脂質(zhì)體的研究進(jìn)展

脂質(zhì)體研究進(jìn)展

Liposomes要求1.脂質(zhì)體的基本概念2.脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)、與膠團(tuán)的區(qū)別3．脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)和體內(nèi)作用特點(diǎn)4．脂質(zhì)體的制備方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)MicroparticlesdrugdelieveysystemsMacromolecularconjugates

脂質(zhì)體脂質(zhì)體（liposomes）是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。

Ⅰ脂質(zhì)體的應(yīng)用概況1971年英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體。我國上世紀(jì)80年代開始進(jìn)行脂質(zhì)體的研究工作

2000年，世界脂質(zhì)體產(chǎn)品銷售額為12億美元。2005年，達(dá)33億美元，增長率為175%。國外已上市的脂質(zhì)體藥物品種有兩性霉素、多柔比星和柔紅霉素，均為抗癌藥物?？拱┧幬镏|(zhì)體是脂質(zhì)體最重要的應(yīng)用。目前還有約30種脂質(zhì)體抗癌藥物正在臨床試驗(yàn)或等待批準(zhǔn)上市。脂質(zhì)體抗癌藥物產(chǎn)品及研究進(jìn)展情況對脂質(zhì)體來說，將靶向因子－脂質(zhì)連接物插入含藥脂質(zhì)體的外層脂質(zhì)分子層中，是一種操作性強(qiáng)的有效的靶向因子連接手段。脂質(zhì)體在主動靶向制劑中的應(yīng)用DiagramofsynthesizereactionbetweenWGAandPE

Transmissionelectronphotomicrogramsofinsulinliposomes

a－conventionalliposomes,b－WGAmodifiedliposomes

脂質(zhì)體在基因治療中的應(yīng)用1987年Felgner等率先用脂質(zhì)體作為基因轉(zhuǎn)移載體。陽離子脂質(zhì)體是應(yīng)用最多的非病毒基因載體。它們一般由帶正電荷的脂類與中性脂類按一定的摩爾比組成。陽離子脂質(zhì)體并不是將DNA包裹在其脂質(zhì)雙分子層中,而是若干陽離子脂質(zhì)囊泡將DNA鏈夾在其中,形成片層狀結(jié)構(gòu)。

Ⅱ脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

一脂質(zhì)體的組成脂質(zhì)體是由磷脂、膽固醇等為膜材包合而成。這兩種成分是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，具有良好的生物相容性。1．磷脂類磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層物質(zhì)基礎(chǔ)。2．膽固醇膽固醇與磷脂共同構(gòu)成脂質(zhì)體基礎(chǔ)物質(zhì)。磷脂結(jié)構(gòu)通式式中：R1、R2是疏水鏈，R由C12～C18，可為飽和烴鏈或不飽和烴鏈；X為親水頭，X不同，則磷脂命名不同

天然磷脂：膽堿+磷脂酸→磷脂酰膽堿(PC)，即卵磷脂乙醇胺+磷脂酸→磷脂酰乙醇胺(PE)，即腦磷脂絲氨酸+磷脂酸→磷脂酰絲氨酸(PS)

合成磷脂：二棕櫚酰-α磷脂酰膽堿（DPPC）二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）等。

膽固醇結(jié)構(gòu)

磷脂和膽固醇分子排列示意圖

磷脂和膽固醇分子排列把含類脂質(zhì)的醇溶液倒入水面時，醇很快地溶解于水，而類脂分子則排列在空氣一水的界面上極性部分在水里，親油的非極性部分則伸向空氣中當(dāng)極性類脂分子被水完全包圍時極性基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此面對面締合成雙分子層脂質(zhì)體雙分子層脂質(zhì)體形成示意圖

脂質(zhì)體與其包封的藥物脂質(zhì)體半球剖面圖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，脂質(zhì)體由雙分子層組成。micelleliposomesbilayer膠團(tuán)與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)

LiposomesMicelles脂質(zhì)體與膠團(tuán)區(qū)別脂質(zhì)體膠團(tuán)組成磷脂和膽固醇表面活性劑結(jié)構(gòu)雙分子層單分子層中心區(qū)域水相，可容納親水性藥物疏水區(qū)，可容納疏水性藥物二脂質(zhì)體的類型

小單室脂質(zhì)體（SUVs）大單室脂質(zhì)體（LUVs）多室脂質(zhì)體(MLVs)大多孔脂質(zhì)體(MVVs)按結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體

球徑0.02~0.08μm為小單室脂質(zhì)體(singleunilamellarvesicles,SUV)，0.1~1μm為大單室脂質(zhì)體(largeunilamellarvesicles,LUV)，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸浮液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。多室脂質(zhì)體

(multilamellarvesicles,MLV)

球徑1~5μm，有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物(水溶性藥物)的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。大多孔脂質(zhì)體

(Multivesicularvesicles,MVV)球徑約0.13±0.06μm，單層狀，比單室質(zhì)體可多包封10倍的藥物。單室和多室脂質(zhì)體示意圖脂質(zhì)體電鏡照片納米脂質(zhì)體呈藍(lán)色乳光

二脂質(zhì)體的類型按性能熱敏脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體超聲波敏感脂質(zhì)體光敏脂質(zhì)體磁性脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體脂質(zhì)體一般脂質(zhì)體二脂質(zhì)體的類型脂質(zhì)體按荷電性中性脂質(zhì)體負(fù)電性脂質(zhì)體正電性脂質(zhì)體三脂質(zhì)體的理化性質(zhì)

（一）相變溫度脂質(zhì)體膜的性質(zhì)與介質(zhì)溫度關(guān)系密切。當(dāng)溫度升高時，磷脂分子中酰基側(cè)鏈從有序排列變成無序排列，從而引起膜性質(zhì)的變化：由膠晶態(tài)變成液晶態(tài)，膜的橫切面增加，雙分子層厚度減少，膜流動性增加，發(fā)生這種轉(zhuǎn)變時的溫度稱為相變溫度。每種磷脂有其特有的相變溫度。膜的流動性是脂質(zhì)體的重要性質(zhì)，流動性與藥物釋放密切相關(guān)。膽固醇被稱為膜流動性調(diào)節(jié)劑，因?yàn)榈陀谙嘧儨囟葧r，膽固醇的存在增加了膜的無序性，增加膜的流動性；相變溫度以上時，膽固醇減少膜?；鶄?cè)鏈的無序性，減少膜的流動性。（二）脂質(zhì)體的荷電性荷電磷脂制備的脂質(zhì)體荷電。含磷脂酸（PA）和磷脂酰絲氨酸（PS）的脂質(zhì)體荷負(fù)電，含堿基（胺基）磷脂的脂質(zhì)體荷正電，不含離子的脂質(zhì)體電中性。按荷電性分類？陽離子脂質(zhì)體作為藥物的載體比傳統(tǒng)脂質(zhì)體有利，它與帶負(fù)電的細(xì)胞表面有很強(qiáng)的親合作用，有利于藥物的被吸收。陽離子脂質(zhì)體是應(yīng)用最多的非病毒基因載體

某些陽離子脂質(zhì)體能專一性靶向肺等器官的內(nèi)皮細(xì)胞。藥物和陽離子脂質(zhì)體相互作用時，不僅同樣可包埋于脂質(zhì)體的囊泡內(nèi)，此外也可由于陽離子脂質(zhì)體表面的正電荷與帶負(fù)電荷的藥物分子產(chǎn)生靜電吸附作用，多肽類藥物分子中的疏水結(jié)構(gòu)可插入脂質(zhì)體的脂雙層、形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

（三）

脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)

1

脂質(zhì)體具有生物相容性2.制備工藝簡單，適宜工業(yè)大生產(chǎn)。3

同時裝載水溶性和脂溶性藥物4藥物以非共價鍵結(jié)合的方式被包裹，有利于藥物釋放。5脂質(zhì)體的物理化學(xué)穩(wěn)定性較差。脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn)1.體內(nèi)分布靶向性被動靶向主動靶向脂質(zhì)體易于連接靶向因子脂質(zhì)體主動靶向性2．藥物作用延效性

許多藥物在體內(nèi)由于被迅速代謝或排泄而使其體內(nèi)作用時間短。將藥物包封成脂質(zhì)體，可減少腎排泄和代謝而延長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，從而延長藥物的作用時間。

3.生物相容性因脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊，具有很好的細(xì)胞親和性與組織相容性。它可長時間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透。脂質(zhì)體也可通過融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

4．降低藥物毒性藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬而攝取，且在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，而使藥物在心、腎中累積量比游離藥物低得多。如果將對心、腎有毒性的藥物或?qū)φ＜?xì)胞有毒性的抗癌藥物包封成脂質(zhì)體，就可明顯降低藥物的毒性。兩性霉素B對多數(shù)哺乳動物的毒性較大，制成兩性霉素B脂質(zhì)體，可使其毒性大大降低而不影響抗真菌活性。5．提高藥物穩(wěn)定性一些不穩(wěn)定的藥物被脂質(zhì)體包封后可受到脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)。如青霉素G或V的鉀鹽是對酸不穩(wěn)定的抗生素，口服易被胃酸破壞，制成脂質(zhì)體則可減少胃酸對其的破壞，提高口服的吸收效果。

Ⅴ脂質(zhì)體的制備技術(shù)注入法薄膜分散法超聲波分散法逆相蒸發(fā)法冷凍干燥法1．注入法將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中（一般多采用乙醚），然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50℃（并用磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（或含有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻二次，則所得的成品。將磷脂，膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機(jī)溶劑中）然后將氯仿溶液在一玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶內(nèi)壁上形成一薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。2．薄膜分散法2．薄膜分散法1多用于脂溶性藥物脂質(zhì)體的制備2制備方法簡單，脂溶性藥物包封率較高3多室脂質(zhì)體，粒徑較大，若需減小粒徑，需經(jīng)超聲或高壓乳勻處理將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑，混