肉芽腫性乳腺炎的發(fā)病機(jī)制和治療現(xiàn)狀

特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎的發(fā)病機(jī)制和治療現(xiàn)狀摘要：特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎(idiopathicgranulomatousmastitis,IGM)是一種罕見的良性慢性炎癥性乳腺疾病。通常以乳腺局部腫塊伴疼痛、膿腫、痿等癥狀出現(xiàn)，組織學(xué)上以乳腺小葉為中心的非干酪樣壞死性肉芽腫為特征。目前，IGM的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，暫無統(tǒng)一的治療規(guī)范。本文就IGM的發(fā)病機(jī)制和治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：肉芽腫性乳腺炎；發(fā)病機(jī)制；治療現(xiàn)狀PathogenesisandtreatmentofidiopathicgranulomatousmastitisAbstract:Idiopathicgranulomatousmastitisisararebenignchronicinflammatorybreastdisease.Itisusuallycharacterizedbyalocalbreastmassaccompaniedbypain,abscess,fistulaandothersymptoms.Histologically,itischaracterizedbynoncaseousnecroticgranulomacenteredonthelobulesofthebreast.Atpresent,thepathogenesisofIgMisnotclear,thereisnounifiedtreatmentstandard.ThisarticlereviewsthepathogenesisandtreatmentofIgM.Keywords:granulomatousmastitis;pathogenesis;treatmentstatus特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎(idiopathicgranulomatousmastitis,IGM)是一種罕見的的慢性良性炎癥性乳腺疾病，又稱肉芽腫性小葉性乳腺炎、乳腺肉芽腫性炎、哺乳后瘤樣肉芽腫性炎、乳腺瘤樣肉芽腫等。該病好發(fā)于有哺乳喂養(yǎng)史的育齡期女性，最初由Kessler和Wolloch于1972年首次報(bào)道［1］。IGM發(fā)病初期多表現(xiàn)為乳房腫塊伴疼痛，后可形成膿腫，甚至破潰，形成痿管。組織學(xué)上以乳腺小葉為中心的非干酪樣壞死性肉芽腫為特征孤由于該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療方法多樣，暫無統(tǒng)一的治療規(guī)范引。目前，主要的治療方法包括手術(shù)治療、藥物治療、觀察性治療、抗生素治療等，但治療周期長及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)令臨床醫(yī)師十分棘手，也很大程度上影響了患者的身心健康。筆者通過閱讀國內(nèi)外近幾年相關(guān)文獻(xiàn)，就IGM的發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，以期指導(dǎo)臨床。一、IGM的發(fā)病機(jī)制自1972年首次報(bào)道IGM已有40余年，但是IGM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。許多假說已為人們所關(guān)注，包括免疫假說、內(nèi)分泌假說、細(xì)菌致病假說等。1.1免疫假說多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IGM是由乳腺導(dǎo)管分泌物引起的一種局部自身免疫性疾病，包括體液免疫和細(xì)胞免疫⑷。研究表明，IGM病灶內(nèi)有大量IgG4+漿細(xì)胞、CD4+淋巴細(xì)胞浸潤，證實(shí)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫、B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫共同參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸⑸。有學(xué)者稱IGM的發(fā)病機(jī)理可能是CCL-5的過度表達(dá)，潛在的分子機(jī)制是與NF-kb通路的激活密切相關(guān)【6】。趙陽等人認(rèn)為，P13K/AKT/mTOR通路的激活、白細(xì)胞介素的升高和免疫球蛋白水平的降低均參與了IGM的發(fā)病過程⑺。1.2內(nèi)分泌假說產(chǎn)后乳汁淤積或泌乳素升高致乳腺分泌增多，但因缺乏后葉催產(chǎn)素，不能促使乳汁從乳腺小葉排入輸乳管，小葉內(nèi)分泌物增多，乳腺小葉及導(dǎo)管膨脹擴(kuò)張，分泌物外溢至小葉結(jié)締組織內(nèi)引起局部超敏反應(yīng)，形成小葉肉芽腫炎癥：桐。另外，學(xué)者Schelfout等在1例IGM患者中發(fā)現(xiàn)AAT缺乏，認(rèn)為AAT缺乏可能會(huì)導(dǎo)致IGM發(fā)病，但仍需進(jìn)一步證實(shí)問。1.3細(xì)菌致病假說隨著微生物檢測技術(shù)的進(jìn)步，近幾年關(guān)于IGM合并棒狀桿菌感染的報(bào)道相繼增多［11,12,13］。但是，棒狀桿菌如何誘導(dǎo)疾病的發(fā)生、發(fā)展以及在整個(gè)疾病中所扮演的角色尚未明確。研究者推測棒狀桿菌感染后可能通過某種機(jī)制誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，從而誘發(fā)IGM并加速乳腺小葉破壞［13］。1.4其他文獻(xiàn)報(bào)道，有研究者認(rèn)為乳腺受到口服避孕藥、乳汁殘留刺激、感染、創(chuàng)傷、化學(xué)刺激、吸煙等因素的影響，可能會(huì)干擾乳腺導(dǎo)管、乳腺小葉腺泡的發(fā)育或者致乳汁分泌淤積在乳腺小葉內(nèi)，從而導(dǎo)致乳腺小葉肉芽腫反應(yīng)的發(fā)生［14,15,16,17］；Bercot等學(xué)者認(rèn)為IGM的發(fā)病機(jī)制可能是Nod2基因突變導(dǎo)致中性粒細(xì)胞功能缺陷［18］。二、治療2.1密切觀察文獻(xiàn)報(bào)道，IGM可能是一種自限性疾病，密切監(jiān)測的預(yù)期管理可能是最佳的治療方式［19］。學(xué)者lai發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2年的保守治療一半患者完全治愈，另一半患者病情穩(wěn)定；另有學(xué)者稱，在長達(dá)6-12月的密切觀察中患者癥狀會(huì)自發(fā)改善［20,21］。密切觀察僅適用于癥狀輕、體積小的單灶性病變，需根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度不斷調(diào)整治療方法。hur及其同事根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度對50例IGM進(jìn)行分層治療，共觀察了8例癥狀相對較輕的患者（乳腺彩超提示1-2厘米大小的單個(gè)病灶），其中7例（88%）治療成功，1名患者在病灶增至5厘米出現(xiàn)膿腫［22］。2.2藥物治療2.2.1抗生素治療由于IGM患者的典型表現(xiàn)為受累側(cè)乳房的疼痛、腫脹、紅斑，早期往往選擇盲目口服抗生素治療，根據(jù)定義IGM是一種非細(xì)菌性炎癥疾病，因此抗生素治療通常失敗［23,24］?？股氐闹委煈?yīng)以微生物培養(yǎng)結(jié)果作為指導(dǎo)，國內(nèi)外學(xué)者通過取患者病灶膿液可培養(yǎng)出少量棒狀桿菌［11,12,13］，但目前對于棒狀桿菌的治療無有效方法［25］。有些患者接受抗生素治療癥狀可能會(huì)完全緩解，但有些患者會(huì)導(dǎo)致膿腫形成，甚至并發(fā)竇道和痿管。膿腫形成的患者可首先進(jìn)行2周的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，一般為對革蘭氏染色陽性菌有活性的抗生素，但通常需要通過皮下穿刺抽膿或開放手術(shù)引流膿液以及竇道和痿管的手術(shù)清創(chuàng)徹底治療26］。2.2.2糖皮質(zhì)激素許多研究報(bào)告了糖皮質(zhì)激素治療和手術(shù)治療結(jié)果的一致性，疤痕和創(chuàng)傷性更小，提示激素治療可能是IGM的首選治療方法［27,28］。有研究稱在沒有合并膿腫或感染的情況下，激素可能是主要的治療方式327］。糖皮質(zhì)激素在IGM患者的應(yīng)用，最早是由DeHerthogh等人㈣在1980年提出。當(dāng)時(shí)推薦潑尼松龍使用劑量為每天30mg，療程至少2個(gè)月，這使得患者病變直徑明顯縮小，但同時(shí)出現(xiàn)各種副作用，如體重增加、高血糖和庫欣綜合征等。后來，F(xiàn)reeman等人［3（提出了一種小劑量潑尼松龍方案：16mg/次bid持續(xù)2周，并在2周后逐漸減量，結(jié)果2/3的患者治療失敗，并出現(xiàn)激素的不良反應(yīng)。最近德國學(xué)者［31］證實(shí)每天1mg/kg潑尼松龍的大劑量療法的成功，13名確診為IGM的患者接受激素治療后完全治愈。目前激素用于治療IGM已經(jīng)得到廣大學(xué)者認(rèn)可，但最佳應(yīng)用劑量仍存有爭議。筆者所在醫(yī)療中心建議潑尼松龍30mg/次bid持續(xù)2周，2周后根據(jù)臨床表現(xiàn)逐漸減量，囑患者2周進(jìn)行一次復(fù)查，以評估治療效果和可能的副作用。激素應(yīng)服用至少2個(gè)月，最長不超過6個(gè)月，以盡量減少可能出現(xiàn)的副作用。2.2.3免疫抑制劑免疫抑制劑如甲氨蝶吟多用于對激素產(chǎn)生耐藥性或激素減量復(fù)發(fā)的IGM患者。學(xué)者們推薦了一種與治療慢性類風(fēng)濕病患者相似的低劑量方案：每周服用7.5-25mg甲氨蝶吟，并每日聯(lián)合適量葉酸肉。最常見的不良反應(yīng)包括潰瘍性口腔炎、白細(xì)胞減少癥、惡心、腹部不適、過度疲勞、寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭暈及其抗感染能力下降等。2.2.4抗分支桿菌藥物臨床上抗分支桿菌藥物常用于已出現(xiàn)膿腫、竇道和（或）痿管的IGM患者，為其創(chuàng)造手術(shù)條件，避免行全乳腺切除。學(xué)者王華[33]等人研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)劑量抗分支桿菌三聯(lián)藥物（異煙肼0.3g/d、利福平0.45g/d、乙胺丁醇0.75g/d，總療程6-12月）在治療IGM是低毒安全、治療效果確切的，能使大部分患者治愈而避免手術(shù)，明顯縮小部分患者原發(fā)病灶，減少手術(shù)切除范圍，保留乳腺外形，復(fù)發(fā)率低?？狗种U菌藥物最常見的不良反應(yīng)是肝腎損害，因此服藥期間應(yīng)每1-2月復(fù)查肝腎功能。2.3手術(shù)干預(yù)目前認(rèn)為手術(shù)干預(yù)主要適用于藥物治療效果不佳或激素治療禁忌的患者19]，分為局部切除和廣泛切除兩種方法。單純無痛型的腫塊常建議通過局部切除治療，而合并痿管的患者需采取廣泛切除和長期的全身治療。手術(shù)切除應(yīng)達(dá)到炎性組織的陰性手術(shù)邊緣，以降低復(fù)發(fā)率。國內(nèi)學(xué)者候令密等人[34]認(rèn)為類固醇激素聯(lián)合手術(shù)治療IGM是較合理的方法，治愈率達(dá)93.3%，復(fù)發(fā)率僅6.7%。筆者所在醫(yī)療中心認(rèn)為：①IGM單純腫塊型可采用保守治療（觀察/藥物治療），可免除手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后乳房外形影響，效果不理想可通過局部切除治療；②IGM腫塊合并微膿腫型可先口服糖皮質(zhì)激素縮小腫塊，再行手術(shù)治療，避免切除過多腺體組織破壞外形；③IGM腫塊合并膿腫形成（超聲檢查可見低回聲區(qū)、無回聲區(qū)且有分隔）、竇道和痿管型，先行膿腫切開引流，換藥同時(shí)口服糖皮質(zhì)激素或抗分支桿菌藥物治療，待腫物縮小后行手術(shù)治療，切除范圍縮小，外形滿意度提高。三、小結(jié)和展望目前IGM的主要治療方案包括觀察隨訪、藥物治療以及手術(shù)治療等，另有報(bào)道稱中醫(yī)中藥治療IGM同樣有不錯(cuò)的治療效果[35,36]，但最佳治療方案仍未確定。近幾年該病的患病率有所增加，特別是在發(fā)展中國家，有必要進(jìn)行全面的多中心性研究，獲得更多的數(shù)據(jù)，以確定該病的發(fā)病機(jī)制并確定最佳治療方法。參看文獻(xiàn)：KesslerE,WollochY.Granulomatousmastitis:alesionclinicallysimulatingca-rcinomaJ].AmJClinPathol,1972,58（6）:642-646.OzsenM,TolunayS,GokgozMS.GranulomatousLobularMastitis:ClinicopathologicPresentationof90CasesJ].TurkPatolojiDerg,2018,34（3）:215-219.MahmodlouR,DadkhahN,AbbasiF,etal.Idiopathicgranulomatousmastitis:dilemmasindiagnosisandtreatmentJ].ElectronPhysician,2017,9(9):5375-5379.YaghanR,HamouriS,AyoubNM,etal.AProposalofaClinicallyBasedClassificationforIdiopathicGranulomatousMastitis[J].AsianPacJCancerPrev,2019,20(3):929-934.ZenY,KasaharaY,HoritaK,etal.InflammatorypseudotumorofthebreastinapatientwithahighserumIgG4level:histologicsimilaritytosclerosingpan-creatitisJ].AmJSurgPathol,2005,29:275e278.[6]Wang乙WangN,LiuX,etal.BroadleafMahoniaattenuatesgranulomatouslo-bularmastitisassociatedinflammationbyinhibitingCCL5expressioninmacrophage-sJ].IntJMolMed,2018,41(1):340-352.趙陽，王西京，張淑群，等.PI3K/AKT/mTOR通路及免疫球蛋白參與的肉芽腫性小葉乳腺炎發(fā)病機(jī)制研究J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018,15(30):8-10.BaslaimMM，KhayatHA，Al-AmoudiSA.Idiopathicgranulomatousmastitis:aheterogeneousdiseasewithvariableclinicalpresentationJ].WorldJ.Surg,2007,31:1677-1681.OcalK，DagA，Turkmenoglu，O，etal.Granulomatousmastitis:clinical，p-athologicalfeatures，andmanagement[J].BreastJ,2010,16(2):176-182.SchelfoutK，TjalmaWA，CooremansID，etal.Observationsofanidiopa-thicgranulomatousmastitisJ].EurJObstetGynecolReprodBiol,2001,97(2):260-262.TaylorGB，PaviourSD，MusaadS，etal.Aclinicopathologicalreviewof34casesofinflammatorybreastdieaseshowinganassociationbetweencorynebacteri-ainfectionandgranulomatousmastitis[J].Pathology,2003,35(2):109-119.PaviourS,MusaadS,RobertsS,etal.Corynebacteriumspeciesisolatedfrompat-ientswithmastitis[J].ClinInfectDis,2002,35(11):1434-1440.StaryCM,LeeYS,BalfourJ.Idiopathicgranulomatousmastitisassociatedwi-thcorynebacteriumsp.InfectionJ].HawaiiMedJ,2011,70(5):99-101.A.Fletcher,I.Magrath,R.Riddell,etal.Granulomatousmastitis:areportofsevencasesJ].JournalofClinicalPathology,1982,35(9):941-945.BrownKL,TangPH.Postlactationaltumoralgranulomatousmastitis:aloca-lizedimmunephenomonoJ].AmJSurg,1979,2:326-329.TedeschiLG,OuzoumanG,ByrneJJ.Theroleofductalobstructionandho-rmonestimulationinmammaryductectacsiaJ].SurgGynecolObstet,1962,114:741-744.AsogluO,OzmenV,KaranlikH,etal.FeasibilityofsurgicalmanagementinpatientswithgranulomatousmastitisJ].BreastJ,2005,11:108e114.BercotB,KannengiesserC,OudinC,etal.FirstdescriptionofNOD2varian-tassociatedwithdefectiveneutrophilresponsesinawomanwithgranulomatousmastitisrelatedtocorynebacteria[J].JClinMicrobiol,2009,47(9):3034-3037.ShinYD,ParkSS,SongYJ,etal.Issurgicalexcisionnecessaryforthetreat-mentofGranulomatouslobularmastitis?。].BMCWomensHealth,2017,17(1):49.Al-KhaffafB,KnoxF,BundredN.Idiopathicgranulomatousmastitis:a25ye-arexperience.J.Am.Coll.Surg.206(2),269-273(2008).LaiEC,ChanWC,MaTKetal.Theroleofconservativetreatmentinidiop-athicgranulomatousmastitis.BreastJ.11(6),454-456(2005).HurSM,ChoDH,LeeSKetal.Experienceoftreatmentofpatientswithg-ranulomatouslobularmastitis.J.KoreanSurg.Soc.85(1),1-6(2013).ElzahabyIA,KhaterA,FathiA,etal:Etiologicrevelationandoutcomeoft-hesurgicalmanagementofidiopathicgranulomatousmastitis;anEgyptiancentreexperience.BreastDisease2016;36:115-122.BashirMU,RamcharanA,AlothmanSB,etal:Theenigmaofgranulomatousmastitis:aseries.BreastDis2017;37:17-20.WolfrumA,KummelS,TheuerkaufI,etal.GranulomatousMastitis:ATherapeut-icandDiagnosticChallengeJ].Breastcare(Basel,Switzerland),2018,13(6):413-418.DOI:10.1159/000495146.BensonJR.Idiopathicgranulomatousmastitis:presentation,investigationandma-nagementJ].Futureoncology(London,England),2016,12(11):1381-1394.DOI:10.2217/fon-2015-0038ChirappaphaP,ThaweepworadejP,SupsamutchaiC,etal.Idiopathicgranulomatousmastitis:Aretrospectivecohortstudybetween44patientswithdifferentt-reatmentmodalitiesJ].AnnMedSurg(Lond),2018,36:162-167.YabanogluH,QolakogluT,BelliS,etal.Acomparativestudyofconservativeversussurgicaltreatmentprotocolsfor77patientswithidiopathicgranulomatousmastitis[J].BreastJ,2015,21(4):363-9.DeHertoghDA,RossofAH,HarrisAA,etal:Prednisonemanagementofgr