腎癌的靶向治療

腎癌的靶向藥物治療北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科田曉軍1.晚期腎癌的治療現(xiàn)狀2.靶向治療的藥理基礎(chǔ)3.靶向治療的用藥方案4.靶向治療藥物的副反應(yīng)5.靶向藥物治療的實例局限性腎細胞癌（T1,2N0M0，臨床ⅠⅡ期，早期）局部進展性腎細胞癌（臨床Ⅲ期，局部晚期）轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（臨床Ⅳ期，包括T4N0M0)：內(nèi)科治療為主的綜合治療，外科手術(shù)為輔助性治療手段。手術(shù)治療腎原發(fā)病灶1.切除腎臟原發(fā)灶可提高干擾素和白介素的療效2.緩解疼痛、血尿等癥狀，提高生活質(zhì)量轉(zhuǎn)移病灶對孤立性轉(zhuǎn)移灶，身體狀況好時可同期或分期手術(shù)內(nèi)科治療干擾素為治療轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的基本用藥分子靶向治療藥物（索拉非尼、舒尼替尼）作為轉(zhuǎn)移性腎癌的一二線治療免疫治療干擾素高劑量白介素-2分子靶向治療索拉非尼舒尼替尼索拉非尼WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.

靶向治療藥物作用機理雙通道微血管形成RAS內(nèi)皮細胞或周圍細胞增殖轉(zhuǎn)移血管生成:PDGF-βVEGFVEGFR-2分化線粒體細胞凋亡腫瘤細胞PDGFVEGFEGF增殖存活線粒體EGFHIF-2細胞核VHL自分泌環(huán)細胞凋亡ERKRASMEKRAF細胞核ERKMEKRAFPDGFR-β抗腫瘤增殖抗血管生成腫瘤細胞增殖－選擇性信號通路及在腫瘤發(fā)生中的作用信號通路是確保組織中不同類型細胞正確活動的重要機制信號途徑出現(xiàn)突變，異常信號將導(dǎo)致細胞獲得惡性生長特性腫瘤細胞涉及的的信號途徑的作用有增加腫瘤的血供腫瘤生長腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞的存活及凋亡具體信號途徑包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、Ras和Raf腫瘤細胞增殖－血管內(nèi)皮生長因子VEGF信號通路VEGF信號通路是形成新生血管過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子此通路激活→觸發(fā)介導(dǎo)細胞生長、遷移及脫離原脈管系統(tǒng)存活并控制血管滲透性相關(guān)配體VEGF-A、B、C、D、E和胎盤生長因子PlGF6種，與癌相關(guān)的是VEGF-A是血管生成的重要蛋白質(zhì)，參與許多正常的和病理過程VEGF-C和VEGF-D可能對腫瘤生長中的新生血管形成有作用VEGF配體與細胞表面的受體VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而發(fā)揮其生物學(xué)功能VEGFR-2是重要受體,可刺激血管生成中內(nèi)皮細胞增殖、遷移和生存VEGFR-3可刺激淋巴系統(tǒng)中的內(nèi)皮細胞發(fā)生增殖、遷移和生存VEGF和腫瘤－已越來越成為腫瘤治療的研究焦點腎細胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF過度表達腫瘤細胞增殖－血小板衍生生長因子PDGF信號通路PDGF信號通路－潛在的癌癥治療領(lǐng)域與胚胎發(fā)育、結(jié)締組織形成、創(chuàng)傷愈合及血管生成相關(guān)PDGF配體→與酪氨酸激酶α和β受體結(jié)合→產(chǎn)生相互作用PDGF受體與腫瘤腦脊膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、卵巢、胰腺、胃腸道和前列腺腫瘤中PDGF有表達癌細胞會利用多個PDGF信號途徑的組合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。如PDGFR-β使周圍細胞進入毛細血管，在腫瘤脈管系統(tǒng)形成中非常重要腫瘤細胞增殖－上皮生長因子EGF信號途徑本途徑影響有絲分裂、細胞活力、蛋白質(zhì)分泌和細胞分化多個過程上皮生長因子受體－受體家族中研究最多配體EGF和轉(zhuǎn)化生長因子-α與erbB受體結(jié)合正常激活－可介導(dǎo)組織中正常細胞的增殖和分化異常激活－參與凋亡、細胞周期調(diào)節(jié)、相關(guān)血管生成的腫瘤細胞浸潤erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4EGFR受體與腫瘤乳腺、卵巢、頭頸部、膀胱、結(jié)腸、食管、子宮頸、前列腺和肺癌EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)腫瘤細胞增殖－其它信號途徑1KIT－屬RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活正常時可調(diào)節(jié)細胞增殖突變時引起配體和受體的過度表達，使染色體易位，受體連續(xù)激活胃腸道間質(zhì)瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤和神經(jīng)母細胞瘤出現(xiàn)KIT表達抑制此受體的治療藥是格列衛(wèi)（伊馬替尼)RET－膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF-RET酪氨酸激酶配體可加速腎和周圍神經(jīng)元細胞的存活和分化,誘導(dǎo)生長停滯及相關(guān)凋亡神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中有RET表達舒尼替尼獲準適應(yīng)癥:RCC，GIST組織獲準時間適應(yīng)癥2006年1月晚期RCC甲磺酸伊馬替尼治療疾病進展或不耐受的GIST澳大利亞藥品評估委員會(ADEC)2006年8月晚期RCC甲磺酸伊馬替尼治療失敗的GIST歐盟委員會2007年1月晚期或轉(zhuǎn)移性RCC因耐藥或不耐受導(dǎo)致的伊馬替尼治療失敗的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性惡性GIST歐洲腫瘤協(xié)會指南(EAU)2007年推薦舒尼替尼作為晚期和/或轉(zhuǎn)移性RCC的一線治療方案晚期腎癌的治療流程SFDA批準在中國上市治療腎癌的靶向藥物僅有索拉非尼和舒尼替尼國內(nèi)學(xué)者們對索拉非尼的初步研究結(jié)果顯示：

①索拉非尼推薦劑量（400mg,bid）作為一線或二線治療均能使部分腎癌患者獲益；

②接受索拉非尼增量（600mg~800mg,bid）或索拉非尼聯(lián)合IFNα治療能夠提高臨床的有效率

③絕大多數(shù)中國患者接受索拉非尼治療的耐受性良好。中國治療經(jīng)驗索拉非尼：2006年9月中國SFDA批準上市舒尼替尼：2008年5月中國SFDA批準上市治療方案常規(guī)劑量劑量遞增治療聯(lián)合治療序貫治療常規(guī)索拉非尼400mg口服bid索拉非尼增量600mg，bid800mg,bid索拉非尼聯(lián)合IFNα索拉非尼聯(lián)合不同劑量干擾素治療mRCC

---前瞻性隨機II期臨床試驗

(RandomizedprospectivephaseIItrialoftwoschedulesofsorafenibdailyandinterferon-α2a(IFN)inmetastaticrenalcellcarcinoma,RAPSODY)RAPSODYPhaseIISorafenib+IFN:

≥3級藥物相關(guān)毒副反應(yīng)Drug-RelatedSideEffects(Grades3)ArmA

(Sorafenib+IFN

9MUtiw)(%)ArmB

(Sorafenib+IFN

3MUfiw)(%)疲乏153厭食82手足皮膚反應(yīng)146皮疹62脫發(fā)2口炎62腹瀉35白細胞減少35中性粒細胞減少23貧血2-血小板減少3-低磷血癥1514淀粉酶增加53脂肪酶增加52AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.結(jié)論索拉非尼聯(lián)合干擾素可有效治療mRCC,總體應(yīng)答率可達

33.7%,腫瘤控制率達68.4%，均高于單藥治療索拉非尼與低劑量干擾素聯(lián)合也可達到良好的療效及安全性(腫瘤控制率=75.0%),使這一療法的抗血管生成的理論基礎(chǔ)得到進一步驗證.該研究提示索拉非尼聯(lián)合干擾素在治療晚期腎癌中的良好前景.AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.序貫治療序貫研究1（IGR研究）一項來自法國的90例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫研究2（UnMn研究）一項來自美國和波蘭的50例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫治療研究序貫研究1（IGR研究）一項來自法國的90例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫研究2（UnMn研究）一項來自美國和波蘭的50例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫治療研究IGR研究：研究設(shè)計N=90法國的4個中心擴大納入方案中的RCC患者回顧性研究mRCCMSKCC轉(zhuǎn)移灶數(shù)目指標OSPFS最好應(yīng)答安全性索拉非尼→舒尼替尼

n=68舒尼替尼→索拉非尼

n=22分子靶向藥物序貫療法治療腎癌的回顧性研究SablinMP,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USAIGR研究:PFS索拉非尼舒尼替尼：總體PFS=51周舒尼替尼

索拉非尼：總體PFS=39周索拉非尼,26

周舒尼替尼,25周索拉非尼,17周舒尼替尼，22周SablinMP,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA首先接受索拉非尼治療的患者可獲得較長的總體PFS序貫研究1（IGR研究）一項來自法國的90例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫研究2（UnMn研究）一項來自美國和波蘭的50例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫治療研究UnMn研究：研究設(shè)計分子靶向藥物序貫療法治療腎癌的回顧性研究ArkadiuszZ.Dudek,etal.Cancer2009;115:61-7N=49美國和波蘭各1中心索拉非尼→舒尼替尼

n=29舒尼替尼→索拉非尼

n=20觀察指標療效安全性A組B組索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼N=29N=20中位TTP78周36.7周SD中位時間（范圍）20(2-82)周9.5(1-56)周中位OS102周45周中位隨訪時間86.9周43.9周(RR3.0;P=0.016)ArkadiuszZ.Dudek,etal.Cancer2009;115:61-7.UnMn研究：結(jié)果首先接受索拉非尼治療的患者可獲得較長的總體TTP和OSTTP:timetoprogress至疾病進展時間索拉非尼與舒尼替尼序貫治療患者

總PFS薈萃分析1.RicheterS,etal.Onkologie2008;31:234,abstrV684.2.ChoueiriTK,etal.ESMO2008;abstr593.3.DudekAZ,etal.Cancer2009;115:61-7.4.SablinMP,etal.ASCO2007,abstr5038.5.EichelbergC,etal.EurUrol2007;54:1373-78.索拉非尼→舒尼替尼舒尼替尼→索拉非尼17.713.4218.618.2911.819Richter1Choueiri2Dudek3Sablin4Eichlberg5051015202517.4索→舒PFS=17.57月舒→索PFS=12.1月索拉非尼

舒尼替尼的治療排序會獲得更長的總體PFS和OS分子靶向藥物的治療排序多項序貫治療的結(jié)果均提示腎癌靶向治療藥物的常見不良反應(yīng)皮膚毒性(手足皮膚反應(yīng)、皮疹)胃腸道毒性高血壓和其他心血管毒性

血液毒性疲乏如何處理這些不良反應(yīng)?手足皮膚反應(yīng)(HFSR)影響手和足的一些癥狀特征:感覺遲鈍、感覺異常、紅斑、水腫、過度角化、皮膚干燥或皸裂、硬結(jié)樣水皰、脫皮主要發(fā)生于受壓區(qū)域III期研究中的發(fā)生率:sunitinib為20%;3

索拉非尼為30%;4bevacizumab和

temsirolimus為未觀察到1.RobertC,etal.LancetOncol2005;6:491–5002.Webster-GandyJD,etal.EurJOncolNurs2007;11:238–46

3.MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24

4.EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34HFSR分級及治療調(diào)整分級說明治療調(diào)整1輕微的皮膚變化或紅斑

無疼痛

無功能缺失繼續(xù)原劑量治療，同時進行支持治療2皮膚變化(剝皮、水皰、出血、水腫)可能會有痛感功能未受影響可能會對患者的活動有輕微影響3皮膚改變

痛感強烈

功能完全喪失首次發(fā)生:

中斷治療直至毒性緩解到0~1級,以減量后的劑量重新開始，如果HFSR≤1級恢復(fù)到原始劑量，同時進行支持治療,如果HFSR為2級則繼續(xù)維持減量治療第二次發(fā)生:

中斷治療直至恢復(fù)，以減量水平開始并維持2級和3級HFSR角質(zhì)層增厚紅斑無液體的假水皰輕微疼痛,無功能喪失對某些活動有影響整個腳底的紅斑和脫皮疼痛功能完全喪失2級3級HFSR的處理加強皮膚護理，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑局部使用含尿素、皮質(zhì)類固醇乳液或潤滑劑如果需要則使用抗真菌藥或抗生素治療推薦10%的尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯

靶向藥物相關(guān)皮疹分級分級描述1

不伴有癥狀的斑點、丘疹或紅斑2

伴有搔癢的斑點、丘疹或紅斑

或其他癥狀性皮疹，覆蓋體表面積<50%3

嚴重、大范圍的紅斑或斑丘疹，或在≥50%的體表面積出現(xiàn)小泡狀出疹4大范圍的剝脫性潰瘍或大皰性皮炎皮疹處理2級皮疹主要出現(xiàn)在軀干上，輕度紅斑，有集中的趨勢治療:局部皮質(zhì)類固醇，全身的抗組胺劑治療在進行支持治療的情況下可繼續(xù)全量治療內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)慎重選擇減量直至恢復(fù)在28天后恢復(fù)起始劑量

只有在發(fā)生3級皮疹的時候考慮終止治療靶向治療藥物相關(guān)的皮膚毒性：總結(jié)不會危及生命，通常是可逆的可能會影響患者的日常生活與皮膚科醫(yī)生，護士和患者進行深入的交流是必須的推薦局部治療的預(yù)防性使用(e.g.油狀藥膏)

治療幾個月后發(fā)生率會降低靶向藥物相關(guān)腹瀉