納米醫(yī)藥第6章脂質(zhì)納米粒

Q第6章脂納米粒脂質(zhì)納米粒是以生物相容的脂質(zhì)材料為載體，將藥物或其它的生物活性物質(zhì)溶解或包裹于脂質(zhì)內(nèi)內(nèi)用脂用體。6.固體脂質(zhì)納米粒6.11述固體脂質(zhì)納米粒（solidlipidnart幾年正在發(fā)展的—種新型的脂質(zhì)]載藥系統(tǒng)[1它以天然的或人工合成的的高熔點固體脂（如飽和脂肪酸甘油酯硬脂酸混合脂質(zhì)）]為載體，將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)核中制成的納米給藥體系。和乳劑、脂質(zhì)體相似，S毒性低、生物相容性好的脂質(zhì)材料作為載體。同時，固體脂質(zhì)又使它具有聚合物納米粒（P的優(yōu)點，如可以控制藥物的釋放、避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性等。S水分散系統(tǒng)可以進行高壓滅采壓進化。櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三萮酸甘油酯、Witepsli35pslH35Witeps單H甘油酯）及脂肪酸類（如硬脂酸、棕櫚酸）等；②乳化劑和助乳化劑，如磷脂（包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂及磷脂酰膽堿等Polox，膽酸鹽，四丁酚醛等；③藥物，親脂性藥物和親水性藥物均能制備成穩(wěn)定的S系，并且載藥量和包封率都較高。SN胃釋或種型。1Q6.1體脂質(zhì)納米粒的制備1法（1散可微米級粒子，如果超聲時間過長（≥15m則可能導(dǎo)致金屬的污染。（）高壓乳勻[2]高壓乳勻是目前制備S經(jīng)典方法。其工作原理是利用高壓（10MPa~通過過1000生的高剪切力和空穴作用力使粒子分裂成納米級的小粒子加便行模。,4]乳勻有兩種基本的方法熱乳勻和冷乳勻[3，這兩種方法都可以制備S但乳勻之前都需將,4]初于。①勻熱乳勻是指在脂質(zhì)熔點以上的溫度進行操作，將脂質(zhì)和磷脂等加熱至高于脂質(zhì)的熔點1℃~15化不是溫度就載幾都平高1Q50使體系的溫度增加1℃。一般在50MPa~150MPa3~5已足夠，如果循環(huán)次數(shù)增多和壓力增大反而會使S粒徑增大，因為隨著體系溫度的升高，粒子聚集傾向加大。通過熱乳勻最初得降點以下，才能形成S由于粒徑小和乳化劑的存在，它會在一定的時間內(nèi)保持一種過冷熔化狀態(tài)。②勻過即脂徑一般在5μm~10。然后將它們和含表面活性劑的冷凍溶液在低于脂質(zhì)熔點℃~10以下高壓勻結(jié)晶過程中出現(xiàn)的晶型轉(zhuǎn)變和過冷態(tài)。但是該法所制得的S徑較大，且粒徑分布范圍較寬。（）乳化蒸發(fā)法S制備也可以采用P制備方法，但它的一個明顯不足是使用了有機溶劑。將脂質(zhì)和藥物形5]成S采用該法所得到的S徑很小[，甚至可達到255]（）微乳法[6,7]散體系?，F(xiàn)在人們認為微乳并不是一種由微小液滴形成的真正的乳液，而是一種臨界溶液（criticalsolu一方面具有乳液的一些性質(zhì)（如可以用激光光散射法測量它的粒徑，另一方面它又油水分比。1Q微乳的制備方法是用低熔點的脂肪酸（如硬脂酸）、乳化劑、輔助乳化劑和水在65~攪拌制成的透明混合液。再在攪拌下向熱微乳中加入冷水（℃~℃），一般微乳和水的比率為1:2到1:其稀釋程度取決于微乳的組成。為了使微乳中的油相在室溫下是固體，需要在制備時使體系的溫度高于脂質(zhì)的熔點。這樣S粒的大小主要受微乳小粒子沉淀影響，而與攪拌速度關(guān)系不大。在微乳中液滴已達到納米級，所以并不需要額外能量。對于微乳來說，不但配方組成，而且溫度下降速度與p值都能影響制劑的質(zhì)量。降溫速度快可脂晶粒。．不同制備工藝的比較（1法nn[8]Sieka研究了不同制備工藝對四丁酚醛（w=1大豆卵磷脂（w=1穩(wěn)定的三nn[8]酸甘油酯（w=3%米粒的影響。當超聲時間大于15m可以得到粒徑在30nm~米法次循環(huán)（80可以使平均粒徑從47到155nm環(huán)次所得到的納米粒粒徑最小。（）乳化蒸發(fā)和高壓乳勻法酸劑棕，[5]平均粒徑為28nm采用高壓乳勻法制得的平均粒徑為124這是因為磷脂分子在熔化脂質(zhì)中[5]能量，導(dǎo)致S粒徑增大。但如果用磷脂和非離子型表面活性劑作為乳化劑，則高壓乳勻法要優(yōu)于乳備粒徑小、分布范圍窄的S但是脂質(zhì)在有機溶劑中的溶解度較低（三棕櫚酸甘油酯1Qw=0.5乳化蒸發(fā)法制備樣品的濃度，進而影響該體系的載藥性質(zhì)。此外，和高壓乳導(dǎo)的。（）高剪切乳化和高壓乳勻采用高剪切乳化時乳化劑的濃度對S子大小的影響較大平均粒徑隨著乳化劑的濃度增大而減小，到最適宜濃度（w=2小，以后隨著乳化劑的濃度增大粒徑反而增大。這可能是因為S脂質(zhì)體的含量增加或磷脂分子在粒子的表面形成多層而用高壓乳勻制備的S果卻相反：徑備的SLN徑大小是50nm用高剪切乳化制備的S在20。．影響S徑的因素（1）脂質(zhì)的影響[9]脂質(zhì)對S影響極其復(fù)雜如脂質(zhì)的結(jié)晶速度脂質(zhì)的親水性可影響脂質(zhì)的自我乳化的性質(zhì)；質(zhì)實際上都是幾種不完全相同。這有可能影響SNze位，延緩結(jié)晶過程等，從而影響S分散性能。脂質(zhì)分子鏈，粘，的S徑相應(yīng)越大。另外，脂質(zhì)含量超過了5%-會導(dǎo)致乳勻徑布。（）乳化劑和輔助乳化劑的影響通常情況下，粒徑隨乳化劑用量增加而降低。以三棕櫚酸甘油酯、磷脂和甘膽酸鈉為輔料經(jīng)高壓乳勻法制備的S平均粒徑為20果以Pluron代替81QSLN平均粒徑為77.9nm膽酸鈉代替磷脂，則粒徑為96.8nm用磷脂甘膽酸鈉為乳化劑時微乳法得到的三棕櫚酸甘油酯S粒徑遠小于熔融乳勻工藝但以磷脂四丁酚醛為乳化劑所制得的S徑遠大于高壓乳勻法所制得的S粒徑這可能與四丁酚醛在較高溫度下乳化0]能力較強有關(guān)[1在較高溫度下以磷脂四丁酚醛混合物為乳化劑制備的S粒徑要小于以磷脂0]鹽化進的方但（S或脂質(zhì)體（卵磷脂）等。并且乳化劑再分配過程的時間是不等的。一般來說，S一些能形成膠束的低分子量的表面活性劑能很快達到平衡，而高分子量的表面活性劑（如polo脂則需要很長到。（）乳勻壓力與循環(huán)次數(shù)的影響如果以Poloxa備三月桂酸甘油酯SL佳條件為50以后粒徑隨乳勻壓力和循環(huán)次數(shù)的增加反而明顯變大；使用Lipoi為，操作壓力應(yīng)提高，最佳條件為150溶解于水的Polo速度較快，能夠迅速覆蓋在乳勻過程中新生成的油水界面的。（）溫度的影響如果高壓乳勻時操作溫度低于二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)桂酸甘油酯的相轉(zhuǎn)變溫度制備后容易出現(xiàn)相分離和較大的粒子而在高于相變溫度時制得的S穩(wěn)定因為此時磷脂的脂肪酸鏈]能自由伸展，更充分地發(fā)揮作用[11。]1Q．滅菌法菌過能品穩(wěn)品的直徑不能大于0.2，這對SLN講是比較困難的。濕熱滅菌法是一種常用且可靠的滅菌方法，曾于體菌致。溫度使所有乳化劑的流動性和水溶性都發(fā)生了改變。濕熱蒸汽滅菌可以導(dǎo)致o劑的組成發(fā)生改變。很少。而poloxa況1相反，濕熱蒸汽滅菌后粒徑有顯著的增加。這種情況是由于乳化劑polo性下降引起。眾所周知，這種類型的乳化劑，溫度升高使乙二醇鏈脫水，導(dǎo)致了2]粒子保護層的厚度減小，粒子容易聚結(jié)[12]滅菌能使包封藥物的S穩(wěn)定性降低。5%卡因poloxamer188/tolSLN菌后，粒徑分布增大（多分散指數(shù)PI0.08到0.25平均粒徑也增大（160增加到26m而當丁卡因的濃度升至10%粒子的粒徑甚至增大到50這些結(jié)果表明藥物的加入不但能降穩(wěn)變質(zhì)。i[13]Cavall研究了濕熱蒸汽滅菌對微乳法制備的S粒徑和Zeta的影響。Si[13]（w=7脂酸、廿二碳烷酸或Acidan12酸單檸檬酸甘油二酯）組成，乳化劑由Epik2豆卵磷脂）和牛去氧膽酸鹽組成，將S散在2%藻糖溶液或2polox188er溶液中，在121下濕熱蒸汽滅菌15min現(xiàn)Acidan12沒有改變，廿二碳烷酸SLN的平均粒徑從70nm到135nm脂酸S平均粒徑從55nm到110一年以后所有體系的粒徑均增大，Acidan12二碳烷酸S大到120nm脂酸S大到45m是沒有微米級的粒子出現(xiàn)。濕熱蒸汽滅菌對粒子的zeta影響不大。1Qγ射線照射適用于對溫度敏感的樣品。用濕熱蒸汽滅菌，卵磷脂體系比polo，但是對于γ射線滅菌，兩者沒有顯著區(qū)別。濕熱蒸汽滅菌的溫度控制在121γ4]射線照射的要大；但在11℃時，粒徑增大的幅度比γ射線照射的要小[1。4]很使也滅。有的配方如某些磷脂或自由脂肪酸對粒子有保護作用，但是會引起毒性。圍繞S化學(xué)穩(wěn)定性方面的研究至關(guān)重要，這對解決S系的滅菌問題提供幫助。．干燥盡管有文獻報道S水溶液分散體的粒徑能穩(wěn)定12~36，但由于S散體是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，通常在短時間里就出現(xiàn)粒徑的增大、粒子聚合甚至膠凝的現(xiàn)象。為了提高S化學(xué)和物理穩(wěn)定性，保持其原有的的粒徑，阻止Ost避免水解，常用的方法是將S散液干燥成固體。另外S散液干燥后，可將藥物制成固體制劑如片劑、膠囊等，可以增加藥物的給藥方式和給藥途徑。由于S特殊性質(zhì)，常用的干燥法有冷凍干燥和噴霧干燥。（1）冷法變學(xué)過影響其穩(wěn)定性。第一，在冷凍干燥過程中從水性分散體變成粉末時，由于樣品的滲透壓和p值的改變，可能會引起不穩(wěn)定，、的環(huán)境中，易發(fā)生聚合。冷凍干燥法將降低表面活性劑的保護作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當S散體的脂質(zhì)含量不超過5%1Q時。]冷凍防護劑[1，16的加入可以減少粒子的聚合還能使得到的干燥產(chǎn)品具有更好的再分散特性常用的]脂層假性水化殼。一般來講，冷凍防護劑的濃度在10%~1，S平均粒徑和粒徑分布在冷凍干燥－再分散試驗后，平均粒徑一般增大1.5~沒有冷凍防護劑的樣品的粒徑增大得更多。冷凍防阻的的。劑粒徑在凍干過程中幾乎不發(fā)生改變。冷凍防護劑和脂質(zhì)的重量比為2.6。載藥的S過冷凍干燥有可能使其穩(wěn)定性大大降低這可能與游離的藥物分子有關(guān)載藥納米粒Ze位降低滲透壓和p值改變進而導(dǎo)致粒子的穩(wěn)定性下降因此提高藥物的包封率尤為重要。[17]。干冷過升速，對冷凍的S散體進行預(yù)處理（-處理2h接著降至-處理2h可能會提高凍干粉的質(zhì)量。（）噴霧干燥噴霧干燥比冷凍干燥法經(jīng)濟，但較少用于S系。主要是由于高溫、高剪切力和脂質(zhì)的部分熔化，易造成粒子的團聚。只有當脂質(zhì)熔點大于70，冷凍防護劑和脂質(zhì)都能在噴霧干燥過程中保持1Q。S徑大小不變時才考慮采用此法[18]。6.1.3N1成m由一些短鏈的三脂肪酸甘油酯如三肉豆蔻酸甘油酯（=）和混合脂肪酸酯如WitepsolH42mm(=1采用熱熔法所制得的納米粒，在室溫或在冰箱中儲存，DSCX-線衍射并未檢測到特征mMR[9]峰。通過定量的高分辨1H-N1測發(fā)現(xiàn)MR[9]子仍有很強的流動性。這些結(jié)果表明，三脂肪酸甘油酯制成納米粒后，其結(jié)晶溫度降低20~，所以三肉豆蔻酸甘油酯或Witeps熔的脂質(zhì)采用熱乳勻法所制得的納米粒，在室溫下mlt以過冷態(tài)的形式存在。三月桂酸甘油酯（Te=）納米分散體于冰箱中保存數(shù)年后，仍mlt態(tài)形式（儲存兩年后，發(fā)現(xiàn)僅有％的結(jié)晶體。人們對三脂肪酸甘幾脂油熔態(tài)的傾向冷粒成當在μm~1m范圍內(nèi)時，結(jié)晶溫度降低值在1℃~之間。而對納米甘過，納。．多晶型轉(zhuǎn)化及老化現(xiàn)象固米的三結(jié)形納懸晶結(jié)型轉(zhuǎn)化過程。例如，三棕櫚酸甘油酯納米粒首先形成α型結(jié)晶，隨后同塊體材料一樣轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的β-成1Qβ型的速度更快可能是由于較小的結(jié)晶區(qū)域具有更大的體表面積之比而導(dǎo)致晶格弛豫另外，分量些釋甘油酯α型小納米粒比大納米粒不穩(wěn)定的現(xiàn)象。同塊體材料相比，短鏈脂肪酸甘油酯納米粒晶型轉(zhuǎn)變0]的速度比長鏈脂肪酸甘油酯快[20]三脂肪酸甘油酯，混合脂肪酸酯納米粒的多晶型行為與單脂肪酸甘油酯不同。例如脂肪酸酯2Witelitepsol晶E85定，中間態(tài)β1或β被是定β酯2數(shù)。室溫表分更高的動力學(xué)特性。同塊體材料相比，將脂肪酸酯納米粒結(jié)晶轉(zhuǎn)變成較穩(wěn)定的α型時間較長，但結(jié)晶后，其立即轉(zhuǎn)變成β型，表明脂肪酸酯具有較低的結(jié)晶溫度。當脂肪酸酯結(jié)晶溫度明顯低于α型熔化溫度時，α型被認為是最穩(wěn)定的。就長鏈脂肪酸甘油酯或混合脂肪酸酯來講，S晶后其變化過程持續(xù)幾天甚至幾周。除了多晶1]型現(xiàn)象，老化過程對脂質(zhì)的晶型也有影響[21]上述結(jié)果表明S論從熔化到重結(jié)晶還是固化后晶型轉(zhuǎn)變及老化現(xiàn)象都具有很高的可變性，貯存期間S晶型并不能從本體的晶型來推斷，因為二者晶型轉(zhuǎn)變的動力學(xué)過程完全不同。藥學(xué)穩(wěn)的低：冷物α→→型轉(zhuǎn)變有時會極緩慢。DCX射線衍射廣泛地應(yīng)用于考察脂質(zhì)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。D用的原理是不同的脂的熱格。1Q．表面活性劑的影響表面活性劑的加入能顯著影響三脂肪酸甘油酯的晶型轉(zhuǎn)變。例如，制備三棕櫚酸甘油酯S，當用Cremop穩(wěn)EL，α晶型消失；如果用甘膽酸鈉為穩(wěn)定劑時，則該體系主要以α晶活粒對影其變影大。由于甘膽酸鈉穩(wěn)定的SLN晶型的穩(wěn)定性較高，因此可以用來研究經(jīng)過多晶型轉(zhuǎn)化后基質(zhì)的結(jié)構(gòu)及粒子的形狀。例如tripal制備時，當緩慢冷卻到室溫時，其以普通的α-晶型形式存在，SAWA示衍射峰較強，迅速冷卻時，所得到的α晶型WA而SA。電鏡顯示，α型同轉(zhuǎn)變后的β型相比，粒子較小并且內(nèi)部結(jié)構(gòu)不均一，α晶型粒子為球形，核不2]規(guī)則。這些性質(zhì)對于研究該膠體體系的穩(wěn)定性及藥物的包封率有很重要的意義[22]．粒徑的影響材發(fā)的同影響脂質(zhì)的性質(zhì)。D線顯示粒徑越小，其特征峰越寬，并向低溫方向位移；對于粒徑較小的單脂肪該[23]體系含有其他的化合物，則這些吸收峰變寬，并且不易檢測到（圖6-1[23]對于膠體分散體系來講，粒徑和熔化溫度的關(guān)系可用Gibbs-n0 l ST是粒徑為時的熔化溫度，為脂質(zhì)在相同外壓下的熔化溫度，γs0 l SHus為固體的體積，ΔfHus但是該方程對于那些離散的熔化轉(zhuǎn)變和當出現(xiàn)一系列尖銳的特征吸收峰（超過1個）時不能很以中化。1Q三脂肪酸甘油酯S徑減小時射線衍射曲線也發(fā)生改變小角衍射峰變寬且向小角位移。廣角衍射在0.和0.40nm~0.41顯著。在0.44nm41nm.3有較強的反射；[23]另外在大多數(shù)情況下，在0.4一個小的衍射峰（圖6-[23]t/℃圖61 不同粒徑的四丁酚醛酯N的DSC圖度強通道圖62 不同粒徑的四丁酚醛酯N的X-射線衍射圖．形成凝膠同脂質(zhì)o液相比，S系中脂質(zhì)的含量很高（5%1。因此單獨使用磷脂作為穩(wěn)定劑并加入適量的粒子型或者非離子型表面活性劑，如甘膽酸鈉、四丁醛或polo膠凝。DC。X射線衍射研究表明，凝膠是由三硬脂酸甘油酯的三維網(wǎng)狀結(jié)晶所構(gòu)成[24]。1Q．幾種膠態(tài)共存、視。穩(wěn)定劑并不僅僅局限于作用在脂質(zhì)表面，也可作用于水相。因此表面活性分子（如S會以三種形并納檢系膠六酸鯨蠟（醇）酯S電子自旋共振（E的研究中發(fā)現(xiàn)，親脂性的硝基化合物只位于膠束中，而不脂。僅僅描述幾種膠態(tài)是不足以表征膠態(tài)脂質(zhì)分散體結(jié)構(gòu)的，因為就藥物的穩(wěn)定性和藥物的釋放來解在表物由學(xué)活性和藥物在水相或脂水界面上的濃度等因素決定。不穩(wěn)定的藥物與水接觸后很快水解，因此藥物在不同環(huán)境下的分配平衡很容易改變載藥系統(tǒng)只有抑制藥物的再分配才能對藥物起到保護作用[56]2。提高基質(zhì)的粘度能降低藥物在載體中的擴散系數(shù)，因此S納米乳更有優(yōu)勢。但是對于膠態(tài)6]物載體來說，影響藥物穩(wěn)定性的因素很多，而且在相同條件下，S散體的表面積比納米乳要大的多，這是因為S子的形狀是非球形的。有人用E究了乳酸羥基乙酸共聚物（PL）A幾種脂c.s-質(zhì)基質(zhì)結(jié)果表明P更有效的穩(wěn)定藥物分子從E可以得知擴散系數(shù)的范圍大約在10112c.s-或更高這就意味著被包裹的分子最多幾秒鐘就能到達界面但這并不是說S能保護藥物不受降適層到用。6.1.4行為、脂蛋白、免疫蛋白、補體蛋白等也吸附到納米粒上，參與調(diào)理過程。從而加速網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（1QR的識別，最終被巨噬細胞吞噬而從體循環(huán)中被清除掉。納米粒的表面電荷、親水親油性、3b粒徑大小決定了納米粒被血漿中特異性IGC片段吸附或包裹的數(shù)量，進而決定在體內(nèi)的代謝3b循環(huán)時間長。另外粒徑大小與靶向性有關(guān)，大于μ的粒子被肺的毛細血管床捕獲，小粒子被RS噬；大于25米粒靶向脾，小于25米粒靶向體循環(huán)，小于150納米粒靶向骨髓。S給藥途徑較靈活，包括胃腸道的和非胃腸道的。但是研究最多的還是靜脈注射。這可能是由于一方面比較易于監(jiān)控S血液中的行為以及它們可能被組織攝取另一方面它也是治療中最常給徑派定7]性問題，防止被胃酸以及脂肪酶和酯酶降解。此外，S可以局部給藥和肺部給藥[27]1藥S初是為靜脈注射的靶向控釋藥物而設(shè)計。脂質(zhì)液滴（納米乳）轉(zhuǎn)變成為固體（S以后，，它可以導(dǎo)致毛細血管堵塞，造成脂肪栓塞等致死性的嚴重問題。最細毛細血管的管徑為從是這種情況不能適用S因為S能變形，一旦粒徑超過毛細血管直徑，血管栓塞現(xiàn)象必然發(fā)生。低粘度的S散體在注射針頭內(nèi)會發(fā)生凝膠化迅速變成一種高粘度的含有會對人體造成危險的大粒子的混懸液。固體脂質(zhì)的不可變形性，以及在注射過程中可能發(fā)生凝膠化現(xiàn)象，是S散體用靜注給在床遇的問。以備射藥的SL時必須嚴格控制粒徑及乳劑。大鼠經(jīng)靜脈注射阿霉素S藥代動力學(xué)研究表明和普通阿霉素注射液相比血藥濃度更高；藥物在體內(nèi)的分布方面，S肺部，脾臟和腦中的濃度較高，而普通阿霉素注射液主要分布在肝臟腎。1Q：等以Poloxamer1劑，制備了197nm樹堿硬酯酸S小鼠靜注后靶向效率從大到小依次為：心、腦、全血、肝、脾、腎和肺。在pH酸鹽緩沖液和人血漿中，喜樹堿內(nèi)酯環(huán)的開環(huán)半衰期分別為：23.1in6mi體外釋藥15，納米粒內(nèi)的藥物仍以原形存在，說明SLN可提高藥物的穩(wěn)定性納米粒與普通溶液相比藥時曲線下面（A提高倍平均滯留時（MT延長倍，在R非R官的分布均明顯提高。．口服給藥S口服劑型包括水性的分散體和含S傳統(tǒng)劑型形式，如片劑、丸劑或膠囊劑等。通過優(yōu)化乳化劑和脂質(zhì)的種類和劑量，可以得到在胃腸道中穩(wěn)定的S一般認為，酸性的、高離子強度的即使S一定程度聚合后，其生物利用度仍然很高。[28]Ya等g研究了小鼠口服喜樹堿硬脂酸S的藥代動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)血循環(huán)和組織中藥物[28]度出現(xiàn)兩個峰5min~1一個峰為突釋效應(yīng)所致3h出現(xiàn)的第二個峰為隨著硬脂酸的降解及S轉(zhuǎn)運至胃腸道壁而逐漸釋出的藥物峰同時發(fā)現(xiàn)組織中藥物AM著高于普通溶液，尤以腦部藥物濃度上升幅度最大。采用溶劑擴散法制備環(huán)孢素A硬脂酸S粒徑316.1封率OR88.。6%口服后，達峰時間(4.0h)ndozSandim-m1Neroal，相對生OR[29]物利用度為80[29]．透皮吸收固體脂質(zhì)納米粒局部給藥具有很大的開發(fā)潛力和市場前景S認為是替代脂質(zhì)體的新一代載藥系統(tǒng)和脂質(zhì)體相似S由生物耐受性良好的材料組成其最突出的優(yōu)點在于它具有固態(tài)基質(zhì)，這樣可以保護化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的物質(zhì)不被分解破壞，并可以調(diào)節(jié)藥物的釋放。S粒徑很小，具有有的作載1Q藥量低和低粘度對于透皮制劑來說都是不利的在大多數(shù)情況下S散體被制備成軟膏或凝膠等劑型，確保使用的方便，而這個制備過程使S濃度進一步減小。S散體的固體脂質(zhì)含量一般來講脂質(zhì)含量的增加會導(dǎo)致粒徑的增大但是鯨蠟醇十六酸酯制成的S脂質(zhì)含量高達30%~40%皮膚用藥相似。以上結(jié)果表明，可以一步生產(chǎn)出脂質(zhì)含量高、粒徑小的透皮用S系?？上♂屩苽涑筛鄤?，不須制備成凝膠劑。S一個明顯優(yōu)點是組成成分都是生物相容性原料，避免了對皮膚的刺激和毒性。還可以調(diào)節(jié)藥物在皮膚中的釋放，從而提高藥物在特定皮膚層中的分配。S皮膚上涂布后，隨著水分的損失和脂質(zhì)的變形，S結(jié)構(gòu)將發(fā)生改變。電子顯微鏡表明S散體在32干變密，。．肺部給藥人納霧粒表和，粉劑，護。脂質(zhì)納米粒的優(yōu)點在于它可以控制藥物在肺部的釋放，延長藥物在肺部的釋放時間。與聚合物噬細胞靶向的藥物。肺部的粒子易于被巨噬細胞吞噬，因此可以用脂質(zhì)納米粒來治療R統(tǒng)的感染。6.1.5SLN釋放1Q影響S藥量的因素很多，其中主要有：藥物在熔融油相中的溶解度；藥物熔融物和脂質(zhì)基決9]條件是藥物在脂質(zhì)熔融物中溶解度足夠大[19]度藥少質(zhì)物度過溶脂些可。。的油酯的大量缺陷的晶格，從而形成很多可以容納藥物的空間。構(gòu)晶體形成過程中，藥物是被排除在晶體之外還是被包封在晶體里。因此，通過NX射線衍射和其它新技術(shù)深入了解脂質(zhì)的各方面性質(zhì)，可以幫助我們獲得載藥量更高的SN的太一’樣。納米粒中型晶β構(gòu)型，并很?！岬木娃D(zhuǎn)變速度比短鏈脂肪酸慢。S系中脂質(zhì)結(jié)晶存在一定數(shù)量的α構(gòu)型，保存期內(nèi)仍然保持一定的數(shù)量。通過調(diào)節(jié)溫度或減少S的水分，促使納米粒中脂質(zhì)晶體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，使其晶型由α變?yōu)棣?，促使藥物釋放，從而把一個普通的S成一個智能的藥物載體系統(tǒng)。對S何包封藥物已經(jīng)進行了很多研究，但是對SLN物釋放機理的研究卻很少。大多[31-33]數(shù)體外釋放機理的研究都是由Meher以丁卡因和依托度酸為模型藥物完成的。根據(jù)他[31-33]的數(shù)據(jù)（圖63固體脂質(zhì)納米粒載藥方式具有以下三種模型：1．固態(tài)溶：冷法沒采用面活劑或用對物沒增溶用的面活劑，得的質(zhì)態(tài)于；1Q2．核殼結(jié)構(gòu)藥物富集于殼中當藥物的沉淀速度小于脂質(zhì)結(jié)晶的速度這時會形成一個藥物富的；3．核殼結(jié)構(gòu)，藥物富集于核中：藥物溶解在脂質(zhì)熔融物中的量達到或接近于它的飽和藥物量時，冷卻時藥的沉先脂質(zhì)結(jié)晶就會成一藥物集的。納乳的卻會致藥在脂質(zhì)中產(chǎn)過飽現(xiàn)，進藥物于脂沉淀來，一步冷卻使脂重新晶，圍含藥的核成膜結(jié)。脂膜的物濃等于晶溫時脂中藥的溶度。樣形的粒殼核。態(tài)液 藥殼 質(zhì)核物子散體 質(zhì)核 藥物/核圖63 在N，制備的含丁卡因和依托題以制備具有一定緩釋作用的納米粒。這證明S以應(yīng)用于藥物的緩控釋制劑，并通過改變脂質(zhì)、表面時間可長達5。在脫氫皮質(zhì)醇納米粒中，藥物被緩慢釋放而無明顯的突釋效應(yīng)，但是釋放曲線上開會釋的一的釋快效是利的。得意材條備米量水到。1Q降低分散體系的溫相藥物則在脂質(zhì)集散內(nèi)放的來下粒避以面對作劑。1Q6.1.6NS用毒性低，生物相容性好的脂質(zhì)材料為載體，同聚合物納米粒相比S毒性大大降低。以HL胞和人粒性白細胞的生存情況為指標，考察不同納米載藥體系的體外細胞毒性，發(fā)現(xiàn)SLN的毒性比PL米粒的毒性低9比PB米粒低9PL米粒、PL米粒和SL人粒,35性白細胞的存活率降低5濃度分別為0..15%大于10%這說明S毒性最低[34，,35更適合作為靜脈給藥系統(tǒng)藥物的載體。當使用親水性的PoloxamoloxameS07行表面修飾后靜注給藥，可降低R噬細胞的吞噬，延長藥物在血液中的循環(huán)時間，與同樣進行過表面修飾的聚苯乙烯納米粒相比，可使R吞噬作用降低8%~15%綜上所述看出S明顯優(yōu)點是其成分都是生物相容的制備方法快速有效可以大規(guī)模生產(chǎn)，同間穩(wěn)的會系的。1Q物理穩(wěn)定性差對脂溶性差的藥物包封率低都是制約S用的瓶頸包封率受多種因素的影響，如：藥物在熔融脂質(zhì)中溶解度、藥物與載體在熔融時的相容性、S理化結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)多晶型、勻質(zhì)溫度、水相乳化劑濃度等。為了揭示這種表面活性劑脂質(zhì)分散體復(fù)合物的特性，除了需測量S徑還其征。進一步的研究重點需要了解S入體內(nèi)后與體內(nèi)的生物環(huán)境之間的相互作用（吸附解吸附過程，酶解，聚合，和內(nèi)源性的脂類載體系統(tǒng)之間的作用）。S用于不同的給藥途徑，但是靜脈注射要求S徑絕對在安全范圍內(nèi)，這在實際應(yīng)用中會有許多困難。6.脂質(zhì)體6.2概述早在6年代初，英國Ban，磷脂分散在水中能形成多層微囊，每一層均為磷脂雙分質(zhì)劑、有6]以下作用特點[36]1、降低對其他非用。．長效性：脂質(zhì)體作為藥物的載體具有長效作用。脂質(zhì)體作為藥物的儲庫，可使被包封藥物緩慢而局時。1Q．保護性：藥物被脂質(zhì)體包封后，受到脂質(zhì)體雙層膜的保護，可以顯著提高穩(wěn)定性，同時，還免疫性。．廣泛性：脂質(zhì)體可以和細胞相互作用或被細胞吞噬、攝取，從而使那些理化性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物（如D子）進入胞內(nèi)成為可能。．擴大性：如果藥物是抗原，脂質(zhì)體還可作為疫苗的免疫佐劑。6.2脂質(zhì)體的分類同其它載藥系統(tǒng)相比，脂質(zhì)體具有獨特的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)可變性。研究人員可以根據(jù)不同的目①，③圖6。從圖中可以看出它們的一些基本特點，普通脂質(zhì)體一般或脂。1Q普脂質(zhì)體子體 環(huán)體免脂質(zhì)體圖6-4脂質(zhì)的類及其構(gòu)簡圖行理關(guān)外，還與脂質(zhì)體的大小和形狀等特性能有關(guān)。脂質(zhì)體的直徑約在25nm~1甚至更大。它小用體脂：（1）多層脂質(zhì)體（multilamellars脂質(zhì)體大小范圍較寬，一般從100nm~1成M磷脂雙分子層有五層或更多，層數(shù)較少的的有時也稱為少層脂質(zhì)體（oligolamellr主要缺點是包封率低。（）小單層脂質(zhì)體（smallilamellarls其質(zhì)質(zhì)在鹽水中，單純由蛋黃卵磷脂組成的脂質(zhì)體直徑約15由DP成的約25nm1Q（）大單層脂質(zhì)體（largeunilameVs1000nm單層磷脂雙分子層膜組成的脂。（）中等大小單層脂質(zhì)體（intermediate-sizedunia的是直vesicles在100nm~1單層脂質(zhì)體。另外，有的文獻也按制備方法來分類，如Rreverse-evaporationesicles法制備的脂質(zhì)體；DVdried-recovesi）d重建法制得的脂質(zhì)體；MVL（multivesiculares于100中大多數(shù)又在50。關(guān)于脂質(zhì)體文獻報道的內(nèi)容很多，也有專著介紹。本文僅根據(jù)脂質(zhì)體的用途來介紹近脂究。6.2陽離子脂質(zhì)體1式陽離子脂質(zhì)體通常由一種陽離子親水脂分子和二油?；字Ｒ掖迹―O成DO為脂質(zhì)伴侶是形成穩(wěn)定的單脂雙層陽離子脂質(zhì)體所必需的。陽離子親水脂分子主要有陽離子去垢劑、帶7]正電的脂質(zhì)衍生物和天然堿性脂三種類型[3陽離子去垢劑主要有N-[1油烯氧基丙基-7]，N三甲基氯化銨（DO、十二烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基二甲基乙基溴化銨、二甲基雙十八烷基溴化銨(DDABα三甲基乙?；?雙十二烷基-氨酸、1，2-油烯氧基-甲胺基丙烷(DO類陽離子去垢劑都含有疏水的碳等通過一個可降解的酯鏈接上一個陽離子基團而形成，帶正電。如脂質(zhì)多聚-氨酸(LP、12-二油?；?珀酰甘油膽堿酯等。天然堿性脂目前主要為十八烷胺(S。從功能來分，陽離子脂質(zhì)體含有種結(jié)構(gòu)區(qū)域形式：帶正電荷的極性頭、能改變長度的隔離區(qū)、連接鏈和疏水的錨著區(qū)。含胺類基團的極性頭部起著脂質(zhì)體與D脂質(zhì)體-D合物與細胞膜或細胞內(nèi)其它組分相互結(jié)合的作鍵的陽易體質(zhì)著是提性以合。1Q．陽離子脂質(zhì)體的應(yīng)用陽離子脂質(zhì)體主要是作為非病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移載體而在基因治療中廣泛應(yīng)用基因治（Genethe將遺傳物質(zhì)（即D轉(zhuǎn)入人體細胞，并整合至染色體中，取代突變基因，補充缺失因關(guān)異因而疾療。近或十（方法（如磷酸鈣溶液共沉淀，電穿孔，顯微注射，顆粒轟擊等；病毒載體（如重組DAR毒；直接注射法（如裸露或脂質(zhì)體包埋D管內(nèi)注射等。但眾多的實驗結(jié)果表明，利用病毒載體和脂導(dǎo)移的國脂質(zhì)活癌基因和免疫反應(yīng)不會致癌和致突變脂質(zhì)體與基因的復(fù)合過程容易脂質(zhì)體可以保護DARA目前，許多公司都推出了商品化的脂質(zhì)體試劑，常用的有LipofDO們已在驗定。1Q許多陽離子脂質(zhì)體，特別是由單價脂質(zhì)組成的陽離子脂質(zhì)體，無法濃縮D從而導(dǎo)致脂質(zhì)-DNA復(fù)合物異質(zhì)分布，影響脂質(zhì)體的轉(zhuǎn)染效率。因此有人研制了高濃縮DNA-復(fù)合物，即LPDI粒徑在100下，其基本組成是多聚賴氨酸（PLD陽離子脂質(zhì)體。其原理可能是因為PL8]D間的相互作用很強，可以形成濃縮的納米粒子，脂質(zhì)殼位于納米粒子的表面[3。最近，文獻8]9]道了另外一種LPDI是由硫酸魚精蛋白、DDOTAP-組成[3。同P比，硫酸魚精蛋9]的分子量?。∕W=LMW=1500中含有2個精氨酸殘基，帶有很強的正電荷；硫酸魚精蛋白是一種天然蛋白，F(xiàn)準其作為肝素誘導(dǎo)抗凝血作用的解毒劑。因其分子中含有許多正電，,41這種陽離子聚多肽脂質(zhì)體為一電荷密集的、脂質(zhì)含量高、粒徑小于100球形納米粒[40。,41．脂質(zhì)體介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染的機制關(guān)物機爭以作一制電。首先，陽離子脂質(zhì)體與帶負電的基因通過靜電作用形成脂質(zhì)體基因復(fù)合物，此復(fù)合物因陽離子脂質(zhì)體的過剩而帶正電；帶正電的脂質(zhì)體-D合物由于靜電作用吸附于帶負電的細胞表面，然后通過與細胞膜融合或細胞的內(nèi)吞作用進入靶細胞。在細胞內(nèi)，陽離子脂質(zhì)體基因復(fù)合物發(fā)生分離，運內(nèi)基圖-58]6[3。為了使D細胞內(nèi)高效表達，體外陽離子脂質(zhì)體基因復(fù)合物的正負電荷比約為-58]。飲用DNA核飲用DNA核內(nèi)合體用體質(zhì)陽離子 譯體體

體DNA放放錄取圖6-5 陽離脂質(zhì)轉(zhuǎn)移因圖1Q(1陽離子脂質(zhì)體與基因形成復(fù)合物粒DNA以被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，或者與脂質(zhì)體表面借靜電作用形成復(fù)合物。一般認為，形成梳狀結(jié)構(gòu)容易轉(zhuǎn)染該復(fù)合物的直徑在0μm~1.時轉(zhuǎn)染效率最高其次是直徑在1.μm~2.0μ范圍內(nèi),直徑在40的復(fù)合物轉(zhuǎn)染效率最低。，如一些脂質(zhì)、肽類或p值變化。在脂質(zhì)體與D合、復(fù)合物與細胞外物質(zhì)的相互作用、復(fù)合物進2]入細胞復(fù)合物從核內(nèi)體脫離以及最終脂質(zhì)體復(fù)合物釋放D階段脂質(zhì)融合的作用是很重要的[42]er[43]α H αLiczng研究了脂質(zhì)體在水中的多種形態(tài)，證明脂質(zhì)最重要的兩種形態(tài)是L相和er[43]α H αH H是一種具有流動性烴鏈的層狀結(jié)構(gòu)而相是一種二維的六方晶相結(jié)構(gòu)兩相之間轉(zhuǎn)變溫度為H H變，含有小極性頭部基團（如磷脂酸乙醇胺、P等）的脂質(zhì)比含有大極性頭部基團的脂質(zhì)更易形成六方晶相的和α H度的降低（特別是形成反式構(gòu)型）有利于六方從L到相轉(zhuǎn)變過程中α H狀α H的脂質(zhì)（大的極性頭部和小的疏水鏈）則形成膠束結(jié)構(gòu)。DO結(jié)構(gòu)有利于脂質(zhì)從L相到相α H中性的脂質(zhì)（如DOPE達到最佳的轉(zhuǎn)染效果。如最常使用的DOTMADO陽離子脂質(zhì)靠靜電作用與核苷酸結(jié)合，而DO作為可融性脂質(zhì)促進陽離子脂質(zhì)與細胞膜的融合。這也是DO成為1Q原。on[44]Gers等h研究證明，當DNADOTMA質(zhì)體結(jié)合時，DNA縮成一種凝聚狀on[44]結(jié)構(gòu)，核酸被脂質(zhì)所包圍。起始時，脂質(zhì)體與D子結(jié)合在核酸周圍形成群集的囊泡；當達到臨界脂質(zhì)濃度時，D導(dǎo)的脂質(zhì)體融合和脂質(zhì)體引起的D縮開始發(fā)生，最終形成了脂質(zhì)包裹的DNA復(fù)合物。這種復(fù)合物的形成并不依賴于DOPEDOMAOTMA能誘導(dǎo)D凝聚，而且在長度為0.1Kb不受D長的影響，形成這種復(fù)合物的平均粒徑大小受陽離子脂質(zhì)體和質(zhì)粒D帶電荷比例的影響。（）陽離子脂質(zhì)體-D合物與細胞外物質(zhì)的相互作用當陽離子脂質(zhì)體-D合物進入體內(nèi)后，它將同細胞外的一些物質(zhì)發(fā)生相互作用。這些物質(zhì)包、粘蛋白等。已知血漿中的白蛋白會吸附到陽離子脂質(zhì)體-D合物上，使復(fù)合物的Ze位降低，5]減少復(fù)合物之間的電荷排斥力導(dǎo)致復(fù)合物的聚集[4過多的聚集還會引起復(fù)合物在毛細血管壁上5]沉積。盡管在血流中確實發(fā)生脂質(zhì)復(fù)合物的聚集，但由于聚集體的直徑通常在μ以下，比正常的積體參一。[2陽離子脂質(zhì)體-3PD合物靜脈注射后能迅速被循環(huán)系統(tǒng)清除，在肺中蓄積和表達，而在[232P臟中表達的較少。這是因為肺毛細血管是陽離子脂質(zhì)體-[]DNA物靜脈注射后面臨的第一個32P。（）陽離子脂質(zhì)體-D合物在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運①陽離子脂質(zhì)體-D合物進入細胞1Q基因轉(zhuǎn)染的第一步就是D入細胞目前認為陽離子脂質(zhì)體-D合物進入細胞有三種模式：(1與細胞表面發(fā)生非特異性結(jié)合；(過細胞內(nèi)吞作用進入，隨后與核內(nèi)體膜發(fā)生融合；(過細胞質(zhì)膜上形成的小孔進入。其中第二種模式是陽離子脂質(zhì)體-D合物進入細胞的主要方式。②陽離子脂質(zhì)體-D合物脫離核內(nèi)體粒DN通過細胞內(nèi)吞作用進入細胞后必須從核內(nèi)體(endosom出來才能對細胞進行轉(zhuǎn)染，否則D隨核內(nèi)體移至溶酶體，被大量的核酸酶降解，使轉(zhuǎn)染失敗。通過內(nèi)吞作用進入細胞的陽離子脂質(zhì)體-D合物必須與核內(nèi)體融合才能將D放出來。在D核內(nèi)體的脫離過程中，合用融染。③D核周圍的轉(zhuǎn)運當陽離子脂質(zhì)體-D合物從核內(nèi)體中脫離以后，如何將D移至細胞核周圍成為一個新問題。細胞質(zhì)是一種帶粘性的流體，微粒系統(tǒng)在其中的擴散速率很慢，而D須轉(zhuǎn)移至核的周圍才能進入核內(nèi)獲得表達在胞質(zhì)內(nèi)細胞通過微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或肌動蛋白微絲等主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)將含D微粒系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至核周圍。④陽離子脂質(zhì)體-D合物的分解研究證明D須從陽離子脂質(zhì)體中分離出來才能發(fā)揮它們的作用如果將陽離子脂質(zhì)體-DNA復(fù)合物微量注射至細胞核內(nèi)，或?qū)⒙懵兜腄接注入胞漿中部不能對細胞有效轉(zhuǎn)染，而將質(zhì)粒DNA直接注入細胞核中卻獲得很高的基因表達。這表明，D須從復(fù)合物中釋放出來，才能進行有效的6]轉(zhuǎn)染，并且D入細胞核這一過程是較為重要的限速過程。X等[4認為質(zhì)粒D陽離子脂質(zhì)6]-D合物的釋放發(fā)生于復(fù)合物與核內(nèi)體融合的時候；但也有人認為，陽離子脂質(zhì)體-D合物從核內(nèi)體中脫離出來時并未分解，質(zhì)粒D復(fù)合物的釋放應(yīng)發(fā)生在此后的階段。1Q⑤細胞核對D攝取對于分子量大于70分子，核膜將限制其進入細胞核，除非它能與細胞核的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)發(fā)生相互作用。對處于有絲分裂期的細胞而言，由于核膜已經(jīng)破裂，質(zhì)粒D易進入核內(nèi)；對于非分裂期細胞而言質(zhì)粒D否進入核內(nèi)是轉(zhuǎn)染能否成功的關(guān)鍵如何促進D入細胞核尚待進一步。[．聚陽離子脂質(zhì)體（PL47][同陽離子脂質(zhì)體相比，聚陽離子脂質(zhì)體可以更有效地將陽離子脂質(zhì)體-D合物轉(zhuǎn)運到胞內(nèi)，且細胞毒性和溶血活性小。PCL主要成分是乙酰聚乙烯胺（acetyl，PEI分子量對基因轉(zhuǎn)移的影響尚不清楚，有人報道其隨分子量的降低（100KDa~11另外有人報道其隨分子量的降低（70KDa~1因此在具體研究中，必須對其分子量進行篩選。P制同體以酰PEI和O為主要原料（摩爾比為0.61CL有很強的正電荷，Ze（4101mV,P為（1.0mVDO為（-3mV．糖基化陽離子脂質(zhì)體如上所述陽離子脂質(zhì)體-D合物靜脈注射后能迅速被循環(huán)系統(tǒng)清除在肺中高效表達因此，8]必須開發(fā)新型的具有特異靶向性的載體系統(tǒng)[4。最近研究發(fā)現(xiàn)，受體介導(dǎo)內(nèi)吞系統(tǒng)（R8]的組織細胞特異性可以將外源D運到特定的細胞中所使用的配體包括半乳糖甘露糖乳糖、最9]受關(guān)注[49]胞糖乏肝脂的因①粒徑，肝靶向作用的半乳糖酰陽離子脂質(zhì)體質(zhì)粒D粒徑必須小于150nm作用于1QKup粒徑可適當增大②電荷糖基化陽離子脂質(zhì)體質(zhì)粒D合物所帶的正電荷不染。制者面、[50]4分子量和理化性質(zhì)對轉(zhuǎn)染效率的影響很大膽固醇類衍生物Gah子帶有正電荷便于和DNA[50]44結(jié)合，還含有半乳糖殘基，因此能和肝實質(zhì)細胞靶向結(jié)合。Gal-Chol/DC-ch6E(24復(fù)合物通過人體肝He中唾液酸糖蛋白缺乏受體高效識別其轉(zhuǎn)染效率和D取率明顯高于DC-cho（-DNA合物。同DC-cho（PDOTMA（1O）相比，4Man-Chol/DC-chol/DOPE(2:2:6)-DNA特異性識別，轉(zhuǎn)染效率更高41] [52][5。圖6-6進一步說明了不同類型的陽離子脂質(zhì)體-D合物小鼠靜脈注射后在組1] [52]其染率。RUm）RUm/L（性活酶素光熒DM/脂質(zhì)體

0.5)脂質(zhì)體

脂質(zhì)體圖6 鼠注基質(zhì)體A（2:3）6h肺（□（■（（（性6.2.4環(huán)脂質(zhì)體脂質(zhì)體由于粒徑小，進入體循環(huán)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（R中的白細胞、單核細胞以及巨噬細胞吞噬，而R統(tǒng)主要包括肝、脾和骨髓。載藥脂質(zhì)體進入血管后，靶向作用于R統(tǒng)，這對于治療R統(tǒng)疾?。ㄈ鐑?nèi)臟利什曼病、細胞內(nèi)感染）有特殊的意義。但多數(shù)疾病病因并不在R統(tǒng)中，因此脂質(zhì)體對非R統(tǒng)疾病的療效存在問題，且對R官會產(chǎn)生毒副作用。雖然可以預(yù)先用空白脂質(zhì)體或硫酸葡聚糖等巨噬細胞抑制劑抑制巨噬細胞的吞噬作用，從而降低肝臟對脂質(zhì)體的攝1Q注射給藥后能夠躲避R攝取而在血液循環(huán)系統(tǒng)中長時間滯留進而可到達非R統(tǒng)的靶向載藥。1Q1型脂質(zhì)體進入體循環(huán)后，大部分被R速攝取，并被具有吞噬功能的細胞所吞噬，進而被體循環(huán)、體等）包裹粒子而使之可被吞噬細胞識別即調(diào)理過程。然后脂質(zhì)體被粘附到吞噬細胞[53]表面并隨后被吞噬。該動力學(xué)過程可以用經(jīng)典的化學(xué)反應(yīng)來描述（圖6-。例如，蛋白識[53]3可以是可逆的（如免疫球蛋白，也以是不可逆的（補體調(diào)理過程是可逆的，然而胞飲過程3學(xué)方法來描述。然而整個吞噬過程同酶催化反應(yīng)相似。1Q圖67 Ⅲ脂質(zhì)體與細胞表面結(jié)合；Ⅳ被吞噬的脂質(zhì)體。P：識別蛋白；k1：脂質(zhì)體與P1的學(xué)。．長循環(huán)脂質(zhì)體的表面性質(zhì)目情看同但它們屏性（如識別糖脂，和天然凝集素鍵合等從而響脂質(zhì)的生功能所以們希該分拉鏈揮護不能。鏈可學(xué)解子脂0P0P0碰低來：F=PP/，F(xiàn)為立體因子，與濃度無關(guān)；P和0P0P0別表示長循環(huán)脂質(zhì)體和脂質(zhì)體的碰撞幾率同樣可以用脂質(zhì)體表面與生物分子碰撞速率的動力學(xué)常來。．實現(xiàn)長循環(huán)的途徑長從血長脂胞以1能在血循環(huán)中存在較長時間起作用的是它的唾液酸外（主要為神經(jīng)節(jié)苷酯G實驗證明含％11Q1~15摩爾G的脂質(zhì)體血中滯留量明顯增高，半衰期大大延長。當脂質(zhì)體膜組成為蛋黃卵磷脂：1神經(jīng)鞘磷脂：膽固醇：神經(jīng)節(jié)苷酯＝l:1:1:14紅細胞膜組成類似，在鼠體內(nèi)非常穩(wěn)定。有人將神經(jīng)節(jié)苷酯摻入二硬脂酸胞苷，所制備的脂質(zhì)體在磷酸緩沖液和血漿中2小時后僅釋放包封藥的2％。但由于神經(jīng)節(jié)苷酯價格昂貴，合成和提取都較困難，不便于研究和大量生產(chǎn)。長循環(huán)脂前脂的[54]分子與脂質(zhì)體結(jié)合后，能起到保護脂質(zhì)體不被R別的作用（見圖6-[54]具：（1）提性眾多研究表，提高質(zhì)體表親水可延長質(zhì)體循半衰期血漿中分（例調(diào)理）可以被吞噬，因而提高表面親水性可以抑制調(diào)理作用。（）增加空間位阻一附子層阻隔在長循環(huán)脂質(zhì)體研究中聚乙二醇化(PEGs)的長循環(huán)機制之一即是立體位阻效應(yīng)聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)聚合物在脂質(zhì)體表面呈部分延展的構(gòu)象形成了一個較厚的立體位阻層，從而阻礙脂質(zhì)體與R相互作用。1Q用ES取圖68 a通)c)的體，)它體（）調(diào)整ζ電位ζ荷的要性電性有清帶正電荷粒子可在被肝攝取后重新分配到脾而不是肝。（）控制粒徑前述及布粒徑的大小可以用于同行。通常在大粒子(400nm小粒子(60nm~140水性更強。（）特異性配體的缺乏機體對外來異物作用時，除非特異性吞噬作用外，還存在特異性的受體包括免疫球蛋白、補體等介導(dǎo)的過程。例如，恰是由于補體激活基團例如羥基)的存在使聚二包的有水性的粒子易被R清除。．研究現(xiàn)狀（1）高分子表面修飾的脂質(zhì)體[55]1Q常用的高分子有聚乙二醇（PG混合磷脂、非離子表面活性劑、I血清成分等，其主要目中PEG有便宜、易得，既溶于水又溶于多種有機溶劑獨特的端基反應(yīng)性和可修飾性以及沒有免疫原性等優(yōu)點故P飾的長循環(huán)脂質(zhì)體引起了人們廣泛的研究興趣研究表明用P非離子表面活性劑包衣的脂質(zhì)體被肝、取，即使此結(jié)構(gòu)層的濃度很小對防止脂質(zhì)體的調(diào)理作用提供了理論依據(jù)高表面密度和長的P對降低蛋白質(zhì)對脂質(zhì)體的吸附是必要力。吲哚美辛長循環(huán)脂質(zhì)體（PCC：PE-PEG200011同普通脂質(zhì)體相比（PCC：1/2PE：10.16其在鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)發(fā)生明顯改變。At、和清除1/2通脂質(zhì)相比有顯著的差異，2足趾中吲哚美辛為0.3g而普通脂質(zhì)體僅為0.26顯循優(yōu)。（）葡萄糖醛酸修飾的長循環(huán)脂質(zhì)體[56]如也1應(yīng)該具有長循環(huán)的特點實驗發(fā)現(xiàn)當葡萄糖醛酸位被十六烷基取代后將制備的棕櫚酰葡萄糖醛1酸（PG1質(zhì)體對大鼠和小鼠進行尾靜脈注射，同DP質(zhì)體相比，修飾后脂質(zhì)體顯示出長循1環(huán)的特點。當PG1體、G脂質(zhì)體和DP質(zhì)體與大鼠J7胞一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)PG1UA11質(zhì)體、G脂質(zhì)體沒有被J7胞吸附或融合。表明PG1體可避免被R取。1為了評價脂質(zhì)體在血清中的穩(wěn)定性結(jié)合率。一般來講，脂質(zhì)體的粒徑越大，則越容易被R取，中性和帶負電荷的脂質(zhì)體能使血清的濁度增加，而帶正電荷的脂質(zhì)體則使血清凝聚?？墒荘G11Qc質(zhì)體和P質(zhì)體并不使血清凝聚，也避免了調(diào)理素作用。6.2免疫脂質(zhì)體脂質(zhì)體可以包封許多生物活性物質(zhì)如抗癌藥、寡核苷酸、D酶、多肽和蛋白質(zhì)以及激素等，組的則所制得的脂質(zhì)體就是免疫脂質(zhì)體（immunolip克隆抗體修飾的脂質(zhì)體的簡稱，集脂質(zhì)體的組織特異性和抗域?qū)Τ５淖餍〈嘶瓮ǎ航宦?lián)法和插過，質(zhì)法步。1．I的體內(nèi)過程[57]同其他藥物一樣，I的體內(nèi)過程也分為吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等過程，影響其療效的是I在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性和對腫瘤細胞特異的抑制和殺滅作用。因此下面就I的轉(zhuǎn)運相和藥效相進介。（1相前已述及，脂質(zhì)體進入循環(huán)后，大部分被R速攝取，并為具有吞噬功能的細胞吞噬后被體循環(huán)清除掉。因此為了避免R取，I一般都是長循環(huán)脂質(zhì)體（表面被P飾的，兼具長循環(huán)及靶向性?？贵w和長循環(huán)脂質(zhì)體結(jié)合的方式有兩種，一種是和脂質(zhì)體雙分子層結(jié)合，另一種是和PEG鏈的末端結(jié)合。在循環(huán)系統(tǒng)中PEG除速率取決于脂質(zhì)體表面抗體的密度。當密度較低時（例如1Q<μgmμolIL清除率比游離的PEG；而當密度較高時（例如>1μgmAb/8]μmolIL除速率很高，半衰期只有幾分鐘[5。I的清除是由表面抗體F片段所介導(dǎo)。如果8]F體片段取代m所得到的I其藥代動力學(xué)性質(zhì)和組織分布特性發(fā)生明顯改變，PEG端結(jié)合51個F體片段的納米粒的循環(huán)時間是P端結(jié)合5個mb倍。另外，F(xiàn)ab-PG-IL[59]人胃癌胚抗原（C中的蓄積時間是IgG-P的倍，同PEG相似L[59]體體表達。免疫原性能明顯降低脂質(zhì)體的循環(huán)時間。I的免疫原性比游離的抗體強。Fab-PG-ILSCFV-PEG-IL抗體免疫脂質(zhì)體的免疫原性較低。因此，在研究I時，必須考慮它的免疫。（）藥效相理論上講，I在轉(zhuǎn)運過程中具有足夠的穩(wěn)定性，一旦到達腫瘤部位后，則將其包封的藥物有效地釋放出來。該過程可以由一個外部因素來誘導(dǎo)，如溫度、p值的改變，或者是脂質(zhì)體的組成發(fā)生微變化。只將藥物過靶向質(zhì)體成轉(zhuǎn)運每一個瘤細胞，才能藥物發(fā)很好的腫瘤用。求須胞并細響細長與而能發(fā)療。一般來講，I包封的藥物可通過四種方式轉(zhuǎn)運到腫瘤細胞內(nèi)，即①藥物從脂質(zhì)體瘤細胞攝取，即胞外釋放；②脂溶性藥物可從脂質(zhì)雙分子層轉(zhuǎn)運到腫瘤細胞原生質(zhì)膜上；③I通過內(nèi)用在放；1Q脂靶膜。①放第一種藥外外釋放有利于避免多藥耐藥性（MR這種釋放機制的最大優(yōu)點是I不需要同所有的腫瘤細胞融合，游離的藥物還可以發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（bystct制或殺死與免疫脂質(zhì)體不能融合的腫瘤細胞。因此，I可以作為胞外藥物的貯存庫，能緩慢釋放出游離的藥物，廣泛作用于實體腫瘤的靶細胞和非靶細胞。為了發(fā)揮最佳的治療作用，I在循環(huán)過程中應(yīng)保持足夠的穩(wěn)定性，當與靶細胞結(jié)0]合時則能有效釋放出藥物[6。研究發(fā)現(xiàn)P飾的脂質(zhì)能在膜之間自動轉(zhuǎn)變，可裂解的PEG-便0]]于PEG-脂質(zhì)體慢慢脫掉P，從而提高脂質(zhì)體的親和性[61。另外，由DOPEA(20%)]和少量結(jié)合抗體的N-氨酰磷酯酰膽堿制備的免疫脂質(zhì)體也具有靶向敏感性。②運免疫脂質(zhì)體是一個比較理想的將親脂性抗癌藥物或前藥轉(zhuǎn)運到腫瘤細胞載體系統(tǒng)。阿糖胞苷，(Ar尿嘧啶(5-FU氟尿嘧啶脫氧核苷(FUdR)碟呤(M脂性藥物，以及將，親水性藥物制成親脂性前藥后均可包封在脂質(zhì)雙分子層中。例如FU療結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移時，很容易從脂質(zhì)體中泄漏，可是制成二棕櫚酰5-脫氧尿嘧啶（(FUd容易泄漏。同普通脂質(zhì)體相比，F(xiàn)Ud質(zhì)體抗CC1癌細胞增殖的作用提高了1倍。雖然I能和靶細胞緊密被內(nèi)溶可以使前藥的水解速度降低。這些結(jié)果揭示了FUd質(zhì)體選擇性的轉(zhuǎn)運機制：ⅰ當I和腫瘤細胞膜緊密結(jié)合時，F(xiàn)Ud性從脂質(zhì)雙層中轉(zhuǎn)移到原生質(zhì)膜上；ⅱ藥物通過吞噬和胞飲作用或者擴散到細胞用即者應(yīng)該點用藥。1Q③用細胞通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用從胞外攝取營養(yǎng)和蛋白，而許多小分子I能靶向作用于細胞表面它這被。④合I和靶細胞原生質(zhì)膜融合是包封的藥物進入細胞液的主要方式，通過融合向胞液轉(zhuǎn)運主要有兩種途徑：一是I和靶細胞結(jié)合后，I和原生質(zhì)膜融合，它主要有兩大優(yōu)點即I不需要內(nèi)化，也不必靶向作用于內(nèi)化的抗原決定簇另外I和原生質(zhì)體膜融合后直接將包封的藥物釋放到細胞液中。二是靶細胞通過受體介導(dǎo)的吞噬作用內(nèi)化后，I依賴p與核內(nèi)體融合。這就要求I必須靶向作用于受體，其次I的粒徑不得大于100nm則阻礙脂質(zhì)體的內(nèi)吞作用。p敏感的免疫脂質(zhì)體可以由DO酸性的脂質(zhì)構(gòu)成如N-櫚酰-半胱氨（P膽固醇酰半琥珀氨（CH（O、H二琥珀酰甘油酯等。在正常情況下，DO六方晶相（）形式而存在，而在中性條件下，加入上述H的酸性脂質(zhì)后，則形成穩(wěn)定的脂質(zhì)雙層。p降低時，分子中的酸性功能基中和負電荷導(dǎo)致脂質(zhì)雙層不穩(wěn)定。另外，分子中含有羧基的P如琥珀酰聚環(huán)氧丙烷（Su蛋黃卵磷脂結(jié)合后的脂質(zhì)所得到的I也具有p敏感性。這種I所包封的降鈣素也是通過胞液轉(zhuǎn)運。加導(dǎo)定性。許多合成的兩親多肽如GALA親分子，具有3個殘基）的作用同病毒融合蛋白衍生的融合多未脂報。．給藥途徑（1）藥1QI靜脈注射后極易靶向作用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和白血病等血管腫瘤細胞。阿霉素立體穩(wěn)定的免疫脂質(zhì)體（DOX-SSIL射到血液中含CD19+NamalSC鼠體內(nèi)，同非靶向的DOX的D比，實驗小鼠存活時間延長7其效果取決于細胞接種與及藥物注射的間隔時間，以接種后1注射藥物效果最佳；間隔時間再長則效果不明顯。說明長時間間隔后，藥物不能到達靶細胞或者是阻礙了DOX細胞轉(zhuǎn)運另外的一個重要原因是由于調(diào)理素作用腫瘤細胞被肝脾巨噬細胞吞噬。這些因素都限制了I的臨床使用。I靜脈注射后也能靶向作用于內(nèi)皮細胞。將34A-射到Bal體內(nèi)，15mn6上的脂質(zhì)體靶向肺，而單一的SS要靶向肝（5，而在肺內(nèi)蓄積的很少〈0.這對于轉(zhuǎn)的義。（）腹給藥，I腹腔注射后能靶向作用于腹腔的腫瘤細胞，將親脂性前藥5棕櫚酰-尿嘧啶（PF制備，的免疫脂質(zhì)體（PF-anti-CAR注射到VCA異體移植的卵巢癌模型中，能顯著抑制卵向P質(zhì)體的倍，是游離藥物的1倍。如果用F段代替mb作用于同一模型，則30i7藥物和腫瘤細胞結(jié)合。．有待研究的幾個問題綜上所述，I用于抗腫瘤藥物的研究在體外實驗已取得了巨大的成功，但體內(nèi)實驗成功的例子因疫統(tǒng)究。（1統(tǒng)①抗體統(tǒng) 單克隆抗體多為鼠源性抗體，應(yīng)用于人體時可產(chǎn)生人抗鼠抗體（HA加的前已述及，用F代m作用明顯改善，最近主要是研究單鏈抗體（SCFV免疫脂質(zhì)體。從理論上來講，SC有以下優(yōu)點：降低免疫原性；消除由表面抗體F片段所介導(dǎo)I的清除；SC需而免。1Q②寡核苷酸導(dǎo)向系統(tǒng) 最近研究了一種新型的抗原結(jié)合分子，主要是利用寡核苷酸具有特定。它導(dǎo)統(tǒng) 等表明，表皮生長因子（E脂質(zhì)體能靶向和肝細胞表達的E體共價結(jié)合。因為許多癌細胞能較高表達E體，因此EGF-體有利于腫瘤的治療。巢了酸靶向脂質(zhì)體。在葉酸和脂質(zhì)體表面之間連接一條P（Mr=被葉酸受體識別。該脂質(zhì)體同靶細胞結(jié)合后被受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而內(nèi)化包封D它的細胞毒性是非靶向脂質(zhì)體的8倍，是游離藥物的2。（）增強免疫脂質(zhì)體藥物的治療作用①體態(tài)到液晶態(tài)的物理轉(zhuǎn)變瘤組織中，從而提高藥物的治療效果。該溫敏型免疫脂質(zhì)體一般包含有DPPCS、ChlPEG-PE成。②p敏感型免疫脂質(zhì)體p也可以作為免疫脂質(zhì)體釋放藥物的激發(fā)因子，該種免疫脂質(zhì)體在pH能為程定。1Q（）抗體靶向酶前藥治療系統(tǒng)（ADPT腫瘤抗體靶向酶前藥治療系統(tǒng)是一種新型的用于腫瘤治療的靶向方法。通過將特異性抗體和酶結(jié)的的前2]藥，提高藥物的局部濃度[6。有人將β—葡萄糖醛酸酶(GU到免疫脂質(zhì)體的外表面上，制成2]載酶的免疫脂質(zhì)體(immuno-enzymosomes)卵巢癌細胞的作用。結(jié)果顯示，該種母酶密越高也酶地諾醛的瘤。（）多層脂質(zhì)體如前所述，免疫脂質(zhì)體作為抗癌藥物的載體，必須在循環(huán)過程中保持足夠的穩(wěn)定性，避免RS目解的P修飾的脂質(zhì)和不能形成脂質(zhì)雙層的脂質(zhì)DO。在該體系中，P具有雙重作用；第一，保持立體穩(wěn)定性而達到長循環(huán)的目的，第二，它能穩(wěn)定脂質(zhì)雙層，以阻止DO導(dǎo)的脂質(zhì)雙層破壞，導(dǎo)致藥物釋放。只有當P裂解后，才破壞脂質(zhì)雙層，使藥物釋放，發(fā)揮靶向治療的作用。多層脂質(zhì)體含有不同長度的P，例如最外層由PEG-起到立體穩(wěn)定的作用；第二層由PEG-發(fā)揮導(dǎo)向作用及內(nèi)化；第三層是不穩(wěn)定的脂質(zhì)雙層，通過兩層P飾的脂質(zhì)來穩(wěn)定。這種多層脂質(zhì)體逐層被隱蔽，最外層優(yōu)先暴露出來。各層P的隱蔽可通過不同1QP飾的脂質(zhì)來控制。實驗證明，P飾脂質(zhì)的轉(zhuǎn)移速率在很大程度上取決于脂質(zhì)錨著區(qū)酰[56]基的長度和不飽和程度。圖6-說明了多層脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)及其體內(nèi)過程，表示多層脂質(zhì)體有能[56]保持脂質(zhì)體穩(wěn)定和隱蔽抗體導(dǎo)向系統(tǒng)（SC段）的兩條不同長度的PEG，當?shù)竭_血管外靶向腫瘤組織時，最外層的P被裂解，此時暴露出的抗體導(dǎo)向系統(tǒng)和腫瘤細胞結(jié)合（。表示最內(nèi)層的PEG-復(fù)合物被轉(zhuǎn)移或P解后，導(dǎo)致脂質(zhì)體穩(wěn)定性降低，通過活性多肽或DO六方晶相的。利用組合化學(xué)原理研究靶向配體和脂質(zhì)統(tǒng)熟進驗。統(tǒng)肽鏈鏈圖69 多層脂質(zhì)體的體內(nèi)過程總之，自7年代起脂質(zhì)體作為藥物載體問世以來，許多藥物包括基因疫苗等都已被制成了脂質(zhì)質(zhì)素脂質(zhì)體等，還有大量的藥物正在進行臨床研究。阿霉素脂質(zhì)體具有明顯的降低心臟毒素質(zhì)卵究因脂也用進動的。1Q6.藥質(zhì)體6.3概述藥質(zhì)體（Pharmaco物與某些生物可降解的脂質(zhì)化合物（如卵磷脂、甘油三不同，藥質(zhì)體可以以超微囊狀、膠束或聚集體存在，一般粒徑范圍在10nm~1載藥系統(tǒng)與固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)體一樣均屬于脂質(zhì)納米粒載藥系統(tǒng)的范疇和具[63]有獨特的優(yōu)點（圖6-1。[63]脂

藥物-磷合物體 體圖6-10 構(gòu)6.3.2體的制備[64]藥質(zhì)體目前常用的制備高法。1法這是最早制備藥質(zhì)體的方法，已成功地用于吲哚洛爾甘油二酯藥質(zhì)體的制備，平均粒徑為20親脂性前體藥物與聚山梨醇-：）溶于氯仿或其它有機溶劑中，在30減壓得徑，。1Q．注入法將親脂性前體藥物溶于二噁烷中，用微量注射器(1μ將該溶液注入到不斷攪拌的蒸水烷，但穩(wěn)定性沒有第一種方法制備的藥質(zhì)體好。新制備的藥質(zhì)體平均粒徑為20置后粒徑會增大。有人分別將合成的帶1個碳的?；揎椀拈L春新堿和紫杉醇溶于乙醇中，然后注入于60旋渦震蕩的H沖液中。在制備過程中，大部分乙醇已揮發(fā)，制得的藥質(zhì)體平均粒徑在50nm~nm，1且該法適用于規(guī)模生產(chǎn)利用氟尿嘧啶與硬脂酰氯進行反應(yīng)得到5-體藥物硬脂酰-5Fu，1并溶解于四氫呋喃中，將乙酸乙酸鈉緩沖液（p4快速加入到不斷攪拌的上述四氫呋喃溶液中，即得乳白色的膠體溶液，平均粒徑為2402nm．高壓乳勻法將熔融的脂質(zhì)前藥加到溶有表面活性劑的水相中（7℃，旋渦振蕩約2m成初乳，然后通過高壓勻化10m(80MPa~90MPa)，即可。許多學(xué)者通過該法成功地甘三質(zhì)。．乳化沉淀法此法類似于液中干燥法。將，經(jīng)乳化制備／乳液，隨著有機溶劑的蒸發(fā)，藥質(zhì)體沉淀，一個乳劑微滴即形成一個藥質(zhì)體納米粒。液接的而度備醇酸酯及β谷甾醇藥質(zhì)體，平均粒徑為25nm．微乳冷卻法將聚山梨醇-06加入熔融的脂質(zhì)前藥中，與7℃的蒸餾水混合，攪拌制備成微乳將6℃的微乳倒入可保溫的注射器中保溫15m機械攪拌下于一定時間內(nèi)將熱的微乳加入到有劑于大。但是制成藥質(zhì)體后，因包封率很高，所以沒有煩瑣的后處理的過程。另外在制備脂質(zhì)體和S，為了凍干燥過程中，導(dǎo)致體系的性質(zhì)發(fā)生改變，脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)或S骨架均被破壞，再水化后其包封率明很。1Q6.3.3體的性質(zhì)脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)化缺是和價多刃。1率其包封率一般很低，例如6巰基嘌呤（6-它在水中的溶解度為0.124性有機溶劑中的溶解度也很低，制備成脂質(zhì)體后其包封率為0.10%~0.45%果將其酯化成6十八烷基二巰，基嘌呤時，則其包封率大大提高。再如5氟尿嘧啶脫氧核苷（FU水溶性很強，在體內(nèi)很容易，， ， ，被分解，半衰期很短，不易制備成脂質(zhì)體，如果酯化成3，5二辛?；?， ， ，（DO-Ud制備成藥質(zhì)體，其包封率為96.62%內(nèi)有很好的腦靶向性，可作為新型的腦給系。．藥質(zhì)體的穩(wěn)定性藥質(zhì)體為單純前體藥物組成的多室囊狀結(jié)構(gòu)，即由具雙親性脂質(zhì)前體藥物形成的液晶小球。通雙解中，需用長鏈的進更洛型研藥如大脂和poloxa性劑和穩(wěn)定劑，可以制備能夠經(jīng)受高壓滅菌的穩(wěn)定藥質(zhì)過此法制備的藥質(zhì)體可以穩(wěn)定地保存1個月以上。而輔酶Q1Q01則降低藥質(zhì)體在貯存期間的穩(wěn)定性。制備藥質(zhì)體。06.3藥質(zhì)體的滅菌用體菌原常有壓線。如果藥質(zhì)體的粒徑小于0.2則可用微孔濾膜濾過滅菌該方法簡便有效且不影響藥質(zhì)體的理化性質(zhì)。加入穩(wěn)定劑的藥質(zhì)體亦可通過高壓滅菌而顯示足夠的穩(wěn)定性。尚未見到藥質(zhì)體采用射線獻。6.3藥質(zhì)體的體內(nèi)過程載載能體中游離出來發(fā)揮療效控制藥質(zhì)體的粒徑可提高藥物的靶向性靜脈給予藥質(zhì)體通常被R噬，但當粒徑在100下時，納米?？纱┻^內(nèi)皮孔隙，到達血管外炎癥或癌組織部位。研究阿霉素藥質(zhì)體在me肉瘤小鼠體內(nèi)行為時發(fā)現(xiàn)，隨著時間的延長，癌組織中藥物濃度持續(xù)升高，而其它組濃了性。開吲哚洛爾藥質(zhì)體的吲哚洛爾血中濃度比給予相同劑量母體藥物高出3而口服時此現(xiàn)象不明顯通中發(fā)質(zhì)較。研究表明，紫杉醇藥質(zhì)體在室溫貯存?zhèn)€月后可見藥物晶體析出，但在℃條件下保存1年后前體藥物的水解還不足％。毒性研究表明，無論是腹腔還是靜脈注射紫杉醇藥質(zhì)體，其毒性均為紫杉醇注射劑的1／l左右。藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇藥質(zhì)體與紫杉醇注射劑的療效相當。另外，靜脈注射氟尿嘧啶藥質(zhì)體后，藥物主要靶向于肝臟（67％，而普通注射劑靜脈注射后在肝臟中濃度較低（298這說明氟尿嘧啶藥質(zhì)體具有很好的肝靶向性。1Q的定，一部分藥物能制成符藥，質(zhì)合一?？极I1 MehnertW,M?derK.pidnanoparticles:Production,capplicatAdov.s.rugDel.Rev.,2001,47(2-3):165~1962 MulRHMehWruJSeal.olidpidnoparticlealternativecolloidalcarriersystemgforlivJ.y.lled.Biopharm.,41(1):62~693 MuhlenMeZ,ertreDrugeeleasehanismofpredsolidonellipidnanoparticles.Pharmazie,1998,53(5):552~554 MuhlenAZ,SchwarzC,MehnertW.SolidlipidnanopardelireleaseeleasehanismPEur..Bioph45(2)19149~1555 SiekmannB,WestesenK.Investigationsonsolidlipiprecipitationino/wemulsions.Eur.J.Pharm.Bioph6 LaboADThiouFesseal.pplicaaorigprocessbtainingcolloidaldispersionsofsomecoatingpolymers.Prepindustrialscalingup.1QDrugDev.Ind.Pharm.,1995(3):229~2417 CavalliR,CaputoO,MarengE,etal.Theeffectofthonbothsizeandcrystallinestructureofsolidlipidseriesofmodelmolecules.Pharmazie,1998,53(5):398 SiekmannB,WestesenK.Melt-homogenizedsolidlipinonionicsurfactanttyloxapolpreparationandpartiPharmaco.Lett.,1994,3(3):194~1979 SiekBnnstKenbmicron-sizcarrierbasesolidpids.Pharm.Pharmaco.Lett.,1992,1(2):123-12610MulRer,MehnertW,LucksJS,etal.SolidlipidnanopcolloidalsysforontrdrdliverJPhaBioph1rm.,41(1):62~6911Heiatiwa，ShRversRR,etal.Drugretentionsandstananoparticlecontainingazidothymidinepalmitateaflyophilization.Journal，1f98,c15(2):a173~1ation12LiedtkeS,ZimmermannE,MullerRH,etal.PhysicalcTMnanoparti).esroc.NIntern.Symp.Control.Rel.BioacTM599~60013CavalCapOMoCarlMEeal.terilizatrieoenze-ddrug-freeanddrug-loadedsolidlipidnanoparticles.Int.J.P14SchwaFreitMehneeal.terilizathiyosnstabildrug-freeandtomidatsolidpidnoparProc.tern.p.ntReioct.Mater.,1995,22(6):766~7671Q15CroeL,eJ.ianfyioomsyabhdrts.e.il.,192,74(3):285~9416AuonM,NunP,SheerH.Stblainoflismsbyfez-hwandlohiiainhqs:rlmsndptis.r..r.ia.,,38(1):1331917ScazC,MeetW.Fre-rigofdu-reanddrgoddsldliidnnprce.It.J.Phr.,197,157(2:111918Freitas,r.padyngfslidiidacsNM.r...Bohrm,19,46():1451119WeeenK,BujsH,KchMHJ.Phiohialcaatiaonofliidnnatcsadeauinofthrdugloigcpcyadssiedreeeptnil.J.Conr.Rl,19,4(-):232620n,s.osdmsdtmeawyspsesasldlipdmarx?In.J.Phr,19,15():2~121WeeenK,SikanB,KohMHJ.Ivsgtosontepyilsaeoflpdsyycroonny...,,3:18~19922Westesen,rcslr,Bnjes.nodclod:nanasfouain.lsceyofceity,20,0323SiknnB,KchMHJ,WseenK.Efetofpatcesieoncolialsoidtileie.Lagu,20,1():52~2124WeeenK,ikan.vsiainofheltnfsl-bedsldliidnaoatcs.In.J.Phr.,19,11():35451Q25StoyeI,SchroderK,MullerCC.Transformationofliibuprofenlysinateandphosph—Physicintohemicamicecharacterizationandinfluenceondrugpermeationthcorenum.Eur.J.Pharm.Biopharm.,1998,46(2):191~226RapoportN.EffectofPluronicontheintracellulardynamicsofaspin-labeledanalogofdoxorubicin.PrBioact.Mater.,1998,26(9):1052~105327MulRHMadeGohlSolidpidnopartifors(SLdrdlivery—Areviewofthestateofart.Eur.J.Pharm.Biophar28YaSZhuLYeal.odistriotiontosolidpidnoparticlesafteroraladministration.Pharm.Res.,1999,16(5):29ZhangQ,YieG,LiY,etal.Studiesonthecyclosporinanoparticles.Int.J.Pharm.,2000,200(1):153~15930MaCSMehneSchaferolidpidnopartdrcarrforopicalglucocorticoids.Int.J.Pharm.,2000,196(2):165~1631MuhlenA,SchwarzC,MehnertW.SolidlipidnanopartdeliveryDrugreleaseandreleasemechanism.Eur.J.149~15532MurhleMehneDrreleaseeleasehanpredniloalidlipidnanoparticles.Pharmazie,1998,53(3):552~5633MehneMurhleningleal,olidpidnoparticlneuartigerWirkstoff-CarrierfurKosmetikaundPharmazeutika.IFreisetzungundSterilizierbarkeit.Pharm.Ind.,1991Q34MulRHMaaSnSchwaSolidpidnoparticlpotentialierfor