胃腸道微生態(tài)與幽門螺桿菌根除治療的相關性

胃腸道微生態(tài)與幽門螺桿菌根除治療的相關性關月;張振玉【摘要】Gastrointestinalmicrobiotaisahugeandcomplexsystemthathasmultipleinfluentialfactors.Asanexogenouspathogen,Helicobacterpylori(Hp)mayinteractwithgastrointestinalmicrobiota.IthasbeenrevealedthatHpinfectionledtoanincreaseinLactobacillusacidophilusinintestinaltractandadecreaseinActinobacteria,BacteroidetesandFirmacutesinstomach.Protonpumpinhibitorsandantibiotics,themajorcomponentsoferadicationregimensforHpinfection,mayalsohaveanimpactongastrointestinalmicrobiota.Ontheotherhand,gastrointestinalmicrobiotainterfereswithHp’sattachmentintogastricmucosa.ProbioticscombinedwitheradicationtherapycouldbenefittheeradicationrateofHpinfectionandreduceadverseevents.%胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)龐大而復雜，影響因素眾多，其中幽門螺桿菌(Hp)作為外源性細菌，可與胃腸道微生態(tài)產生相互影響。研究發(fā)現(xiàn)Hp感染可致腸道內嗜酸乳桿菌數(shù)量增多，胃內放線菌門、擬桿菌門和厚壁菌門數(shù)量減少。Hp根除治療方案中的質子泵抑制劑和抗菌藥物亦可影響胃腸道微生態(tài)。同時，胃腸道微生態(tài)可影響Hp在胃黏膜的定植，在根除Hp時聯(lián)合使用益生菌可有效提高根除率，減少不良反應?！酒诳Q】《胃腸病學》【年(卷)，期】2015(000)010【總頁數(shù)】3頁(P632-634)【關鍵詞】胃腸道;微生態(tài);幽門螺桿菌;根除治療【作者】關月漲振玉【作者單位】南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院南京市第一醫(yī)院消化科210006;南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院南京市第一醫(yī)院消化科210006【正文語種】中文人是由人體和共生共棲微生物組成的〃超級生物”，胃腸道微生物是這一〃超級生物”的重要組成成分之一。每一個體都擁有其獨特的胃腸道菌群組成，胃腸道微生態(tài)的變化受包括遺傳、飲食、藥物、環(huán)境等在內的多種因素影響［1］。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)是一種定植于人胃黏膜的微需氧革蘭陰性桿菌，其感染與多種常見胃十二指腸疾病相關。Hp感染可通過改變胃腸道生物、機械屏障等機制影響胃腸道微生態(tài)，同時胃腸道微生態(tài)亦可對Hp在胃黏膜的定植等產生影響。本文就胃腸道微生態(tài)與Hp根除治療間的關系作一綜述。一、正常人體胃腸道微生態(tài)胃微生態(tài):長久以來，人們對口腔、食管、腸道等部位的微生態(tài)組成進行了大量研究，對胃微生態(tài)的組成卻知之甚少。究其原因，首先是由于胃內pH<4，不利于絕大多數(shù)微生物生存，在Hp發(fā)現(xiàn)之前，胃一直被認為是一個無菌環(huán)境;其次，在Hp發(fā)現(xiàn)之后，人們開始對胃內是否還存在其他微生物產生了疑問，然而由于缺乏有效的取樣手段和培養(yǎng)技術，始終無法完全了解胃內微生態(tài)狀況［2］。直至高通量測序技術的發(fā)明和應用，研究者才完成了胃內微生態(tài)分布的生物學地圖。胃內細菌有上百種之多，主要包括變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、梭菌門、芽單胞菌門等，胃黏膜標本中厚壁菌門和放線菌門細菌數(shù)量最多，胃黏液中則多為厚壁菌門、擬桿菌門、梭菌門細菌［3］。腸道微生態(tài):腸道微生態(tài)為一極其龐大而復雜的系統(tǒng)，由細菌、古菌和真核生物組成，數(shù)量可達1012~1014個，是人體自身細胞數(shù)量的10倍，質量可達1.5kg。新生兒腸道內為無菌環(huán)境，后通過與外界環(huán)境接觸而獲得微生物，成人腸道內微生物門水平保守，順應性相對較高，不易因飲食等原因發(fā)生變化，但屬組成變異大［1］。Arumugam等［4］采用宏基因組學高通量測序技術分析了歐洲、美國、日本等地400余人的腸道菌群組成，將人類腸道微生物群落分為以擬桿菌屬、普里沃菌屬和瘤胃球菌屬為代表的3種腸型。二、 Hp對胃腸道微生態(tài)的影響Hp為第一種被發(fā)現(xiàn)的胃內微生物，主要分布于胃黏膜，少量分布于胃液中［5］。國內外Hp相關共識已明確Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌等多種疾病有關［6］。Hp感染者的糞便中可分離出Hp，提示其可能作為外源性細菌，與胃腸道微生態(tài)產生相互影響。個體感染Hp前后的胃腸道微生態(tài)會發(fā)生一些變化，如有研究［7］發(fā)現(xiàn)Hp感染者胃內變形菌門和酸桿菌門數(shù)量高于Hp陰性者，放線菌門、擬桿菌門和厚壁菌門數(shù)量則低于Hp陰性者。另有研究［8］指出，Hp感染后腸道內腸桿菌、梭菌、韋榮球菌數(shù)量均有所下降，乳桿菌屬(主要是嗜酸乳桿菌)數(shù)量則可增加。Hp感染時，胃內細菌培養(yǎng)以Hp為主，比率可達93%~97%，厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門數(shù)量大幅降低［9］,其機制可能為Hp與其他細菌之間存在競爭作用［10］以及Hp引起胃黏液屏障［11］和機械屏障［12］變化。三、 Hp根除治療對胃腸道微生態(tài)的影響質子泵抑制劑(PPIs)和抗菌藥物是Hp根除治療方案中的重要組分，以下分別簡要介紹兩者對胃腸道微生態(tài)的影響。抗菌藥物:抗菌藥物的使用是腸道菌群失調的重要誘因之一，具體表現(xiàn)為抗菌藥物敏感菌數(shù)量減少，耐藥菌大量繁殖，各菌種數(shù)量和比例失衡［13］?？咕幬飳ξ改c道微生態(tài)的影響程度與其種類、療程、給藥途徑等有關。動物實驗顯示，予豬長效阿莫西林灌腸可致腸道內產丁酸菌和羅氏菌數(shù)量減少［14］。PPIs:PPIs同樣可影響胃腸道微生態(tài)，具體機制可能為:①通過抑制胃酸分泌升高胃內pH值，導致胃內環(huán)境破壞，打破菌群穩(wěn)態(tài);②通過抑制細菌和真菌自身的質子泵，影響正常菌群生長和繁殖［15］。美國一項對因慢性咳嗽接受氣管鏡和內鏡檢查的1~18歲兒童的研究［16］顯示，應用和未用抑酸藥者分別有46%和18%出現(xiàn)胃內細菌生長;應用抑酸藥者胃液中葡萄球菌屬、鏈球菌屬、韋榮球菌屬、皮桿菌屬、羅氏菌屬更為常見，且胃內細菌濃度中位數(shù)高于未用抑酸藥者。李榮富等［17］發(fā)現(xiàn)長期（8周）使用PPIs可致腸道內雙歧桿菌屬、乳桿菌屬數(shù)量減少，且PPIs的使用劑量、頻率與難辨梭菌感染風險呈正相關［18］。PPIs與抗菌藥物:Tanaka等［19］對Hp感染的日本獼猴行PPIs、阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法根除治療，結果顯示根除治療結束后1d動物腸道內鏈球菌屬數(shù)量明顯減少，腸球菌和腸桿菌屬數(shù)量明顯增多，總體需氧菌數(shù)量無明顯減少;總體厭氧菌數(shù)量雖無明顯變化，但乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、消化鏈球菌屬、韋榮球菌屬數(shù)量明顯減少。研究［8］發(fā)現(xiàn)，以甲硝唑、克拉霉素和奧美拉唑三聯(lián)療法根除Hp后，短期內腸道酵母菌定植增多，嗜酸乳桿菌數(shù)量減少，有患者檢出難辨梭菌。Hp根除治療后多個菌種的青霉素耐藥性較治療前明顯增加，可能與耐藥基因質粒在菌株間的擴散有關［20］oJakobsson等［13］對以含克拉霉素和甲硝唑方案根除Hp患者治療前后的口腔和下消化道菌群數(shù)量、種類進行了分析，發(fā)現(xiàn)治療1周后兩個部位的細菌多樣性均降低，放線菌門數(shù)量明顯減少，且菌群狀態(tài)恢復至治療前水平所需時間最長可達4年。四、胃腸道微生態(tài)對Hp根除治療的影響1.胃內微生態(tài)對致病菌的抵抗作用:胃內菌群可通過競爭性抑制作用抑制病原菌定植，具體機制包括占據(jù)相應位點、與病原菌競爭營養(yǎng)成分、自身產生以及刺激宿主產生抑制微生物的物質等［21］，這也是益生菌輔助根除Hp的理論基礎。蒲瑞雪等［22］發(fā)現(xiàn)Hp陰性者胃內乳桿菌屬為優(yōu)勢菌群，Hp陽性無癥狀者和有癥狀者乳桿菌屬數(shù)量和占比均降低，表明胃內菌群可能呈現(xiàn)一種此消彼長的狀態(tài)。2.益生菌可提高Hp根除率并減少不良反應:Madden等［23］開展的一項雙盲安慰劑對照研究將30例Hp感染者分為3組，試驗組在7dHp根除治療的基礎上于不同時間段輔以嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌，結果顯示不服用益生菌的對照組腸道內兼性厭氧菌數(shù)量明顯增加，試驗組腸道內兼性厭氧菌數(shù)量則相對穩(wěn)定，不易出現(xiàn)由腸道菌群紊亂所致的腹痛、腹瀉等不良反應。一項納入11項臨床研究的meta分析顯示，三聯(lián)療法聯(lián)合與未聯(lián)合益生菌根除Hp感染，按意向治療根除率分別為81.8%和72.4%，總的不良反應發(fā)生率分別為24.6%和38.7%，證實聯(lián)合益生菌可有效提高Hp根除率(OR=1.82,95%CI:1.31-2.51)，并減少根除治療過程中的不良反應(OR=0.44,95%CI:0.30~0.66)［24］。一項關于益生菌發(fā)酵乳與Hp根除治療的meta分析同樣顯示，嗜酸乳桿菌可抑制Hp定植，從而提高Hp根除率(OR=1.91,95%CI:1.38~2.67)［25］。五、結語胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)龐大而復雜，影響因素眾多，目前人們對它的認識還只是冰山一角，對于Hp根除治療前后胃內微生態(tài)的改變以及益生菌對胃內菌群的影響仍缺少相關研究。此外，關于胃腸道微生態(tài)與Hp根除治療之間關系的研究尚涉及人種、生活環(huán)境、根除治療藥物的種類和療程、給藥方式等以及益生菌的菌種、劑型等因素，研究間缺乏同質性，難以得出明確結論。今后需開展大樣本多中心隨機對照研究，以明確胃腸道微生態(tài)與Hp根除治療的關系，從而有效提高Hp根除率，降低不良反應發(fā)生率。參考文獻1高秀芬，蔭士安，計融.嬰兒腸道菌群的建立及其與健康的關系[J].中華預防醫(yī)學雜志，2011,45(8):745-748.WuWM,YangYS,PengLH.Microbiotainthestomach:newinsights[J].JDigDis,2014,15(2):54-61.BikEM,EckburgPB,GillSR,etal.Molecularanalysisofthebacterialmicrobiotainthehumanstomach[J].ProcNatlAcadSciUSA,2006,103(3):732-737.ArumugamM,RaesJ,PelletierE,etal.Enterotypesofthehumangutmicrobiome[J].Nature,2011,473(7346):174-180.AmievaMR,El-OmarEM.Host-BacterialInteractionsinHelicobacterpyloriInfection[J].Gastroenterology,2008,134(1):306-323.MalfertheinerP,MegraudF,O’MorainCA,etal.ManagementofHelicobacterpyloriinfection-theMaastrichtIV/Florenceconsensusreport[J].Gut,2012,61(5):646-664.Maldonado-ContrerasA,GoldfarbKC,Godoy-VitorinoF,etal.StructureofthehumangastricbacterialcommunityinrelationtoHelicobacterpyloristatus[J].ISMEJ,2010,5(4):574-579.BuhlingA,RadunD,MullerWA,etal.Influenceofanti-Helicobactertriple-therapywithmetronidazole,omeprazoleandclarithromycinonintestinalmicroflora[J].AlimentPharmacolTher,2001,15(9):1445-1452.AnderssonAF,LindbergM,JakobssonH,etal.Comparativeanalysisofhumangutmicrobiotabybarcodedpyrosequencing[J].PloSOne,2008,3(7):e2836.10劉素梅，王正強，于新娟，等.胃黏膜菌群與幽門螺桿菌的相關性[J].中國微生態(tài)學雜志，2014,26(5):609-613.NavabiN,JohanssonME,RaghavanS,etal.Helicobacterpyloriinfectionimpairsthemucinproductionrateandturnoverinthemurinegastricmucosa[J].InfectImmun,2013,81(3):829-837.WroblewskiLE,PeekRMJr.Targeteddisruptionoftheepithelial-barrierbyHelicobacterpylori[J].CellCommunSignal,2011,9(1):29.JakobssonHE,JernbergC,AnderssonAF,etal.Shorttermantibiotictreatmenthasdifferinglong-termimpactsonthehumanthroatandgutmicrobiome[J].PLoSOne,2010,5(3):e9836.JanczykP,PieperR,SouffrantWB,etal.Parenterallongactingamoxicillinreducesintestinalbacterialcommunitydiversityinpigletseven5weeksaftertheadministration[J].ISMEJ,2007,1(2):180-183.15吳麗麗，彭麗華，楊云生，等.根除幽門螺桿菌療法對腸道菌群影響的研究現(xiàn)狀[J].中華內科雜志，2013,52(12):1075-1076.16RosenR,AmiraultJ,LiuH,etal.Changesingastricandlungmicroflorawithacidsuppression:acidsuppressionandbacterialgrowth[J].JAMAPediatrics,2014,168(10):932-937.17李榮富，李欣，吳姍珊，等.長期使用質子泵抑制劑對腸道菌群的影響[J].臨床薈萃，2011,26(22):1940-1943.HowellMD,NovackV,GrgurichP,etal.IatrogenicgastricacidsuppressionandtheriskofnosocomialClostridiumdifficileinfection[J].ArchInternMed,2010,170(9):784-790.TanakaJ,FukudaY,ShintaniS,etal.InfluenceofantimicrobialtreatmentforHelicobacterpyloriinfectionontheintestinalmicroflorainJapanesemacaques[J].JMedMicrobiol,2005,54(3):309-314.KaramiN,MartnerA,EnneVI,etal.TransferofanampicillinresistancegenebetweentwoEscherichiacolistrainsinthebowelmicrobiotaofaninfanttreatedwithanti