藥理學(xué)教學(xué)課件：第十五章 鎮(zhèn)靜催眠藥

鎮(zhèn)靜催眠藥(GABA-R) 抗癲癇藥、抗驚厥藥

抗帕金森、抗老年癡呆藥中樞抑制藥

鎮(zhèn)痛藥(阿片-R)（CNS-）解熱鎮(zhèn)痛藥(PG合成酶)

中樞興奮藥：大腦和呼吸興奮藥(自學(xué))抗精神病藥(DA-R)抗精神失常藥抗躁狂癥藥

抗抑郁癥藥

第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥

（Sedative-hypnotics)

定義：

選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致鎮(zhèn)靜和催眠狀態(tài)的藥物。

鎮(zhèn)靜催眠藥分類categories一、苯二氮卓類Benzodiazepines：地西泮（安定，Diazepam）、氯氮卓（利眠寧）、三唑侖；二、巴比妥類Barbiturates：苯巴比妥（魯米那）、異戊巴比妥amobarbital、硫噴妥鈉（靜脈麻醉）；三、其他類：水合氯醛chloralhydrate；甲丙氨酯（眠爾通，安寧）。

（生理性睡眠）

覺醒

(Wake)

快波睡眠慢波睡眠

(FWS,異相睡眠,REM)(SWS,正相睡眠,NREM)

(占20％～25％)快波睡眠：深睡眠，發(fā)生于SWS后，感覺功能進(jìn)一步降低，難以喚醒，若是此時(shí)喚醒可復(fù)述夢境。與神經(jīng)發(fā)育、維持正常精神活動相關(guān)。心絞痛發(fā)生于此相。慢波睡眠：淺睡眠，頸部肌肉保持一定張力，皮層肌電呈現(xiàn)同步化慢波，無眼球快速轉(zhuǎn)動。夜游癥、夜間遺尿發(fā)生于此時(shí)。第一節(jié)苯二氮卓類（benzodiazepines,BZ)分類：長效地西泮Diazepam、氟西泮氯氮卓chlordiazepoxide、中效奧沙西泮Oxazepam短效三唑侖Triazolam

Advantages：Efficacy（功效）,safe,fewersideeffects

Categories（種類）

Long-acting：（T1/220hr）

Middle-acting：（T1/26-20hr）

Short-acting：（T1/26hr）

地西半奧沙西泮三唑侖一.體內(nèi)過程1.Po吸收良好，吸收速率差異大2.安定（地西泮）與血漿蛋白結(jié)合率99％3.肝代謝，腎排泄二.藥理作用與用途1.抗焦慮長效→持續(xù)性中短效→間斷性嚴(yán)重（焦慮癥）2.鎮(zhèn)靜催眠（1）對快相睡眠無明顯影響，劑量很大不引起麻醉（2）用于治療失眠癥（短效類）和麻醉前給藥

3.中樞性肌松治療肌緊張

4.抗驚厥輔療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥

5.抗癲癇癲癇持續(xù)狀態(tài)首選地西泮i.v.三.作用機(jī)制

BZ類藥→（＋）BZ受體→促進(jìn)GABA與相應(yīng)受體結(jié)合↑，增加Cl－通道開放頻率,Cl－內(nèi)流↑，超極化，抑制性效應(yīng)四.不良反應(yīng)

嗜睡、頭昏、乏力等常見，

過量急性中毒（運(yùn)動失調(diào)、語言不清、肌無力）

久用→耐受性、習(xí)慣性、成癮性第二節(jié)巴比妥類

（barbiturates)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】╱NH2

HOOC╲╱NH—OC╲╱HO═CCH2→O═C

(2)

(5)C╲NH2HOOC╱╲NH—OC╱╲HBarbituricacidisacondensedbyureaandmalonate.Barbituricaciddoesnothavehypnoticeffectitself，C5issubstitutedbydifferentgroups.C5-twoHsubstituted——barbiturates

C5-benzenering——anticonvulsant，phenobarbital

C5-sidechainhasbranches——amobarbitalC2-OsubstitutedbyS——thiopental分類

長效苯巴比妥(phenobarbital）作用維持6~8h中效異戊巴比妥（amobarbital）

3~6h短效司可巴比妥（secobarbital)2~3h超短效硫噴妥鈉（thiopental）

0.5h一.體內(nèi)過程1.P.o.或i.m.均易吸收2.硫噴妥有明顯再分布速效、短效3.脂溶性高者→肝代謝（“硫”）脂溶性低者→大部分原則腎排泄（“苯”）二.作用與用途

鎮(zhèn)靜→催眠→麻醉→致死

苯巴比妥治療癲癇大發(fā)作

硫噴妥靜脈麻醉或誘導(dǎo)麻醉三.機(jī)制

1.（一）腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)→大腦皮層興奮性降低2.（＋）GABA能神經(jīng)抑制性效應(yīng)四.不良反應(yīng)

1.后遺效應(yīng)：眩目、困倦，精細(xì)運(yùn)動不協(xié)調(diào)；2.苯巴比妥→偶致剝脫性皮炎中等劑量→輕度呼吸抑制3肝藥酶誘導(dǎo)作用，可加速其它藥代謝，久用突然停藥，易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象4慎用：肝腎功能不良時(shí)，合用其它抑制藥時(shí);禁用:嚴(yán)重肺動能不全和顱腦損傷致呼吸抑制者巴比妥類連續(xù)用藥停藥后

對睡眠時(shí)相的影響

％每40晚NREM時(shí)30相（耐受）百20分率10REM

（天）

每晚給藥停藥繼續(xù)給藥較小劑量：鎮(zhèn)靜作用；較大劑量：催眠作用

巴比妥類：

小劑量大劑量鎮(zhèn)靜、催眠、嗜睡、抗驚厥、麻醉、昏迷、呼吸麻痹死亡苯二氮卓類：小劑量大劑量鎮(zhèn)靜、催眠、嗜睡、抗驚厥（安全范圍大）安全性比較

LD50ED50LD50/ED50苯巴比妥

242269.3地西泮9702485（安定）

巴比妥類ComaAnesthesiaHypnosis苯二氮卓類Sedation

Increasingdose苯二氮卓類取代巴比妥類的理由

BZ類巴比妥類劑量相關(guān)性無有抗焦慮劑量小大FWS(REM)不縮縮耐受性、成癮性小大肝藥酶誘導(dǎo)小大安全性大小作用機(jī)制GABA功能GABA功能

(-)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 上行激活系統(tǒng)第三節(jié)其它

水合氯醛(chloralhydrate)1830年發(fā)現(xiàn)，1950年后重新使用；1.p.o.易吸收，大部分肝代謝，腎排泄，效果確實(shí)，不縮REM(FWS)；2.作用快（PO,15分鐘顯效），持續(xù)長（6～8小時(shí)）；3.主要用于頑固性失眠及其它藥物效果不佳者；4.有局部刺激性，稀釋后服用或作直腸給藥，潰瘍者及嚴(yán)重心、肝、腎病者禁用。甲丙氨酯（眠爾通，安寧）藥理作用：同BZ類；較弱；縮短

REM(FWS)；臨床應(yīng)用：僅偶用于嚴(yán)重睡眠，伴有焦慮緊張的神經(jīng)官能癥；可加劇癲癇大發(fā)作；可產(chǎn)生耐受性、成癮性和停藥反跳甲喹酮（安眠酮，海米那）1956年報(bào)道。1P.O.吸收，20～30分鐘顯效，

持效6～8小時(shí)；消除快，t1/2為2.6小時(shí)。2作用快，具有欣快感，成癮性；3P.O.約0.1～0.4g可出現(xiàn)感覺異常(如偏執(zhí)狂)。致畸胎；肝功能不全者慎用。已限制使用。第十六章抗癲癇、抗驚厥藥

第一節(jié)抗癲癇藥

（anti-epilepticdrugs）

癲癇是大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電并向周圍正常組織擴(kuò)散所引起的反復(fù)發(fā)作的慢性腦疾患。精神運(yùn)動性發(fā)作

失神性發(fā)作（小發(fā)作）

大發(fā)作

大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)

苯妥英鈉

（phenytoinsodium)

【作用與用途】

阻止病灶異常放電向正常腦組織擴(kuò)散，降低細(xì)胞膜對鈉離子、鈣離子的通透性，抑制PTP形成

1大發(fā)作、精神運(yùn)動性發(fā)作首選

2三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛

3心律失常（室性）【體內(nèi)過程】

強(qiáng)堿性；

p.o.吸收不規(guī)則；

血藥濃度低于10μg/ml時(shí)，

按一級動力學(xué)消除【不良反應(yīng)】

1劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)

p.o.過量眩暈、共濟(jì)失調(diào)

iv過量心律失常、BP下降

大于40μg/ml精神錯(cuò)亂

大于50μg/ml昏睡、昏迷2慢性毒性反應(yīng)

齒齦增生20％可見，

多見于青少年；

外周神經(jīng)炎30％可見

精神異常

低鈣血癥、軟骨癥和佝僂病

（應(yīng)用維生素D可預(yù)防）偶見男性乳房發(fā)育、淋巴結(jié)腫大久服抑制葉酸吸收

3過敏反應(yīng)

瘙癢皮疹，粒細(xì)胞血小板↓，

再障貧血

4致畸形反應(yīng)

5誘導(dǎo)肝藥酶

卡馬西平

（carbamazepine)

【作用與用途】

1精神運(yùn)動性發(fā)作、大發(fā)作首選

2治療中樞神經(jīng)痛優(yōu)于苯妥英鈉

3抗抑郁很強(qiáng)

苯巴比妥

（phenobarbital)

【作用與用途】

抑制病灶神經(jīng)元異常放電及其擴(kuò)散，主要用于癲癇大發(fā)作及其持續(xù)狀態(tài)

乙琥胺

（ethosuximide）

1口服吸收完全，用于防治小發(fā)作，

副作用及耐受性較少，首選；

2抑制T型Ca離子通道，從而抑制

丘腦3Hz異常放電的發(fā)生；

3常見副作用為胃腸道反應(yīng)，其次