醫(yī)學(xué)免疫學(xué)免疫耐受wPPT

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)免疫耐受w2023/9/182學(xué)習(xí)要求掌握免疫耐受概念及特征。掌握中樞耐受、外周耐受的概念。熟悉影響免疫耐受形成的因素和免疫耐受的機(jī)制。了解免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系。2023/9/183

機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)特定抗原的“免疫無(wú)應(yīng)答”狀態(tài)。特征：1.只針對(duì)特定的抗原，具高度特異性

2.不影響免疫應(yīng)答的整體功能

3.不同于免疫抑制或免疫缺陷

免疫耐受（immunologicaltolerance)2023/9/184第一節(jié)免疫耐受的形成一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受2023/9/18異卵雙胎小牛的胎盤(pán)血管相互融合，血液自由交流，呈自然聯(lián)體共生。胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象（Owen，1945）5熟悉影響免疫耐受形成的因素和免疫耐受的機(jī)制?？乖?lián)合佐劑使用，可誘導(dǎo)正免疫應(yīng)答。Receptorediting（四）B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成過(guò)繼輸入抑制性免疫細(xì)胞:Treg回輸Arearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplaced自身免疫調(diào)節(jié)因子（AIRE）基因突變胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞mTEC不能異位表達(dá)組織特異性抗原自身免疫病。口服抗原，經(jīng)誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細(xì)胞產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部免疫，但卻導(dǎo)致全身耐受。一些識(shí)別自身抗原的未成熟B細(xì)胞可以通過(guò)受體編輯改變其BCR特異性，從而得以進(jìn)一步發(fā)育。外周耐受（peripheraltolerance）：成熟的Ｔ及Ｂ細(xì)胞在外周免疫器官遇到內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答?？乖煌课坏臎Q定基，其作用不同，可誘導(dǎo)或抑制免疫應(yīng)答。一、中樞耐受（centraltolerance）小鼠新生期免疫耐受的誘導(dǎo)（Medawar）在器官移植前，靜脈注射供者的同種異型抗原的血細(xì)胞，能建立一定程度的免疫耐受。掌握中樞耐受、外周耐受的概念。由不成熟樹(shù)突狀細(xì)胞（iDC）提呈自身抗原阻斷免疫抑制分子或激活共刺激信號(hào)。（一）克隆清除及免疫忽視2023/9/186小鼠新生期免疫耐受的誘導(dǎo)（Medawar）骨髓2023/9/187胚胎發(fā)育期自身或外來(lái)的抗原刺激不成熟的T、B細(xì)胞形成免疫耐受對(duì)相同抗原不引起應(yīng)答這種免疫耐受長(zhǎng)期持續(xù)，不會(huì)輕易被打破出生后一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受Burnet的克隆選擇學(xué)說(shuō)2023/9/188后天免疫耐受的形成受到抗原和機(jī)體兩方面的影響。二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受2023/9/189㈠抗原因素1.抗原劑量抗原劑量過(guò)低抗原劑量過(guò)高誘導(dǎo)應(yīng)答細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化抑制免疫應(yīng)答高帶耐受低帶耐受不足以激活T及B細(xì)胞2023/9/1810較短（數(shù)周）較長(zhǎng)（數(shù)月）維持時(shí)間較長(zhǎng)（數(shù)十天）較短（1-2d）誘導(dǎo)期高劑量（低高劑量）抗原較難較易耐受形成B細(xì)胞T細(xì)胞T、B淋巴細(xì)胞形成耐受的比較2023/9/18112023/9/18122.抗原類(lèi)型及劑型蛋白單體蛋白聚體不能被APC細(xì)胞提呈T細(xì)胞不被活化B細(xì)胞不產(chǎn)生抗體B細(xì)胞產(chǎn)生抗體小分子、可溶性、單體分子常為耐受原；抗原聯(lián)合佐劑使用，可誘導(dǎo)正免疫應(yīng)答。2023/9/18133、抗原免疫途徑口服容易導(dǎo)致全身耐受，其次是靜脈注射，肌肉注射和皮內(nèi)注射最難誘導(dǎo)耐受。口服抗原，經(jīng)誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細(xì)胞產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部免疫，但卻導(dǎo)致全身耐受。

——“耐受分離”（splittolerance）2023/9/18144、抗原持續(xù)存在在無(wú)活化的APC提供共刺激信號(hào)的情況下，單純被自身抗原反復(fù)刺激的T細(xì)胞，容易發(fā)生凋亡。1APCTcellTCRMHCCD4/CD82B7CD282023/9/1815抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導(dǎo)或抑制免疫應(yīng)答。誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化的抗原表位，稱(chēng)為耐受原表位。5、抗原表位特點(diǎn)CN雞卵溶菌酶（HEL）C：→ThN：→Treg2023/9/1816㈡機(jī)體因素1.年齡及發(fā)育階段：胚胎期，新生期，成年期2.生理狀態(tài)：抗原與免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用3.遺傳背景：乙肝疫苗的免疫效果差異。2023/9/1817第二節(jié)免疫耐受機(jī)制免疫耐受按其形成時(shí)期/部位的不同，分為中樞耐受和外周耐受。中樞耐受（centraltolerance）：在胚胎期及出生后T與B細(xì)胞在中樞免疫器官發(fā)育的過(guò)程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受（peripheraltolerance）：成熟的Ｔ及Ｂ細(xì)胞在外周免疫器官遇到內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答。2023/9/1818一、中樞耐受（centraltolerance）T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進(jìn)行陰性選擇啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，致自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆消除減少生后自身免疫病的發(fā)生如果胸腺和骨髓微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞缺陷，陰性選擇下降或障礙，生后易患自身免疫病。自身免疫調(diào)節(jié)因子（AIRE）基因突變胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞mTEC不能異位表達(dá)組織特異性抗原自身免疫病。2023/9/1819SLEMG2023/9/1820SLEMG掌握中樞耐受、外周耐受的概念。（五）免疫隔離部位（豁免區(qū)）外周耐受（peripheraltolerance）：成熟的Ｔ及Ｂ細(xì)胞在外周免疫器官遇到內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答。T、B淋巴細(xì)胞形成耐受的比較過(guò)繼輸入抑制性免疫細(xì)胞:Treg回輸一、中樞耐受（centraltolerance）免疫耐受（immunologicaltolerance)一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受減少生后自身免疫病的發(fā)生口服抗原，經(jīng)誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細(xì)胞產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部免疫，但卻導(dǎo)致全身耐受。Andreactivate抗原聯(lián)合佐劑使用，可誘導(dǎo)正免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子及其抗體的合理使用——“耐受分離”（splittolerance）抗原聯(lián)合佐劑使用，可誘導(dǎo)正免疫應(yīng)答。selfantigen!!（四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用（四）B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成只表達(dá)mIgM的未成熟B細(xì)胞若與骨髓中的自身抗原結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，形成克隆清除，這是B細(xì)胞發(fā)生自身耐受的主要機(jī)制。一些識(shí)別自身抗原的未成熟B細(xì)胞可以通過(guò)受體編輯改變其BCR特異性，從而得以進(jìn)一步發(fā)育。若受體編輯不成功，則該細(xì)胞發(fā)生凋亡。2023/9/1821Bcellselftolerance:clonaldeletionImmatureBcellrecognisesmultivalentselfAgBClonaldeletionbyapoptosisYYBImmatureBBSmallpre-BSmallpre-BcellassemblesIgReceptoreditingArearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplacedVCJVVVYBB!!Receptorrecognisesselfantigen!!BApoptosisoranergyYBBEditedreceptornowrecognisesadifferentantigenandcanberecheckedforspecificityCJVVVVArrestdevelopmentAndreactivateRAG-1andRAG-22023/9/1824二、外周耐受（peripheraltolerance）（一）克隆清除及免疫忽視如T細(xì)胞克隆的TCR對(duì)組織特異性自身抗原有較高的親和力，且這種組織特異性自身抗原濃度較高，可經(jīng)APC提呈，但終因缺乏第二信號(hào)可致此類(lèi)T細(xì)胞克隆清除（deletion)。絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，可經(jīng)活化APC提呈，但終因缺乏第一信號(hào)，不足以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞，這種自身應(yīng)答的T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并存，稱(chēng)為免疫忽視（ignorance）。在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生。2023/9/1825（二）克隆失能由不成熟樹(shù)突狀細(xì)胞（iDC）提呈自身抗原iDC低表達(dá)協(xié)同刺激分子，不產(chǎn)生IL-12。2023/9/1826外周組織特異自身抗原濃度適宜時(shí)，雖能活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞，但Th不活化，不提供細(xì)胞因子，B細(xì)胞呈無(wú)能狀態(tài)。如旁路Th細(xì)胞被活化，則引起自身免疫病。2023/9/1827CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，經(jīng)細(xì)胞－細(xì)胞間的直接接觸，抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。具有免疫抑制功能的還有其它類(lèi)型的調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性B細(xì)胞，調(diào)節(jié)性DC，髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）等。（四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用2023/9/1828（五）免疫隔離部位（豁免區(qū)）免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤(pán)、睪丸臨床：交感性眼炎生理屏障抑制性細(xì)胞因子PD-1的負(fù)調(diào)控作用2023/9/18Jujiyu,ImmuDept.29交感性眼炎2023/9/1830第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)1.口服或靜脈注射抗原，建立全身耐受。在器官移植前，靜脈注射供者的同種異型抗原的血細(xì)胞，能建立一定程度的免疫耐受。一、建立免疫耐受2023/9/18312.可溶性抗原或自身抗原肽拮抗劑的使用：自身免疫病的治療3.阻斷共刺激信號(hào)4.誘導(dǎo)免疫偏離：Th1與Th2細(xì)胞5.骨髓和胸腺移植：SLE6.過(guò)繼輸入抑制性免疫細(xì)胞:Treg回輸2023/9/1832二、打破免疫耐受2023/9/18331.阻斷免疫抑制分子或激活共刺激信號(hào)。缺乏協(xié)同刺激分子缺乏MHCI分子3.減少Treg的數(shù)量或者