新冠病毒疫苗研發(fā)策略與進(jìn)展概述

冠病研發(fā)策略與進(jìn)展概述目前在全世界流行的型冠狀病毒肺炎(COVID-19)(以下簡(jiǎn)稱冠肺炎)給(SARS-CoV-2)(以下簡(jiǎn)稱冠病毒)感染所引發(fā)的，它是2019年顯現(xiàn)的一種冠狀病毒。冠狀病毒是有具有規(guī)章排列的棘狀突起，外形類似皇冠，故名冠狀病毒。冠狀病毒的核酸鏈[1]RNA各種構(gòu)造蛋白的編碼基因，主要有編碼位于包膜上的纖突蛋白(spikeprotein，E蛋白)基因和編碼與病毒RNA嚴(yán)密結(jié)合的核蛋白(nucleocapsidprotein，NS種屬與組織特異性的因子；E蛋白和M蛋白主要參與病毒的裝配過(guò)程；N蛋白包裹基因組形成核蛋白復(fù)合體。[2]5滅活疫苗弱，需要增加接種劑次以維持免疫效果。某些狀況下，滅活疫苗可能會(huì)產(chǎn)生抗體依靠增加效應(yīng)(antibody-dependentenhancement，ADE)：正常狀況下抗體通FcADE(MiddleEastrespiratorysyndromeMERS)和嚴(yán)峻急性呼吸綜合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARSADE。[3]2020123099.5279.34%。[4]減毒活疫苗疫效果好，其次生產(chǎn)本錢也比較低，簡(jiǎn)潔量產(chǎn)。但減毒活疫苗的缺點(diǎn)也很明顯：202012腺病毒載體疫苗腺病毒載體疫苗是指把病毒的抗原基因插入到無(wú)毒害的腺病毒載體中形成的疫苗。腺病毒載體分為復(fù)制型和復(fù)制缺陷型兩種，目前常用的是復(fù)制缺陷型，S確定。此外，腺病毒載體疫苗最大的難題是如何抑制所謂的“預(yù)存免疫”，由于AdHu2AdHu5是可能存在載體毒性問(wèn)題。美國(guó)、中國(guó)、俄羅斯、英國(guó)研制的冠腺病毒載體疫苗都已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在智利、墨西哥、阿根廷等國(guó)開展。俄羅斯、英國(guó)的冠腺[5]病毒載體疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)均未覺(jué)察嚴(yán)峻不良反響，已緊急獲批上市使用。[6]重組蛋白疫苗體轉(zhuǎn)化到受體細(xì)胞(如細(xì)菌、酵母或動(dòng)物細(xì)胞)中，利用細(xì)胞的蛋白表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)重組蛋白疫苗，使重組蛋白自組裝成類病毒顆粒，以增加其免疫原性。[7]目前有中國(guó)和美國(guó)分別研制的兩個(gè)冠重組蛋白疫苗已經(jīng)進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。我國(guó)所研發(fā)疫苗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示具有良好的免疫原性和次接種后體內(nèi)中和抗體水平高于冠肺炎患者康復(fù)期水平。美國(guó)研制的冠重[8]組蛋白疫苗為2劑次接種，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示受試者不消滅或稍微消滅不良反響 。[9,10]核酸疫苗DNAmRNADNA疫苗DNA疫苗是將病毒抗原基因的DNA通過(guò)質(zhì)粒導(dǎo)入到人體細(xì)胞中，使抗原基因在人體細(xì)胞中表達(dá)產(chǎn)生抗原，從而激發(fā)人體的免疫反響。DNA疫苗穩(wěn)定、儲(chǔ)存便利、易于量產(chǎn)、生產(chǎn)本錢低，但可能會(huì)存在如下安全性色體上的風(fēng)險(xiǎn)；其二，理論上，DNA疫苗可能會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生與自身免疫病相DNA免疫性疾病；其三，由于DNA免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟的幼兒身上尤為明顯。DNA疫苗前期已經(jīng)被用于針對(duì)艾滋DNA進(jìn)展方面，最早進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的是美國(guó)Inovio公司研發(fā)的冠DNA6產(chǎn)生完整的免疫應(yīng)答。2020年11月，該疫苗進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。目前，Inovio公司與我國(guó)艾棣維欣公司合作共同推動(dòng)的冠DNA疫苗INO-4800/pGX9501mRNA疫苗mRNAmRNAmRNAmRNA是承受脂質(zhì)納米粒作為載體。mRNA疫苗的優(yōu)點(diǎn)很多：一是安全，不存在外源免疫機(jī)制效果更有保障；三是生產(chǎn)周期較短、本錢較低。mRNA疫苗的缺點(diǎn)在mRNA溫條件下保存。mRNA疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，顯示了較好的免疫保護(hù)效果，2劑次接種準(zhǔn)這兩個(gè)冠mRNA疫