.BurgessDS,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2000;38:87-93.兩性霉素B對新生隱球菌97-585，濃度≤MIC時抑菌，≥2×MIC時殺菌；4-8×MIC時抗菌作用最大，72小時內(nèi)當(dāng)濃度≤

4×MIC時，新型隱球菌各菌株出現(xiàn)再生長。兩性霉素B對隱球菌的體外PK/PD研究1時間(小時)Log菌落計數(shù)(CFU/ML)對照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC（n=9）卡泊芬凈：Cmax/MEC–抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MEC(最低有效濃度)最為相關(guān)

–Cmax/MEC=10-20時有較好的抗真菌活性卡泊芬凈給藥劑量與間隔96hAUC/MICCmax/MECT>MIC,%CE,平均(~SE),log1096h生存率,%0.0625mg/kgq682.641.13606.310.22650.25mg/kgq24-2.812136.390.34500.5mg/kgq48-5.448155.490.14550.25mg/kgq6330.604.560954.320.26851.0mg/kgq24-11.250503.330.27802.0mg/kgq48-21.950333.000.36751.0mg/kgq61322.0018.2401004.380.33754.0mg/kgq24-45.000885.060.40708.0mg/kgq48-87.800524.800.3585WiederholdNP,

etal.JInfectDis.2004;190:1464-71.

免疫抑制小鼠滴鼻接種煙曲霉，單劑量給予卡泊芬凈治療，評估PK/PD參數(shù)與肺真菌負(fù)荷及96小時生存率的關(guān)系。結(jié)果：0.5mg/kgq48h開始降低肺部真菌負(fù)荷；1mg/kg

劑量組肺真菌負(fù)荷降低最多，2mg/kgq48hCmax/MEC最高，降低真菌負(fù)荷程度較0.25mg/kgq6h顯著，p<0.01。57

2、典型的時間依賴性抗菌藥物療效特性：抗菌作用～T＞MIC

殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常4～5×MIC)

該類藥物僅有一定的PAE或沒有PAE

代表藥物：

β-內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素、單環(huán)類 老一代大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類等PK/PD評價參數(shù)：

T＞MIC，“超過MIC的有效殺菌時間”

通常用占24小時內(nèi)百分?jǐn)?shù)來表示0T>MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=MaximumplasmaconcentrationPK/PD參數(shù)時間依賴性抗菌藥物的評價指標(biāo)59MIC血清藥物濃度T>MICAB時間依賴性殺菌療效最大化：T＞MIC約40%-50%是細(xì)菌學(xué)有效性的預(yù)測指標(biāo)時間6010080604020PSSPPISP-PRSPH.influenzae00 20 40 60 80 100 T>MIC(%)Bacterialeradicationday4-6oftherapy(%)Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins

－40%forcephalosporins

-lactam:optimalT>MIC?62β-內(nèi)酰胺類

t1/2用藥次數(shù)頭孢曲松＞7h，一次給藥1-2g，其血藥濃度大于敏感菌MIC的時間可持續(xù)12h以上24h內(nèi)給藥1-2次頭孢唑啉頭孢他啶頭孢噻肟1-2h24h內(nèi)給藥3次碳青霉烯類只有1h，PAE較顯著主張24小時內(nèi)給藥2次青霉素類其它頭孢菌素＜1h，常規(guī)劑量下，24h給藥3次時其血藥濃度大于MIC的時間不到50%每日應(yīng)用藥4-6次，或持續(xù)靜脈滴注T＞MIC63臨床給藥方案的合理制定：應(yīng)綜合考慮T＞MIC和PAE這兩個參數(shù)，但T＞MIC起主要作用因具有較長的PAE，故可適當(dāng)延長給藥的間隔時間，每日2-3次給藥即可滿足中重度感染的需要。常用的給藥方法有：多次間歇給藥和單次持續(xù)靜脈給藥。

持續(xù)靜脈給藥的療效優(yōu)于多次給藥，這在難治性病原體，如銅綠假單胞菌所致感染的治療中表現(xiàn)得尤為突出，還可減少治療所需費用，是目前臨床上最佳的給藥方案碳青霉烯類T＞MICKutietal.AmJHealthSystPharm2002;59:2209–2215Concentration(μg/mL)00.11101004862Time(hours)MIC=2μg/mL;60%T>MICMIC=4μg/mL;46%T>MIC1gtid給藥的蒙特卡羅模擬MIC=8μg/mL;<40%T>MIC為獲得更好的T>MIC%，如何優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類的給藥方式？3D原則Drug1、PD具有優(yōu)異的抗菌活性

(MIC90低的藥物)2、PK具有充分的安全劑量(安全性高的藥物)Dose3、增加每天的用藥次數(shù)4、增加每次的使用劑量Duration5、延長每次用藥的持續(xù)時間（hours）048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56β內(nèi)酰胺類3gq24h及1gq8h給藥后藥時曲線1g,q8h3g,q24h時間依賴性殺菌模式抗菌藥物給藥方案優(yōu)化

相同劑量下，增加給藥次數(shù)，延長靜脈滴注時間T>MIC給藥間隔PK/PD靶值：頭孢菌素60%青霉素類：50%碳青霉烯類：40%×100%=%T>MICICU患者頭孢吡肟靜脈滴注

給藥方式藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率的比較(%?T>MIC65%)結(jié)論：對銅綠假單胞菌：>4g/天，鮑曼不動桿菌：6g/天高劑量，PTA低DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem500mgAdministered

asa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)美平0.5Q8hAryunKimetal.,OptimalDosingofPiperacillin-TazobactamforthetreatmentofPseudomonasaeruginosaContinuousInfusion?PHARMACOTHERAPYVolume27,Number11,2007美國康涅狄格州Hartford醫(yī)院的研究結(jié)果背景：針對470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果目的：計算達(dá)到50%T＞MIC*的可能性，研究最佳給藥方式31.6%12.2%14天死亡率%P=0.04間斷輸注組：特治星3.375gq4h或q6h30分鐘輸注N=41延長輸注組：特治星3.375gq8h4h輸注N=38ThomasP.Lodise,Jretal.,Piperacillin-TazobactamforPseudomonasaeruginosainfection:ClinicalImplicationsofanExtended-infusionDosingStrategy,ClinicalInfectiousDiseases2007;44:357-63美國紐約Albany醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果降低重癥患者死亡率192例銅綠假單胞菌感染患者72調(diào)節(jié)給藥間隔-臨床療效（舉例） 某藥為時間依賴的抗菌藥，每12h給藥一次，其Cmax為40mg/L，T1/2β為2h。若感染菌的MIC為10mg/L,問上述給藥方法能否有效抗感染？

T>MIC為4h×2，1/3時間間隔在MIC之上若每8h給藥一次呢？

T>MIC為4h×3，1/2時間間隔在MIC之上73

3、不典型的時間依賴性抗菌藥物療效特性：抗菌作用～T＞MIC及AUC有關(guān)

該類藥物有一定的PAE

代表藥物：

碳青霉烯類 阿奇霉素 糖肽類

唑類抗真菌藥PK/PD評價參數(shù)：

T＞MIC

AUC/MIC0AUC:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=MaximumplasmaconcentrationPK/PD參數(shù)T>MIC75新一代大環(huán)內(nèi)酯類新一代大環(huán)內(nèi)酯類：

阿奇霉素有較長的PAE（Vd大，血清濃度較低，t1/2長），AUC0-24hr/MIC＞25才能獲得理想療效肺炎鏈球菌引起的兒童呼吸道感染：

阿奇霉素的標(biāo)準(zhǔn)劑量，AUC0-24hr/MIC達(dá)50，抗菌療效為92%。可積蓄于巨噬細(xì)胞并具有從細(xì)胞緩慢外排的特點,在白