新目標(biāo)新希望從2015版中國指南看HBeAg(+)-患者治療策略的選擇MCC審核通過版-PPT幻燈片

慢乙肝的治療目標(biāo)和治療終點更新

——首次提出應(yīng)盡可能追求“臨床治愈”中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會,中華醫(yī)學(xué)會感染并學(xué)會.慢性乙型肝炎防治指南.2015

HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBVDNA檢測不到)基本理想治療終點滿意治療的目標(biāo)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間在治療過程中，對于部分適合的患者盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg消失，并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？哪些人群更容易實現(xiàn)停藥？哪些人群更容易實現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)？哪些人群更易實現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰？HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性患者停藥的前提NAs的總療程建議至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復(fù)查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)(B1)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會,中華醫(yī)學(xué)會感染并學(xué)會.慢性乙型肝炎防治指南.2015SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.EFFORT是一項前瞻性、隨機對照研究，共入組599例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。研究顯示：24周開始阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定治療至104周時可改善eGFREFFORT研究2年數(shù)據(jù)：基線優(yōu)選且早期應(yīng)答好的患者治療104周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達46.1%患者比例(%)7/128110/12859/128112/128基線ALT≥2×ULN，HBVDNA<9logcopies/ml且24周HBVDNA<300copies/mL的患者LdT治療2年結(jié)果HBeAg陽性患者哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？哪些人群更容易實現(xiàn)停藥？哪些人群更容易實現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)？哪些人群更易實現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰？HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后復(fù)發(fā)率更低梁延秀等.臨床肝膽病雜志,

2011;27:1275-1278.停藥6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率(%)HBeAg未轉(zhuǎn)陰即停藥，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率100%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后復(fù)發(fā)率是50%60例接受NA治療≥12個月，因經(jīng)濟、生育等原因自行停藥或達到指南停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥的慢乙肝患者?；仡櫺苑治龌€、治療期間以及停藥后監(jiān)測(≥6個月)的HBVDNA、HBeAg/抗-HBe等數(shù)據(jù)8/85/623/46HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后延長鞏固治療時間可降低復(fù)發(fā)率HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后延長鞏固治療時間可降低復(fù)發(fā)率，鞏固治療>24個月，6個月復(fù)發(fā)率僅8.3%停藥6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率(%)11/1111/231/12梁延秀等.臨床肝膽病雜志,

2011;27:1275-1278.60例接受NA治療≥12個月，因經(jīng)濟、生育等原因自行停藥或達到指南停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥的慢乙肝患者?；仡櫺苑治龌€、治療期間以及停藥后監(jiān)測(≥6個月)的HBVDNA、HBeAg/抗-HBe等數(shù)據(jù)基線HBVDNA水平和治療結(jié)束后HBsAg水平

是CHB患者復(fù)發(fā)的相關(guān)因素PanHY,etal.ClinMicrobiolInfect.2015Aug4.piiS1198-743X(15)00784-3.研究設(shè)計為回顧性和前瞻性隊列，86例NA初治CHB患者接受LAM(n=46)或LdT治療(n=40)且滿足指南推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)后，隨訪10年。定期監(jiān)測HBV、病毒血清學(xué)和生化學(xué)復(fù)發(fā)率(%)基線HBVDNA<1x106copies/mL，治療后獲得EVR且HBsAg<1.5×103IU/mL的HBeAg+患者P=0.03P

＜0.01HBeAg+患者，N=56回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差RR(95%CI)P基線HBVDNA水平-1.2110.3280.298(0.128-0.688)0.003治療結(jié)束后HBsAg水平0.0000.0001.000(1.000-1.000)0.041多變量分析EVR：早期病毒學(xué)應(yīng)答哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？哪些人群更容易實現(xiàn)停藥？哪些人群更容易實現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)？哪些人群更易實現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰？HBeAg轉(zhuǎn)陰預(yù)測HBsAg快速下降

LdT治療3年血清HBeAg轉(zhuǎn)陰與HBsAg的關(guān)系替比夫定治療3年的療效觀察(2303研究)，71%(115/162)的患者發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰，5.6%(n=6)患者實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，其中3例實現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換*LdT治療3年,HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者HBsAg下降的幅度遠大于未發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰患者(P<0.001)**LdT治療1年,HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者HBsAg下降的幅度遠大于未發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰患者(P<0.01)WursthornK,etal.Hepatology.2010Nov;52(5):1611-20.HBeAg應(yīng)答良好的CHB患者HBsAg消失率高這項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在165例接受IFN治療的HBeAg(+)慢乙肝患者中，33%(n=54)的患者在12個月的治療后獲得HBeAg消失，其中的52%的患者最終獲得HBsAg消失vanZonneveldM,etal.Hepatology.2004Mar;39(3):804-10.HBeAg應(yīng)答良好定義：IFN治療12個月HBeAg消失ChenYC,etal.Hepatology.2010Feb;51(2):435-44.年齡≤40歲的患者發(fā)生自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后HBsAg清除率較高年齡≤30歲年齡31-40歲年齡>40歲年齡≤30歲vs31-40歲，P=0.176年齡≤30歲vs>40歲，P<0.0001年齡31-40歲vs>40歲，P<0.0001P<0.0001發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換年齡越低，HBsAg清除率越高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是實現(xiàn)臨床治愈的重要前提和必經(jīng)之路除此以外，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換還有什么重要意義？HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有利于延緩肝臟纖維化進展HuiCK,etal.Hepatology.2007Sep;46(3):690-8.持續(xù)疾病緩解定義為：隨訪肝活檢過程中，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBVDNA＜104copies/ml20406080100120患者伴有持續(xù)疾病緩解患者無持續(xù)疾病緩解P＜0.00005時間(月)隨訪期肝纖維化累計概率(%)納入經(jīng)歷過2次肝活檢的128HBeAg+初治中國患者未發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換161412108642020103040發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換0P=0.03150肝硬化累積發(fā)病率(%)隨訪期(年)IFN治療組中，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者的肝硬化累計發(fā)生率顯著低于未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者未治療組中，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者的肝硬化累計發(fā)生率顯著低于未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者161412108642020103040未發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換0P=0.02350隨訪期(年)10.4%21.6%13.5%45.3%實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，肝硬化發(fā)生風(fēng)險降低一項多中心研究，納入466例患者，其中接受IFN組和未接受IFN組各233例，隨訪15年，旨在評價接受IFN治療對患者肝硬化和HCC發(fā)生率的影響肝硬化累積發(fā)病率(%)LinSM,etal.JHepatol.2007;46:45-52.YangHI,etal.NEnglJMed.2002;347:168-174.實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，肝癌發(fā)生風(fēng)險降低一項前瞻性研究，在1991年和1992年共納入11893例無證據(jù)顯示肝細胞癌的男性患者(年齡30-65歲)。收集血清樣本測試e抗原和表面抗原水平。采用多元邏輯回歸分析來確定肝細胞癌的相對風(fēng)險。旨在確定HBsAg、HBeAg陽性與發(fā)展為肝細胞癌之間的關(guān)系隨訪時間(年)HCC累計發(fā)生率(%)HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg–HBsAg–,HBeAg–(RR=9.6)相對風(fēng)險值(RR)=60.2246810120123456789(RR=1.0)ChenYC,etal.Hepatology.2010Feb;51(2):435-44.

肝硬化

肝癌慢性乙型肝炎患者長期隨訪研究，將483名實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者按照年齡<30歲、31-40歲、>40歲分為三組，平均隨訪11.5年，分別統(tǒng)計三組患者每年肝癌和肝硬化的發(fā)生率大于40歲的患者發(fā)生肝癌、肝硬化的風(fēng)險明顯增加越早實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，肝癌和肝硬化發(fā)生風(fēng)險越低肝硬化累計發(fā)生率(%)肝癌累計發(fā)生率

(%)實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后：

大部分患者轉(zhuǎn)為非活動攜帶者，生存率顯著提高66%的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者轉(zhuǎn)為非活動攜帶者(隨訪中位值22.8年)HBeAg持續(xù)陽性患者、HBeAg陰性的肝炎/HBeAg逆轉(zhuǎn)的患者、非活動攜帶者25年時累積生存率分別為40%、50%、95%(P<0.0001)FattovichG,etal.Gut.2008Jan;57(1):84-90.70例帕多瓦HBeAg陽性慢性肝炎患者(49例男性、21例女性)，年齡中位值29歲，11.4%伴有肝硬化。9例為HBeAg陰性患者，61例HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者。對這些患者隨訪25年累積生存率(%)時間(年)非活動攜帶者HBeAg-/HBVDNA+或HBeAg逆轉(zhuǎn)HBeAg持續(xù)陽性

新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價值和意義如果應(yīng)用低耐藥基因屏障的藥物，應(yīng)該進行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生從國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效和減少耐藥的產(chǎn)生中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會,中華醫(yī)學(xué)會感染并學(xué)會.慢性乙型肝炎防治指南.2015EFFORT研究設(shè)計基線24周52周替比夫定單藥治療組替比夫定優(yōu)化治療組優(yōu)化-聯(lián)合：24周HBVDNA≥300copies/mL聯(lián)合阿德福韋酯優(yōu)化-單藥：24周HBVDNA<300copies/mL替比夫定單藥治療若出現(xiàn)病毒學(xué)突破，加用阿德福韋酯HBeAg(+)CHB患者

N=59912周SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.104周HBVDNA中位數(shù)

8.7logcopies/mL優(yōu)化治療提高病毒學(xué)應(yīng)答率，降低耐藥率優(yōu)化治療組52周和104周的病毒學(xué)應(yīng)答率較單藥治療組顯著升高SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.優(yōu)化治療52周和104周的耐藥率較單藥治療組顯著降低優(yōu)化治療組較單藥治療組實現(xiàn)了更強的病毒抑制實現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答患者比例(%)耐藥患者比例(%)周數(shù)ITT人群，缺失=治療失敗周數(shù)SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.EFFORT是一項前瞻性、隨機對照研究，共入組599例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。研究顯示：24周開始阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定治療至104周時可改善eGFR。早期應(yīng)答好的患者治療104周：

病毒學(xué)應(yīng)答可達88.6%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達41.3%患者比例(%)EFFORT研究：24周HBVDNA<300copies/mL的患者LdT治療2年結(jié)果178/20183/20111/201早期應(yīng)答不佳患者及時加用ADV治療：

病毒學(xué)應(yīng)答率可達71.1%，耐藥率僅0.5%EFFORT研究：應(yīng)答不佳患者加用ADV，104周病毒學(xué)應(yīng)答率可達71.1%，耐藥率僅0.5%百分比(%)145/20496/19330/20424/1931/20473/193SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.EFFORT是一項前瞻性、隨機對照研究，共入組599例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。研究顯示：24周開始阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定治療至104周時可改善eGFR。新版指南中，我們還需關(guān)注什么？關(guān)注1：新版指南對患者的療程要求延長，

長期治療更需關(guān)注患者的腎功能保護中國2015版指南NAs藥物治療：建議總療程至少2年1NAs藥物治療:建議總療程至少4年2中國2010版指南療程延長療程延長，要關(guān)注患者的腎功能保護中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,等.中華臨床感染病雜志.2011;4(1):1-13.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會,中華醫(yī)學(xué)會感染并學(xué)會.慢性乙型肝炎防治指南.2015GLOBE研究提示：

LdT治療是CHB患者GFR改善的獨立預(yù)測因素EdwardJ.Gane,etal.Gastroenterology.2014;146:138-146基線eGFR在60-90mL/min/1.73m2之間的患者，治療2年后GFR>90mL/min/1.73m2的改善獨立預(yù)測因素匯總GLOBE2年和延長4年LdT對腎功能的改善的臨床研究，其風(fēng)險因素分析為納入2年的研究，共納入1367例患者，分別接受LdT(680例)和LAM(687例)治療，旨在評估LdT對腎功能的改善預(yù)測因素：納入多變量分析、但未發(fā)現(xiàn)其與eGFR變化相關(guān)的其他因素：基線ALT、基線HBVDNA、基因型、HBeAg狀態(tài)和24周HBVDNA能否檢測到預(yù)測因素比較因素比值比95%可信區(qū)間P值LdT治療LAM治療2.5091.663~3.784＜0.0001年齡NA0.9400.923~0.958＜0.0001高加索人亞洲人0.3380.175~0.6250.0012其他種族亞洲人0.4290.183~1.0050.514關(guān)注2：我國育齡期CHB患者人口眾多，

治