新版GMP實(shí)施中技術(shù)性問題答疑500題

GMP500題說明：1、本《答疑》列出的問題，主要由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會在成都、長春、濟(jì)南、長沙、廣州召開的實(shí)施版GMP專項(xiàng)技術(shù)溝通會上搜集，四川省醫(yī)藥保GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與爭論確定，由鄧海根教師統(tǒng)稿后經(jīng)參與爭論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內(nèi)容，10GMP的依據(jù)或判定原質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP標(biāo)準(zhǔn)原意。由于版權(quán)問題、篇幅準(zhǔn)時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協(xié)會的一些要求，也一并供參考。2、閱讀范例：對所提問題，盡量在標(biāo)準(zhǔn)原文中注明來源以便引導(dǎo)，但標(biāo)注的條款編號在含義如下：A、TZ-312〔十三〕：表示“312條第十三款；B、FL1-71〔二〕：表示“1第七十七條其次款”；C、QT，其他。不能獲得GMPGMP相關(guān)范疇的具體問題歸入此類。3(cpape.oyg)和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)“://rrrry/)同時登出“(://rrrry/)同時登出?，F(xiàn)先登出《無菌藥品》者，務(wù)請注明出處并同時登出本《說明》。4“mailto:cwmi2023@163“cwmi2023@163〔郵箱〕。無菌藥品局部〔一〕通則〔TZ〕答疑內(nèi)容不僅適用于無菌藥品GMP中規(guī)定的定期再驗(yàn)證外，其余驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期是否由企業(yè)結(jié)合實(shí)際狀況而定？如檢查方法的再驗(yàn)證？〔TZ-38〕維護(hù)狀況而定。洗烘罐聯(lián)動線中洗瓶機(jī)與滅菌箱的一小段連接，僅用玻璃密封，如何把握塵埃粒子的污染？如承受高效保護(hù)，但該處較潮濕，簡潔破壞高效，應(yīng)如何處理更好？〔TZ-71〕答：不管哪種型號的洗瓶機(jī)，在洗瓶過程中有大量的水及水汽，這一個小〔不能在高溫高濕下測試〕，此外，如在這一小段承受空氣高效過濾器局部保護(hù)，高效過濾器去除可能的微粒的作用?？蓽y得這個區(qū)域的空氣粒子到達(dá)了百級的要求。GMP的要求？〔TZ-311〕311條，應(yīng)是可以認(rèn)可的。水針生產(chǎn)線〔三條線〕GMP要求?！病睺Z-14〕，通過風(fēng)險(xiǎn)治理獲得適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論。請問對原有設(shè)備作改造，需要做設(shè)計(jì)確認(rèn)嗎？只做風(fēng)險(xiǎn)分析夠不夠？〔TZ-138〕答：請留意，不要將風(fēng)險(xiǎn)分析與設(shè)計(jì)確認(rèn)分別開來爭論，由于GEP〔優(yōu)良工程設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。2023326日，PICs分布了一個文件〔PI038-1〕，它就特別強(qiáng)調(diào)將風(fēng)險(xiǎn)治理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。再說你的問題，簡言之，應(yīng)做設(shè)計(jì)確認(rèn)，然而，是否要請外部專家，還是業(yè)自己依據(jù)供貨商供給的信息完成。粉針劑無菌分裝工藝驗(yàn)證需不需要每個品規(guī)都進(jìn)展驗(yàn)證？可不行以以最大產(chǎn)量最長時間做代表進(jìn)展驗(yàn)證？〔TZ-138〕同的模具〔灌裝頭、滅菌車等〕。的條件，同時便于操作？〔TZ-85〕的脈動真空柜，洗好后，根本不存放了，不必再過多考慮枯燥區(qū)的地點(diǎn)及條件。滅菌柜驗(yàn)證過程中，確定要求每個品種，每個規(guī)格都單獨(dú)做驗(yàn)證嗎？〔TZ-138〕答：估量提問的人是想問：產(chǎn)品滅菌工藝的驗(yàn)證，是否需要做每個品種，3問題。對過熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風(fēng)險(xiǎn)評估。很多試驗(yàn)是用模擬品來做的，由于PQ已證明白溫度場的分布，證明白設(shè)備的牢靠性能，每個品種，每個規(guī)格都單獨(dú)做三批驗(yàn)證是沒有必要的。蒸汽滅菌及SAM〔蒸汽與空氣混合物〕的狀況與此類似。藥廠全部的生產(chǎn)檢驗(yàn)用設(shè)備，是否都需要做風(fēng)險(xiǎn)分析，假設(shè)在風(fēng)險(xiǎn)分析與驗(yàn)證〔確認(rèn)〕之間建立關(guān)聯(lián)？〔TZ-14〕險(xiǎn)治理理念的理解。PICsPI038-1，可供參考。無菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需留意的方面?(TZ-50)答：標(biāo)準(zhǔn)有原則要求，另可參照ASME〔美國工程師協(xié)會〕的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證周期應(yīng)如何把握？(TZ-138)答：水系統(tǒng)的初期驗(yàn)證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，因此，合格。準(zhǔn)確地說，驗(yàn)證的周期為一年，此后才是日常運(yùn)行及監(jiān)控階段。HVAC57天，視企業(yè)不同狀況〔如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%〕，HVAC應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運(yùn)行，不給產(chǎn)品帶來質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。物料取樣可否使用干凈采樣車？無菌制劑所用物料與非無菌制劑物料可否共用一個取樣間？(TZ-62)答：如是非無菌藥品，通?？捎酶蓛舨蓸榆?。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在C+A條件取樣；無菌原料藥的取樣，應(yīng)在B+A的條件下完成。不同要求的取樣間不應(yīng)共同同一取樣間。a、一條水針生產(chǎn)線，生產(chǎn)兩種產(chǎn)品，一種是最終滅菌產(chǎn)品，一種非最終滅菌產(chǎn)品；b、廠房二層為頭孢類產(chǎn)品〔固體〕，一層為一般固體制劑，但頭孢產(chǎn)品的外包設(shè)在一層，此二個方案可行性如何？(TZ-46)答：GMP對此沒有具體規(guī)定，方案a)b)具體狀況，作風(fēng)險(xiǎn)評估。如何把握的解釋權(quán)在國家局。老式聯(lián)動線〔小容量注射劑〕必需改進(jìn)才能通過版GMP嗎？〔TZ-71〕再次說明，GMPGMPGMP，而別的型GMPGMP做出規(guī)定。問題中的“老”和“”是個模糊的概念。老聯(lián)動線也有可能到達(dá)版標(biāo)準(zhǔn)的要求，這要看它對產(chǎn)品及工藝相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)而定。2023PQ中，微生物及塵埃粒子的檢測點(diǎn)及取樣量如何確定?PQ的再確認(rèn)？(TZ-140)HVAC調(diào)試完成后，要驗(yàn)收是否到達(dá)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，因此，應(yīng)按GB50591-2023《干凈室施工及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》要求驗(yàn)收。廠房的干凈度測試是靜態(tài)ISO14644-1ISOPQ的實(shí)際內(nèi)容。GB/T16292~16294-2023《醫(yī)藥工業(yè)干凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》?！矙z漏結(jié)果及措施應(yīng)有記錄將測試結(jié)果以及全部環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果進(jìn)展年度趨勢分析，寫成回憶性驗(yàn)證的報(bào)/變更/大檢修，就沒有必要按廠房初始確認(rèn)那樣重做系統(tǒng)的試驗(yàn)。滅菌器〔使用山東華的設(shè)備〕〔器具滅菌、安瓿滅菌〕的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(TZ-51、FL-29)GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按標(biāo)準(zhǔn)的要求去檢查。干凈區(qū)水池〔包括更衣洗手〕和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ-51、FL-29)酵氣體，無空氣阻斷的功能。如何連續(xù)更有利于降低污染風(fēng)險(xiǎn)？〔TZ-97〕間污染的風(fēng)險(xiǎn)，還可承受如下所示的設(shè)置方式：〔UP表示使用點(diǎn)，BIO-為無有毒區(qū)；BIO+為有有毒區(qū)，其它為共用區(qū)〕純化水系統(tǒng)中石英砂是否需要滅菌處理?純化水系統(tǒng)中的活性炭是否需要消毒或滅菌？不消毒會造成什么后果？〔TZ-97〕100個菌/ml，甚至更多，滅菌沒有實(shí)際意義。純化水中的機(jī)械過濾器需要定期反沖，但不需要滅菌?；钚蕴窟^濾器有三個作用，一是吸附有機(jī)物，包括局部熱原；二是去除游性炭柱需要承受巴氏消毒〔801小時〕或蒸汽滅菌，這樣的熱毒/或蒸汽滅菌后，往往再進(jìn)展反沖，將污染物排放。純化水系統(tǒng)例如圖如下：如不實(shí)行這類方式處理，后道反滲透的生物負(fù)荷太大，細(xì)菌內(nèi)毒素含量也在個別溝通中，覺察企業(yè)確實(shí)存在上述狀況，他們只是每半年更換一次活性炭，他們深刻啟發(fā)。晚上生產(chǎn)完畢后，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過變頻調(diào)整,系統(tǒng)維持適當(dāng)壓差梯度，AFFU是否可關(guān)閉？〔TZ-48〕答：如HVAC系統(tǒng)設(shè)自動化變頻把握，閱歷證后可實(shí)行這種方式。另FFU產(chǎn)品生產(chǎn)時，應(yīng)有可能關(guān)閉，總之，要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果來確定。84所允許最長間隔時限確實(shí)定如何驗(yàn)證?〔TZ-84〕應(yīng)把握在相應(yīng)干凈區(qū)關(guān)鍵外表的允許限度。“修理間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在干凈區(qū)內(nèi)的修理用備件和工”在一般區(qū)是否可設(shè)修理間？〔TZ-79〕答：固然可以“應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請問如何確認(rèn)量程和精度？答:依據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來定。離此就無答案?！睺Z-75〕生產(chǎn)后馬上對設(shè)備進(jìn)展清洗、滅菌需不需要再做“設(shè)備生產(chǎn)完畢至清潔前所允許的最長時間間隔驗(yàn)證”？〔TZ-84〕在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。可承受哪些方法來確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤？〔TZ-110〕〔這是歐盟對無菌藥品的要求2023GMP指南中有關(guān)取樣的附錄。2、實(shí)施條碼系統(tǒng)，建立牢靠的可追溯性系統(tǒng)GMP下達(dá)以后，是不是設(shè)備的稱為確認(rèn)，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗(yàn)證？〔TZ-139〕驗(yàn)證，HVAC的驗(yàn)證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容。如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對下批藥液的影響的驗(yàn)證？(TZ-143)答：這是由藥效及副作用來定的。為了簡化，才設(shè)定了原則性標(biāo)準(zhǔn)。PDA70頁。車間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜〔內(nèi)部變色〕如何證明腐蝕膜脫落物是否對藥液有影響的驗(yàn)證？(TZ-83)答：國外有文獻(xiàn)提到，方法是外表鈍化，定期清潔；只要設(shè)備的材料比較316L幾天就出了銹斑，那就是假貨了。材料問題不是目檢能看出假貨時，就要更換了。如何理解獨(dú)立復(fù)核？〔TZ-116〕答：獨(dú)立復(fù)核，是指另一個人來復(fù)核，但不愿定重復(fù)稱量。GMP對水系統(tǒng)的要求，是否必需在貯罐安裝在線TOC？〔TZ-100〕答：版無這類技術(shù)性要求。TOC可以是在線的，也可離線測試。測試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點(diǎn)〔主要用水點(diǎn)可定期測試〕。對吹-灌-封三合一擠出螺桿的材質(zhì)有何要求？〔TZ-71〕答：2023版GMP在設(shè)備第五章第七十一條規(guī)定設(shè)備的設(shè)計(jì)選型安裝、改造和維護(hù)必需符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、穿插污染、混淆和過失的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)展的消毒或滅菌。國際上，GMP 根本都遵循這個原則，設(shè)備有技術(shù)性要求可查閱 ASME〔AmericanSocietyofMechanicalEngineers美國機(jī)械工程師協(xié)會〕及BPE〔衛(wèi)生制藥設(shè)備〕類文獻(xiàn)。怎樣處理？〔TZ-101〕ISPE第422mj/cm230mj/cm2，中壓紫外燈對微生物細(xì)胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對一254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計(jì)中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。85℃的水循環(huán)1小時以上。注射用水系統(tǒng)則承受純蒸汽滅菌。我公司建GMP廠房內(nèi)設(shè)有干凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，干凈電梯的1cm的縫隙，井道中未經(jīng)過濾的空氣會進(jìn)入干凈電梯內(nèi)，如GMP的要求？〔TZ-38〕1cm核實(shí)。干凈電梯〔通常是C級〕是可以實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設(shè)小風(fēng)機(jī)，有高效過濾器并安裝壓差表，保持運(yùn)行及電梯的干凈區(qū)狀態(tài)；當(dāng)電梯關(guān)閉時，電梯內(nèi)到達(dá)設(shè)定干凈要求。此同時，井道設(shè)有抽風(fēng)，以保持井道的相對負(fù)壓，當(dāng)電梯門翻開時，電梯就成了工藝走廊的組成局部。水系統(tǒng)因停產(chǎn)關(guān)閉，再開啟后應(yīng)做哪些驗(yàn)證?〔TZ-139〕答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更狀況，還要看這類變更對系統(tǒng)的影響，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果做出推斷。重大變更需要驗(yàn)證。WHO2條中提到：“….在安裝、試車、驗(yàn)證和打算外維護(hù)、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量保證部〔QA〕批準(zhǔn)方可使用。按預(yù)先批準(zhǔn)的打算進(jìn)展預(yù)防性維護(hù)后，不必經(jīng)批準(zhǔn)即可使用”?！瞁HO制藥用水系統(tǒng)2023〕水系統(tǒng)確認(rèn)過程中，對全部使用點(diǎn)進(jìn)展了全項(xiàng)檢測且結(jié)果穩(wěn)定，那么〔注射用水〕或微生物〔純化水〕？〔TZ-96〕答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個月做一次全檢。對注射用水而言，除細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物外，此外，注射用水的電導(dǎo)，總有機(jī)碳在也應(yīng)作為日常監(jiān)測的工程。這些工程是藥典的規(guī)定，可將它們視作GMP的補(bǔ)充；對純化水而言，日常監(jiān)測只測試微生物指標(biāo)。大輸液生產(chǎn)過程中，灌裝開頭時及灌裝過程中消滅的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重灌裝，請問此操作是否允許作返工處理？〔TZ-312〔十三〕答：原則上，灌裝開頭時及灌裝過程中消滅的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品處理，不得返回稀配罐重灌裝，由于這個過程完全由人工完成，有導(dǎo)致額外微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。濾器、管道的殘留壓凈后，請問是否可直接生產(chǎn)下一批？而無需用注射用水沖洗？〔TZ-312〔二十七〕答：這需要從三個方面來看，一是批的定義，核心是質(zhì)量特性的均一性；二是產(chǎn)品的穩(wěn)定性、抗氧化性及促菌生長的力氣；三是工藝的特別性及其對質(zhì)量的影響。我國標(biāo)準(zhǔn)通則第十四章，三百一十二條〔二十七〕批的定義：經(jīng)一個或假設(shè)干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性確實(shí)定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成假設(shè)干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)狀況下，批必需與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性確實(shí)定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。企業(yè)應(yīng)從以上三個方面綜合考慮，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評估，用數(shù)據(jù)來說明所作選擇的合理性。最常見的簡潔做法是在批與批之間將貯罐作淋洗，由于它的外表積最大，殘留固然也大，而灌裝機(jī)等管路只是在每天清洗。這是一種平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益的做法。各個企業(yè)狀況不同，不宜照搬某個固定的模式。小容量注射劑C級區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？〔TZ-311〕答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常其次道用，其次道的水經(jīng)過濾后供初洗用，由于注射用水是熱的，清洗效果會比冷的水好一些。固然，GMP并不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，到達(dá)-2023通則第三百一十一條企業(yè)可以承受經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，到達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)的要求。98GMP3批產(chǎn)品來校驗(yàn)設(shè)備。在10GMP提到，設(shè)備再驗(yàn)證可通過回憶歷史，設(shè)備運(yùn)行記錄，檢修記錄，各儀表3批產(chǎn)品來校驗(yàn)？(TZ7-144)答：通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗(yàn)設(shè)備不是完整的提法。工藝驗(yàn)證是有先決條件的，即全部設(shè)備按IQ、OQPQ方案進(jìn)展，到達(dá)要求后，才能進(jìn)展工藝驗(yàn)證，換言之，IQ、OQPQ是工藝驗(yàn)證的先決條件。在正常運(yùn)行后，假設(shè)生產(chǎn)線沒有改造，工藝條件也沒有變化，就不要再做初始形式工藝驗(yàn)證了，但要對產(chǎn)品的質(zhì)量狀況〔包括各種偏差〕OK；如覺察特別狀況，則應(yīng)找到緣由，實(shí)行訂正措施，此時，有可能要作某種類型再驗(yàn)證。另有一個問題要留意，說到工藝，就確定是指產(chǎn)品，這也是概念上的問題，配制、過濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你只是更換了滅菌柜的部件，不需要驗(yàn)證，只需要檢查/確認(rèn)；又如，你只是更換了濾芯，假設(shè)是同一型號和同一供給商，那也不必驗(yàn)證，只要做常規(guī)的完整性檢查；更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。2023GMP，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？(TZ-225)答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？(TZ-225)pH的酸堿，均無留樣要求。原輔料的留樣所用包裝材料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可承受模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴(yán)格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時，發(fā)單獨(dú)的小樣。2023GMP24小時連續(xù)監(jiān)控？(TZ-225)答：對常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時，對倉庫與留樣室有較大影響，其它季節(jié)，通常沒有多大影響，沒有必要強(qiáng)求全年連續(xù)監(jiān)測。假設(shè)產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫，尤其是冷庫或冷藏柜時，例如卵磷酯，通常要求在-20℃下保存，溫度高了，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應(yīng)有適當(dāng)措施，如溫度報(bào)警，是否連續(xù)測試，無強(qiáng)制要求，這要依據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實(shí)際狀況來定。參見美國藥典《1079》章。要實(shí)行空氣阻斷以及實(shí)行何種方式？(TZ-51、FL-29)答：洗衣機(jī)、洗手池通常可取閥門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完全是依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小來確定的，具體方法已在講稿中以例如方式介紹了。留意，對無SIP的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為簡潔實(shí)現(xiàn)的。具有CIP、SIP功能，處于C級區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對CD級區(qū)，其排放管路是否需要實(shí)行空氣阻斷？以及實(shí)行何種方式？(TZ-51、FL-29)答：應(yīng)當(dāng)實(shí)行空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根教師專稿以例如方式介紹的方案。具有CIP、SIP功能，處于D級區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要實(shí)行空氣阻斷？(TZ-51、FL-29)答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。污染及穿插污染不由于設(shè)備安裝是否在DC級而轉(zhuǎn)變，建議實(shí)行空氣阻斷方式(具體方法同上)。CIP設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要實(shí)行空氣阻斷〔其中一般排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來把握〔氣動閥〕？(TZ-51、FL-29)答：與產(chǎn)品容器/儲罐不直接或間接接觸的設(shè)備〔例如夾套〕，不需要考慮空氣阻斷，其它就需要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)狀況來考慮。例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍實(shí)行空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識。水管道堵塞時，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？(TZ-51、FL-29)答：這是日常維護(hù)及預(yù)防性修理打算需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關(guān)性?，F(xiàn)有地漏在使用中需要留意什么？(TZ-51、FL-29)答：請見鄧海根教師的講義，已比較明確。特別要強(qiáng)調(diào)的是：留意水封的清潔和維護(hù)，很多企業(yè)都不留意這個問題，形式的水封大大改進(jìn)，清潔和維護(hù)格外便利；另外，要避開雙重水封，它很簡潔造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)〔標(biāo)準(zhǔn)〕進(jìn)展驗(yàn)證？〔TZ-84〕答：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的原則來確定。未清潔的放置時間、清潔后的保存時間的驗(yàn)證至少應(yīng)包括一個工程“微生物”?！睺Z-84〕連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)到達(dá)什么標(biāo)準(zhǔn)？〔TZ-84〕PDATR29《清潔難驗(yàn)證》。〔TZ-84〕準(zhǔn)是多少？〔TZ-84〕答：依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)來確定，如產(chǎn)品穩(wěn)定，則根本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分PDA29原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否允許？(TZ-62)OK，但仍應(yīng)有適當(dāng)?shù)那逑撮g和緩沖道；如是無菌藥品，應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜娱g。設(shè)備上的非強(qiáng)檢的儀表是否都要校準(zhǔn)？(TZ-91)答：企業(yè)的儀表通常分為A、B、C，顯示性/指示性儀表不需要校準(zhǔn)，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴(yán)格意義的精度要求，例如生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。這類儀表也要定期檢查，不叫校準(zhǔn)，功能檢查的周期可以比較長。另二類儀表：一類是強(qiáng)制校驗(yàn)；另一類是ISO9001標(biāo)準(zhǔn)。純化水/注射水安排系統(tǒng)中回水安裝流量計(jì)〔或流速計(jì)〕的必要性？是否必需安裝？(TZ-99)答：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，在水系統(tǒng)設(shè)計(jì)時，當(dāng)主要用水點(diǎn)全部翻開時，回水速1.0米/1.5米/PQ時，應(yīng)對此通過試驗(yàn)確認(rèn)。沒有強(qiáng)求安裝流量計(jì)/流速計(jì)。有沒有好的防止昆蟲、小動物進(jìn)入廠房的設(shè)施？(TZ-43)還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫房的外側(cè)，強(qiáng)化了對庫房的保護(hù)屏障，這種思路是可取的。現(xiàn)一般企業(yè)承受的簡潔閘板，效果并不抱負(fù)。是否全部設(shè)備都要做DQ密的文件。(TZ-71)答：企業(yè)只需要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。因此，DQ的目標(biāo)應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上，不是設(shè)URS時，切忌不要盲目將不同企業(yè)的URS任憑合并，URS的內(nèi)容來處理，這樣會使原來簡潔GMP任憑擴(kuò)大到了設(shè)備的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是完全沒有必要的，設(shè)備技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由GB、及ASMEBPE等國際標(biāo)準(zhǔn)管轄，它不是GMPFAT，企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)就大大降低了。這是目前企業(yè)應(yīng)努力的方向。藝規(guī)程嗎？(TZ-140(五)只是批次量可能不同，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個不同批次量的投料用量表，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)沒有必要再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂，避開過失。另一種方法是有一個基準(zhǔn)的工藝規(guī)程，批次量不同時，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)只承受代碼〔背景是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〕，避開文件過多重迭。具體方法，由企業(yè)依據(jù)本企業(yè)的狀況處理。待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否確定要到達(dá)100%〔因計(jì)數(shù)器與供給物料的計(jì)數(shù)難免有偏差〕？〔TZ-187、215〕答：不必要，由于它以防止混批為目標(biāo)，一旦消滅混批物料平衡就會消滅明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關(guān)鍵是標(biāo)簽的簡稱，而不是無標(biāo)識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實(shí)際意義。URS在認(rèn)證中是否確定要，沒有做URS的需要補(bǔ)充？〔TZ-3〕答：URS是設(shè)計(jì)和改造的前提，已投放運(yùn)行的多年老設(shè)備，沒有必要再去URS。障措施？〔TZ-139〕答：純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證可承受回憶性再驗(yàn)證的方式，回憶性再驗(yàn)證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控打算，包括工程、取樣點(diǎn)、頻率、戒備限度和糾偏限度等。檢測中覺察問題，要按CAPA的原則處理。進(jìn)展哪些質(zhì)量活動需運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理？〔TZ-13〕答：全部活動均應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)治理的思維方式。在實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理時，風(fēng)險(xiǎn)閱歷做出決策；心中很多的〔有什么風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生頻率及后果均不知道，則應(yīng)建立風(fēng)險(xiǎn)治理小組，完成風(fēng)險(xiǎn)評估。無菌制劑的物料取樣可否改成C+？〔TZ-62〕答：問題還不夠明確。應(yīng)是：不行最終滅菌產(chǎn)品物料無菌檢查用樣品，能否在C+AC+A義。已上藥典的檢驗(yàn)方法需要驗(yàn)證嗎？〔TZ-139〕做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)，如是儀器分析，儀器要校準(zhǔn)。試驗(yàn)室使用的玻璃容器可否自行校準(zhǔn)？是否確定要強(qiáng)調(diào)校準(zhǔn)人員的資質(zhì)〔指外部培訓(xùn)取得的資質(zhì)〕？〔TZ-91〕適當(dāng)資質(zhì)的外部人員培訓(xùn)考核后，再由本企業(yè)人員校準(zhǔn)。某些包材如玻璃瓶等，一個大批號內(nèi)可能包含假設(shè)干個小批號，此種情況應(yīng)如何制定治理的取樣規(guī)章？〔TZ-120〕答：由于玻瓶的生產(chǎn)實(shí)際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質(zhì)量格外穩(wěn)定〔AQL的水平和實(shí)際測試數(shù)據(jù)專用量規(guī)，以加快檢測速度。持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進(jìn)展？〔TZ-231、232〕答：按標(biāo)簽注明的常規(guī)留樣條件進(jìn)展。水封處水反壓造成影響。(TZ-51、FL-29)答：風(fēng)險(xiǎn)治理要求考慮“問題、概率、后果”，假設(shè)我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否到達(dá)密封要求？安裝的價(jià)值何在？那就可得到一個結(jié)論，不需要安裝單向閥。無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣是否可以？〔TZ-48〕答：獨(dú)立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過濾器的過濾機(jī)理，均需在處理實(shí)際問陽性接種如不承受生物安全柜，倒格外有必要直排。還是重改造好？〔TZ-48〕答：加大風(fēng)機(jī)功率，從理論上說是一個方案，但要與設(shè)計(jì)院或?qū)Ｂ毴藛T爭論〔不是簡潔的線性關(guān)系可能有必要重改造。地漏清潔時，是否能翻開小封？如何避開相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)？〔TZ-51〕險(xiǎn)是可以避開的。目前我公司承受的洗瓶機(jī)為板式換熱器，是否必需改成雙管板？〔TZ-71〕DIO〔雙層板的形式生物問題，而微粒污染水平，則是驗(yàn)證的常規(guī)工程。滅菌整個過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？(TZ-51、FL-29)答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強(qiáng)化把握污染的風(fēng)險(xiǎn)，GMP不期望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般把握區(qū)。C級區(qū)內(nèi)是否全部排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？可設(shè)專用閥門把握排水，并有相應(yīng)治理制度。(TZ-51、FL-29)在倉庫的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，干凈C級？〔TZ-62〕答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。西林瓶更換廠家需做哪些預(yù)備工作？〔TZ-261〕答：風(fēng)險(xiǎn)評估，必要時，要事先考察容器-密封件的完整性。在風(fēng)險(xiǎn)把握中常常提到可承受標(biāo)準(zhǔn)，如何理解可承受標(biāo)準(zhǔn)？〔TZ-15〕答：不同狀況下，可承受標(biāo)準(zhǔn)不同，不行能具體闡述。原則：可承受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確保產(chǎn)品和工藝符合注冊的要求。GMP48條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間，不同級別干凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，一樣干凈度級別的不同功能區(qū)域〔操作間〕之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。”對于同級別的干凈間，如有壓差梯度要求，是否能設(shè)置為20>2psi？或者是>5psi？(TZ-48)ISPE20232537-12帕。企業(yè)可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小自己作適當(dāng)調(diào)整。20袋？國家局網(wǎng)站上公布的“GMP問答〔一〕”中提到：“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個設(shè)備或同一個設(shè)備分次滅菌的，企業(yè)可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估〔如滅菌工藝，滅菌方式等〕的結(jié)果，確定從各個/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量〔可以少于20個樣品。但每批產(chǎn)品用于無菌檢查的樣品數(shù)量不得少于《中國藥典》無菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無菌檢查按批進(jìn)展即可，不必按每個滅菌柜次單獨(dú)進(jìn)展?！?TZ-222(四)的取樣數(shù)可少于20個單元；2〕由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產(chǎn)品，如滅菌條件及Fo等一樣，則根本可按裝載的比例數(shù)安排樣品，合計(jì)取樣數(shù)符合藥典要求。建的生產(chǎn)線，可以生產(chǎn)同一品種的多個規(guī)格的產(chǎn)品，在申請GMP〔最小〕的一個規(guī)格即可？(TZ、QT)全批次量的要求。空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時是否要加蓋或直接加一個閥門，不排水時關(guān)閉，防止地下水管中的氣體沖出？(TZ-51、FL-29)答：不需要，由于排水管路是有一個水封的，這個水封大體有2023帕的方面的問題：一是設(shè)計(jì)/安裝問題，設(shè)計(jì)不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不便利維護(hù)；另一個問題是管路長期使用，堵了，缺乏必要的維護(hù)。大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量，老廠改造時可如何來做？是否確定要承受“負(fù)壓稱量”裝置？(TZ-52)答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時，你〔假設(shè)干毫克或更小〕的同一物料擔(dān)憂，請問，從臨床角度看，活性是外表的“不雅觀”。這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的。重要的問題是性炭，說明原料質(zhì)量不過關(guān)，GMP不認(rèn)可使用不過質(zhì)量關(guān)的物料。在原有的廠房中，空調(diào)系統(tǒng)承受回風(fēng)墻設(shè)計(jì)，如何進(jìn)展清潔以保證污(TZ-53)答：請留意，回風(fēng)墻的設(shè)計(jì)并不必定帶來穿插污染的風(fēng)險(xiǎn)，問題的提法本捕塵除塵系統(tǒng)承受中心集中式，同時車間內(nèi)也有安排獨(dú)立式捕塵除塵機(jī)，但中心式除塵機(jī)在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及穿插污染〔反流〕？如何驗(yàn)證？](TZ-53)原理上去考慮問題，負(fù)壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？工藝參數(shù)是一個范圍，做工藝驗(yàn)證時，要掩蓋整個參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的一個點(diǎn)〔通常是中值。(TZ-138)答：精準(zhǔn)點(diǎn)講，應(yīng)在研發(fā)階段確立設(shè)計(jì)空間，工藝驗(yàn)證過程中，只要在設(shè)D、C級，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以〔如一般區(qū)工作服+干凈服；先脫一般區(qū)工作服，再穿干凈服〕？(TZ-34)D、C級，不脫外衣只加衣服的方法是不妥的〔可保存內(nèi)衣，至少沒有普遍適用性，不主見承受此方法。取樣人員要經(jīng)過授權(quán)，應(yīng)實(shí)行怎樣的方式來進(jìn)展授權(quán)比較適宜？〔TZ-12〕答：所謂授權(quán)，就是正式批準(zhǔn)的概念。可通過培訓(xùn)，使取樣員懂得相關(guān)規(guī)章，并能在實(shí)踐中應(yīng)用。通過理論〔問答、考試〕和實(shí)踐〔看其操作要求，由質(zhì)量部門批準(zhǔn)即可。對溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在18-26度，相對濕度在45%-65%的范圍，假設(shè)企業(yè)依據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個范圍，是否需進(jìn)展驗(yàn)證來確認(rèn)？假設(shè)就定為18-26度，相對濕度45%-65%，還需不需要驗(yàn)證？〔TZ-48〕〔如一年中有一周的中午〕2628℃也是可承受的，做SIP時，溫度超過也是允許的，因此時實(shí)際沒有生產(chǎn)操作。經(jīng)改造和重大修理的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)展再確認(rèn)，如何界定重大修理？〔TZ-81〕“重大修理”論處，具體如何把握，還是要依據(jù)企業(yè)實(shí)際狀況確定。每個品種的每個批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對每個批量分別進(jìn)行驗(yàn)證？(TZ-140(五)答：需遵循具體問題具體分析的原則，一個工藝規(guī)程可能包括處方一樣、“每個品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗(yàn)證”。CairbreakA放開對房間環(huán)境有影響，假設(shè)將漏斗用蓋密封，又不好檢查。(TZ-51、FL-29)ASMEBPE際標(biāo)準(zhǔn)中找相關(guān)內(nèi)容，加深理解。中間產(chǎn)品的儲存期限的驗(yàn)證應(yīng)如何開展？考察工程至少包括哪些？是否需分具體品種進(jìn)展驗(yàn)證或者可以按劑型進(jìn)展驗(yàn)證？〔TZ-138、FL2-20〕答：題目比較原則，應(yīng)由企業(yè)遵循具體問題具體分析的原則處理。驗(yàn)證是否都應(yīng)做風(fēng)險(xiǎn)治理評估、分析和治理？(TZ-138)承受標(biāo)準(zhǔn)、方法等，然后制訂驗(yàn)證方案，實(shí)施驗(yàn)證。05條：物料產(chǎn)品運(yùn)輸應(yīng)滿足其質(zhì)量要求，對運(yùn)輸有特別要求的，應(yīng)進(jìn)展協(xié)議等要求管控？〔TZ-105〕答：由企業(yè)依據(jù)自己的狀況與供貨商商定，不排解質(zhì)量協(xié)議C級與D級區(qū)之間的壓D〔TZ-48〕1II的位置均是可以的，也可以安裝在DC級之間。產(chǎn)品說明書中規(guī)定了儲存條件，如避光、低溫〔如2-8℃以下儲存〕等，是否要求其生產(chǎn)條件也應(yīng)當(dāng)與這個要求保持全都？〔TZ-42〕答：不需要，由于產(chǎn)品加工的時間很短，而成品的儲存期卻很長。況且，儲存條件要經(jīng)過加速及常規(guī)儲存條件的考察，才能最終確定。常溫下配制的，經(jīng)除菌過濾以后，即進(jìn)入冷凍枯燥階段，溫度低時，可達(dá)零下50℃，此后溫度稍上升，在高真空下一次枯燥，再進(jìn)入二次枯燥階段，溫度根本是常溫了。這些生產(chǎn)條件，與產(chǎn)品長期儲存條件完全不同。2023GMP應(yīng)單獨(dú)在倉庫設(shè)置？〔TZ-62〕答：可依據(jù)企業(yè)的實(shí)際狀況來定，我國標(biāo)準(zhǔn)通則第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單定。B+AXX藥業(yè)公司的粉針劑〔頭孢〕車間在國家GMP認(rèn)證檢查過程中要求頭孢無菌原料取樣室必需設(shè)置在倉庫，否則不予發(fā)證。B+A環(huán)境下更為合理，由于它們的無菌取樣，約每個月只取1-2次樣品，取樣間利用率極低。而且無菌原料所需工具、容器、無菌工衣均在車間B+A環(huán)境，需要轉(zhuǎn)運(yùn)至庫房，取樣間HVAC運(yùn)行本錢大大增加，操作及污染風(fēng)險(xiǎn)也大為增加，如放在車間，既經(jīng)濟(jì)，又合理，而且符合標(biāo)準(zhǔn)六十二條的要求。還有一種意見認(rèn)為，取樣間設(shè)在生產(chǎn)區(qū)，就是允許未經(jīng)檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品放在生產(chǎn)區(qū)，有混淆及過失的風(fēng)險(xiǎn)，不符合GMP。這種擔(dān)憂是不必要的，由于取QA/QC治理的，可在生產(chǎn)區(qū)設(shè)單獨(dú)的區(qū)域，房間還可上鎖，另可規(guī)定其它治理措施，使生產(chǎn)人員無法接觸取樣間的物料。制劑企業(yè)所使用的原輔料的持續(xù)性穩(wěn)定性考察如何執(zhí)行？〔TZ-231〕答：我國標(biāo)準(zhǔn)有多個條款更提到了穩(wěn)定性考察，但均是制劑/成品的范疇。3投入正常生產(chǎn)運(yùn)行后，沒有必要對原輔料作穩(wěn)定性考察。做沒有法規(guī)及科學(xué)的依據(jù)，而且大大加重了企業(yè)的負(fù)擔(dān)。注射用水的用水點(diǎn)，確定都要加換熱器冷卻嗎？〔TZ-99〕答：這要依據(jù)設(shè)備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。通常LVP或SVPISPE4稱量間如何設(shè)置，才能保證不污染其他區(qū)域？(TZ-53)答：這類措施，以例如形式加以說明：整個房間相對負(fù)壓，通常設(shè)單獨(dú)的HVAC機(jī)組，有A級送風(fēng)，同時側(cè)面設(shè)工藝除塵等。送風(fēng)不宜過大，不得影響稱量的準(zhǔn)確性。2023GMP110條中：“應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，實(shí)行核對或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。”執(zhí)行中，適用的方法有哪幾種？(TZ-110)答：條款的本意是對每一包裝進(jìn)展鑒別試驗(yàn)，避開過失，歐盟對此有特地的規(guī)定〔見歐盟GMP附錄。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學(xué)、儀器法進(jìn)展鑒別。拉曼光譜適用于有機(jī)化合物。產(chǎn)品單批量很小，最終承受針頭濾器過濾，需對針頭濾器做那些驗(yàn)證？或用其他方式解決最終除菌的問題？〔QT)答：我們不知道產(chǎn)品的特性，也不了解產(chǎn)品對過濾器的適應(yīng)性條件，如有7個對數(shù)單位下降的水平，即LRV＞7。其它過細(xì)的技術(shù)性問題無法以簡答形式解決。產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析中可以提出再驗(yàn)證，設(shè)備再確認(rèn)如何表達(dá)？(TZ-226(十一〕答：1、設(shè)備再確認(rèn)的概念只是按設(shè)備說明書的要求，對設(shè)備的系統(tǒng)檢查，壓片、膠囊填充等等2、HVAC系統(tǒng)中高效過濾器的檢漏也屬于再確認(rèn)的范圍3、再驗(yàn)證根本則只局限于滅菌柜及滅菌程序/工藝；水系統(tǒng)通常都只需要進(jìn)展年度數(shù)據(jù)分析回憶，看是否穩(wěn)定在受控范圍。1、版GMP要求每個生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，是否將小試、中試和大生產(chǎn)的全部生產(chǎn)批量的工藝規(guī)程都單獨(dú)制定嗎？〔TZ-168〕2、“每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)”，配制量批與批之間存在差異，會消滅批批做工藝驗(yàn)證的狀況，可否將工藝驗(yàn)證進(jìn)展為確定配制量范圍內(nèi)的驗(yàn)證？車間在日常生產(chǎn)時消滅的配制量只要在這范圍內(nèi)，可否不用再次進(jìn)行工藝驗(yàn)證？〔比方只進(jìn)展最大量和最小量驗(yàn)證〕1、在歐美是這樣的，他們的審批主要是研發(fā)和放大，并不在后道的大生產(chǎn)上。2、目前，我們國內(nèi)可不這樣把握，只要在生產(chǎn)設(shè)備上做就行了，也不需要工藝規(guī)程，由于小試和中試的不確定因素很多，根本不現(xiàn)實(shí)，也不必要，歐美也沒有這種要求〔他們要求的具體的總結(jié)材料。量有點(diǎn)小變化就要求做驗(yàn)證并要求穩(wěn)定性考察。則運(yùn)算的高度和母版上去下功夫，思路不對。關(guān)鍵設(shè)備與主要設(shè)備的區(qū)分？〔TZ-82〕備的學(xué)問來判別。但總體說來，這二種設(shè)備對質(zhì)量都有較大影響。GMP要求參與印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品，假設(shè)加這個包材〔TZ-10〔八答：可在工藝規(guī)程的變更中說明一下，不需要重將工藝規(guī)程打印一遍?！皯?yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和穿插污染的措施并評估其適用性和有效性?！痹儐枌?shí)行何措施，如何實(shí)施？〔TZ-198〕答：1、這其實(shí)是從偏差查起的，消滅了污染和穿插污染的問題，找根源，然后評估措施的牢靠性和有效性；2、有閱歷的人，在車間走一下，看設(shè)備安裝就能了解可能有風(fēng)險(xiǎn)，這是一般條款解決不了的問題。劑公司可否不對其進(jìn)展留樣？〔TZ-225〕司在國外，而生產(chǎn)工廠在國內(nèi)，應(yīng)留樣。如二者就在一個大院，那就不必了。對于“托付方應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過程進(jìn)展監(jiān)視做到？〔TZ-282〕體制上不行能做到。除“有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響外，因質(zhì)量緣由退貨和召回的產(chǎn)品，應(yīng)在質(zhì)量治理部門監(jiān)視下銷毀，涉及其他批號時，應(yīng)同樣處理”。假設(shè)客戶將銷售打算報(bào)錯，產(chǎn)品發(fā)到客戶后，無法進(jìn)展銷售，拒絕收貨要求退回公司，或者發(fā)車皮時，由于車皮裝載量受限裝不下，必需退回公司。這兩種狀況是否需要按退貨方式處理？是否需要對質(zhì)量進(jìn)展重檢驗(yàn)確認(rèn)？〔TZ-294〕答：有證據(jù)說明符合運(yùn)輸要求的，可不作檢驗(yàn)，但要檢查一下是否有破損?！捕掣戒洝睩L〕通過現(xiàn)在的正負(fù)壓聯(lián)合檢漏的方式檢漏后，是否還需要逐支檢漏？〔FL1〕是檢漏試驗(yàn)必要的組成局部。假設(shè)對罐內(nèi)壁清潔后的最終清潔水的檢測，TOC、pH、電導(dǎo)率均合格，能否認(rèn)為殘留物限度是在可承受范圍〔中藥注射劑〕？〔FL1〕答：不能一概而論，殘留與具體產(chǎn)品生理活性相關(guān)，而TOC、pH、電導(dǎo)率TR29-1998。洗衣房〔干凈服的清洗〕是否改在干凈區(qū)內(nèi)？〔FL1-26〕答：1010萬級清洗。BD級區(qū)的器具退出通道的緩沖間是設(shè)置一個還是二個，該緩沖間是按什么級別治理？〔FL1〕答：準(zhǔn)確地說，BD級區(qū)間不是緩沖，而是氣鎖，BD級區(qū)C級區(qū)，器具退出只設(shè)一個氣鎖。在干凈區(qū)中，B+A，C+A，D+A，這三個級別中的A級有何區(qū)分，均檢測或把握哪些工程？〔FL1〕WHOPICs的要求。在無B+AAAC+A，D+A中，AA級送風(fēng)，PICsPI032-2〔2023年1124日公布，于2023121日開頭實(shí)施〕A級送風(fēng)，有以下明確的界定：/不傳輸小瓶和鋁蓋，且無操作人員操作條件下測試；A

做煙霧試驗(yàn)，…證明對瓶子的有效保護(hù)，是背景環(huán)境空氣不干擾的保護(hù)區(qū)

應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說明理由?！睩L-63〕A〕呼吸過濾器如何保證Fo值符合要求B〕濾芯在滅菌浸濕后，通氣效果變差，如何處理有效。SIP或離線滅菌的，它的要求取決所使用的目效過濾器主動送風(fēng)的形式，在任何狀況下保持貯罐的正壓狀態(tài)。凍干及其它無菌生產(chǎn)設(shè)備上的疏水性過濾器的滅菌，通常承受電加熱或壓可以按供貨商規(guī)定的要求處理。答：題目并沒有說明是干熱滅菌還是去熱原的目的。如是干熱滅菌，可根33個瓶中10100次方倍〔參見美國注射劑協(xié)會技術(shù)報(bào)告TR03816.3.1節(jié)，溫度分布不再是所關(guān)注的問題。器，再轉(zhuǎn)運(yùn)至分裝飾進(jìn)展其次次過濾？〔FL1-75〕答：向你介紹一下狀況吧，英文Redundant可能與你提的問題相關(guān)。從上圖可以看出，這即是除菌過濾通常承受的形式，Inseries就是所提到Redundant/冗余的是同一概念。Redundant可理解為雙保險(xiǎn)的、增加安全作用的…..TR26另一個可確保藥液的無菌….。這二個過濾器不管哪個，只要有一只完好，另一前的微生物負(fù)荷都在把握限度內(nèi)。然而，特別產(chǎn)品可能會承受特別的方法處理。你所提問題也不夠明確。我這一建議。44小時？〔FL1〕答：不需要。我們擬對這樣的提問方式作一些建議性說明。沉降菌只是監(jiān)其它監(jiān)測數(shù)據(jù)。如有不良趨勢，應(yīng)找出緣由，準(zhǔn)時實(shí)行糾偏措施。無菌灌裝線及產(chǎn)品轉(zhuǎn)移進(jìn)出凍干機(jī)在線監(jiān)測方案？〔FL1〕答：這個問題涉及到多區(qū)域的物料轉(zhuǎn)運(yùn)問題，與你生產(chǎn)線的配置狀況關(guān)系2023版的要求設(shè)計(jì)出合理的方案。度、時間、壓力？〔FL1〕答：狀況不明，不便答復(fù)。可參見PDATRNo.29清潔驗(yàn)證應(yīng)考慮的關(guān)鍵(1998)。不同干凈級別差壓梯度如何進(jìn)展有效把握？〔FL1-32〕ISPE20238.3.3節(jié)及WHOHVAC的附錄等資料。法規(guī)規(guī)定“防止倒灌”，對配液罐可否承受正壓保壓取代“空氣阻斷？”(TZ-51、FL-29)答：請問，當(dāng)你投料時，如何保持正壓？空氣阻斷條款的制訂有它特別的歷史背景，七十年月歐美發(fā)生了嚴(yán)峻的藥接接入地漏則是格外重要的緣由。FDA組織了特別調(diào)查組，經(jīng)認(rèn)真、嚴(yán)慎的調(diào)查實(shí)行了這一應(yīng)對措施—空氣阻斷。50條、WHO11.6條及我國標(biāo)準(zhǔn)無菌藥29條均有明確規(guī)定。空氣阻斷成為美國工程師協(xié)會及衛(wèi)生工藝設(shè)備中對此法規(guī)的要求切不行等閑視之。C+A配置，A級采風(fēng)可否直從側(cè)上方直接采C級室內(nèi)風(fēng)？〔FL1〕答：側(cè)上方是一個不明確的提法，難以回復(fù)。一般說來，當(dāng)灌裝機(jī)比較小GMP來規(guī)定，GMP只規(guī)定要求，卻不規(guī)定實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的技術(shù)手段。非最終滅菌產(chǎn)品的生物負(fù)荷受控時，是否可不做起泡點(diǎn)試驗(yàn)？〔FL1-75〕答：生物負(fù)荷和過濾器的完整性是二個不同的問題。過濾器的完整性是除0.2320英寸〔152.4平方厘米〕時，起泡點(diǎn)不簡潔測試。但這些技GMP起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格與否并不能說明除菌過濾的有效性。過度殺滅LVP，玻瓶、膠塞是否可不單獨(dú)滅菌？〔FL1〕答：眾所周知，大容量注射劑的玻瓶、膠塞是與產(chǎn)品一起滅菌的，軟包裝滅菌的方法，但這并非法規(guī)的強(qiáng)制要求，最終要靠驗(yàn)證數(shù)據(jù)來說明。小容量注射劑滅菌柜熱穿透試驗(yàn)怎么做？(FL1)西林瓶壁要厚，假設(shè)Fo到達(dá)了要求，可推斷安瓿的熱穿透也到達(dá)了要求。這只是例如說明，并不排解使用小的無線溫度探頭的可能性。藥液經(jīng)除菌過濾并于105℃滅菌，灌裝是否可在C+A？(FL1-13)B+A完成灌裝。無菌服的樣式有什么要求？能否供給正確的更衣標(biāo)準(zhǔn)？一些培訓(xùn)視頻比較繁瑣。(FL1-24)答：標(biāo)準(zhǔn)已有比較具體的要求，無菌生產(chǎn)的B+A的更衣應(yīng)格外嚴(yán)格，不應(yīng)馬虎。(FL1)答：通常均實(shí)行濕熱滅菌，在脈動真空滅菌柜完成。使用一段時間后，會消滅老化現(xiàn)象，這與品種及滅菌次數(shù)有關(guān)，其使用有效期應(yīng)由企業(yè)自定。無菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備是否有統(tǒng)一要求標(biāo)準(zhǔn)？(FL1)答：國際上，無論是FDA、歐盟、日本或WHO的GMP中，只提出目標(biāo)，對實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的技術(shù)手段不作規(guī)定。因此，無菌藥品的生產(chǎn)設(shè)備不是在GMP中有技術(shù)性規(guī)定，但它們會符合國標(biāo)或國際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求?！矪級區(qū)實(shí)行何種滅菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？(FL1)答：GMP并沒有規(guī)定承受何種方法，目前主要是承受擦拭法。臭氧法消毒菌藥品生產(chǎn)可承受的限度。無菌分裝〔頭孢類〕的原料在折分投料后不為整桶投料〔如5kg/桶原料按工藝處方折分后應(yīng)投料8.56kg〕剩余原料退庫還是在下發(fā)批生產(chǎn)指令時按整桶原料投料進(jìn)展分裝？(FL1)“無菌原料藥”；不應(yīng)將不同批的原料藥，在同一批分裝中合并成分裝的一個批號.過濾系統(tǒng)終端過濾芯的完整性測試試驗(yàn)確定需要在線監(jiān)測嗎？而壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)的濾芯如何測試和清潔？(FL1)答：GMP并沒對此規(guī)定，有條件時建議在線監(jiān)測，但這不是強(qiáng)制要求。與No40.空氣凈化系統(tǒng)的加濕蒸汽必需使用純蒸汽嗎？經(jīng)清洗滅菌后的膠塞用無菌袋進(jìn)展轉(zhuǎn)運(yùn)，其無菌袋如何證明其無菌性？(FL1)蒸汽加濕。如能證明工業(yè)蒸汽對產(chǎn)品無不良影響，也可使用工業(yè)蒸汽。菌的。至于轉(zhuǎn)移過程是否可能消滅污染，取決于操作方式，氣流方向等因素。WHO6.5中提到：假設(shè)被滅菌品不是裝在密封容器中，則應(yīng)使用適宜的材不銹鋼容器。我國標(biāo)準(zhǔn)無菌藥品附錄第七十一條，也有類似的要求。B級的無菌服經(jīng)清洗后進(jìn)入滅菌柜，需要在無菌服滅菌后從滅菌柜拿A級保護(hù)嗎？(FL1)答：標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定。但應(yīng)按我國標(biāo)準(zhǔn)無菌藥品附錄第七十一條要求，防止B級區(qū)B25〔65℃B10個菌/染的措施。小容量注射劑〔Fo<8〕在線監(jiān)測是否必需含有浮游菌的檢測？(FL1-10)答：遠(yuǎn)程監(jiān)控主要用于微?！矐腋×Ｗ印车臏y試，歐盟無菌生產(chǎn)〔asepticprocessing〕A級區(qū)承受，必要時在B級區(qū)也承受，并沒有指浮游菌的在線監(jiān)測。WHO無菌藥品沒有規(guī)定懸浮粒子遠(yuǎn)程監(jiān)測的要求。我國標(biāo)準(zhǔn)無菌藥品附…控要求，應(yīng)由國家局解釋。自凈時間測試。如：CA、B、C三個級別是否需要做自凈？(FL1)答：ISPEHVACHVAC的凈化力氣0.5微米懸浮粒子下降二個對數(shù)單位所需的時間，ISPEHVAC-2023P253A650次/h，~5秒鐘即使被保護(hù)區(qū)域的氣體更換一次，因此不測自凈時間，只測風(fēng)速；其它級別可以測試。C+A時，軋蓋間人流通道可以跟C級人流通道公用嗎？(FL1)C級區(qū)，應(yīng)可以共用。BC級人流通道嗎？〔FL1〕答：無菌操作區(qū)及其關(guān)心區(qū)的設(shè)計(jì)有多種形式，要依據(jù)具體狀況分析它的BCB級區(qū)的最終一間靜態(tài)應(yīng)到達(dá)B級的要求，可參照此原則去推斷設(shè)置的合理性。大輸液生產(chǎn)過程中罐裝及管路的批次清場有何要求？批與批之間必須在線清洗嗎？〔FL1〕答：這是一個比較現(xiàn)實(shí)的問題，清洗的目的是什么，要解決什么問題？由于影響下批初始產(chǎn)品的濃度，清洗需要操作時間，也會造成鋪張。因此，如是批-〕的連續(xù)生產(chǎn)，可能不作清洗，也可能只需果。換言之，應(yīng)作風(fēng)險(xiǎn)評估?！皽缇鋮s用水要確保無菌，并確保其經(jīng)過除菌過濾或滅菌”，有何好的辦法對冷卻水進(jìn)展無菌保證的監(jiān)控？〔FL1〕安瓿噴淋滅菌柜，冷卻用水是與產(chǎn)品一起滅菌的〔見圖，不需要擔(dān)憂冷卻用水的無菌問題。另有少數(shù)蒸汽及空氣混合滅菌柜SAM，在冷卻階段承受加氯的WFI的微生物水平。冷卻用水量較大，通常不承受除菌過濾的方式。大輸液產(chǎn)品只靠燈檢目測的方式檢漏可以嗎？對于軟袋的檢漏有何好的設(shè)備、設(shè)施？〔FL1〕-〔牢靠性要進(jìn)展驗(yàn)證，F(xiàn)DA1994年GuidanceforIndustryfortheSubmissionDocumentationforSterilizationProcessValidationinApplicationsforHumanandVeterinaryDrug-密封件的完整性閱歷證軟袋更是如此。可承受高壓放電等方法檢漏，但長途運(yùn)輸并不能保證100%無滲漏，因此，軟袋通常還承受外袋保護(hù)〔防止氧化及滲漏，覺察滲漏品即不再臨床使用。用于塑料瓶氣洗的終端壓縮空氣濾器完整性試驗(yàn)如何做？怎樣才能有好的方法檢測到濾芯漏了？〔FL1-42〕GMP1無菌藥品第四十二條進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體〕均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查10~1003類：

直接與無菌產(chǎn)品接觸〔如：無菌灌裝中使用的壓縮空氣〕

不直接與無菌產(chǎn)品接觸〔如：發(fā)酵過程通氣過濾器〕

降卑微生物負(fù)荷(微生物污染水平)〔如：HVAC中的HEPA=高效過濾器〕PDATR40.2023.高效過濾器必需做氣溶膠檢漏嗎？用粒子掃描代替可否？有何好的方法和建議能夠確保在第一時間覺察運(yùn)行后的高效過濾器漏了？〔FL1〕答：在無菌生產(chǎn)的暴露操作區(qū)，通常設(shè)遠(yuǎn)程懸浮粒子監(jiān)測器，可準(zhǔn)時覺察過濾器的缺陷。歐盟對無菌操作區(qū)的B級〔與歐盟不同，美國CGMP指南中沒BFDA5微米的大粒子進(jìn)展監(jiān)控及取樣點(diǎn)有何要求嗎？〔FL1〕USP《1116PDATR1301-環(huán)境監(jiān)測根底。GMP要求？〔FL1-10〔九〕答：我國標(biāo)準(zhǔn)無菌藥品附錄第十條〔九〕有原則要求：應(yīng)當(dāng)依據(jù)產(chǎn)品及操LVP35%65%之間。溫濕度要求可在HVAC的用戶需求中說明，另可加自控的要求，以保證滿足生產(chǎn)工藝的要求。干凈區(qū)環(huán)境消毒只用臭氧行嗎？還需要再用一種消毒劑？〔FL1-43〕答：國內(nèi)很多企業(yè)已安裝了臭氧消毒，主要是用于環(huán)境消毒，起到了確定效果較差，且對橡膠制品有致老化的作用。協(xié)作使用，否則殺孢子對彩鋼板外表會有較大的腐蝕作用。濾芯的完整性測試必需每批生產(chǎn)前、后都要做嗎？非在線檢測狀況下，有何好的方法來防止安裝、拆卸、滅菌后在轉(zhuǎn)移安裝時污染的風(fēng)險(xiǎn)？水罐的呼吸器濾芯滅菌后安裝環(huán)境是一般區(qū)，有何好的方法來防止其在安裝過程中的再次污染？〔FL1-75〕答：我國標(biāo)準(zhǔn)無菌藥品附錄第七十五條〔二〕要求，應(yīng)當(dāng)實(shí)行措施降低過〔三〕中要求，除菌過濾器使用后，必需查。附錄七十五條〔二〕中的要求在國際上即為“冗余過濾〔redundant〕”，承受了雙保險(xiǎn)的做法，因此，我國標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定并沒有錯。進(jìn)一步降低了重過濾的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)“何樂而不為”？Millipore、Pall等公司洽談。在此不作具體闡述。100個菌，過濾器經(jīng)滅菌后，在接觸面用酒精消毒后，即100毫升水不10個菌，也可實(shí)行類似方式安裝，只不過要留意避開濾芯積水或堵塞，可能需要能加熱式的過濾器?？勺罱K滅菌產(chǎn)品C+A用的干凈服是否需要滅菌？〔FL1〕答：CA級送風(fēng)，這是局部保護(hù)的概念，A級送風(fēng)有靜態(tài)微粒測試的要求，但無微生物把握限度標(biāo)準(zhǔn)。衣服滅菌與否，可由企業(yè)自己打算。企業(yè)在實(shí)踐中生疏到，過多滅菌或用臭氧消毒，干凈工作服易掉屑/纖維，對環(huán)境反總之，憑數(shù)據(jù)說話，按風(fēng)險(xiǎn)大小處理。生物污染水平？注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會消滅紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設(shè)備初始鈍化那樣，將系統(tǒng)定期鈍化？〔FL1〕答：純化水使用回路，通常可承受中壓紫外燈在線殺菌，但紫外的強(qiáng)度要30mj/cm2作為照耀劑量值。此外，可依據(jù)微生物污染801ISPE411.3.13節(jié)中特地提到紅銹-Rouging問題：在很多水系統(tǒng)，通常是高溫…統(tǒng)，在蒸餾水機(jī)及純蒸汽發(fā)生器中同樣存在。…在某些狀況下，水系統(tǒng)運(yùn)行1-2個月即會消滅紅銹。在另一些狀況下，好幾年才會觀看到紅銹?！?紅銹是行業(yè)一周后，又會消滅紅銹。系統(tǒng)曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個系統(tǒng)又消滅紅銹了…。FDA還沒有就紅銹問題提出書面的意見，來闡述高純水及純蒸汽中的紅銹現(xiàn)象?！凹t銹的標(biāo)準(zhǔn)”仍是以符合美國藥典的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)?？梢詫@些部位進(jìn)展初始鈍化的。紅銹產(chǎn)生的必定及反復(fù)性，在不影響水質(zhì)時，沒有必要對系統(tǒng)按初期鈍化的嚴(yán)峻程度承受磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來處理。滅菌器〔使用山東華的設(shè)備〔器具滅菌、安瓿滅菌〕也是設(shè)有空氣阻斷？(TZ-51、FL-29)GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按標(biāo)準(zhǔn)的要求去檢查。干凈區(qū)水池〔包括更衣洗手〕返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ-51、FL-29)酵氣體，無空氣阻斷的功能。一般傳遞窗是否有風(fēng)速要求？設(shè)送回風(fēng)的吹淋式傳遞窗有風(fēng)速要求嗎？設(shè)計(jì)時按高級別還是低級別考慮？(FL1-30)對外表微生物有確定的殺滅作用。參照物料氣鎖的內(nèi)涵，它是一過渡區(qū)。有的企業(yè)因特別需要，將傳遞窗進(jìn)、出分開設(shè)置，但當(dāng)被當(dāng)物料較少時，少量廢棄物傳出對產(chǎn)品不構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。吹淋傳遞窗只有在清凈區(qū)要求特別高時才考慮。吹淋傳遞窗的設(shè)置通常承受小，除風(fēng)速外，靜態(tài)的其它指標(biāo)很難測試。1第三十條…更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)干凈區(qū)的級別一樣。無菌工作服樣式及相關(guān)的更衣程序，有沒有更適合中國國情和現(xiàn)狀的，操作簡潔、有用性強(qiáng)的？〔FL1-24〕答：按標(biāo)準(zhǔn)要求做?，F(xiàn)企業(yè)存在的普遍性問題是人員的口罩用不透氣的干凈生物，如承受不透氣的材料來做，與設(shè)口罩的目的就不全都了。C10萬級衣，再進(jìn)一間房10萬級衣，穿上萬級衣，二種衣服衣料及式樣完全一樣；這些做法，業(yè)應(yīng)依據(jù)實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)狀況，合理進(jìn)展調(diào)整。操作能否取消最終的流通蒸汽滅菌？〔FL1〕過濾前取的，不加活性炭的工藝可直接取配制好的藥液。WHO及我國標(biāo)準(zhǔn)提到的補(bǔ)充滅菌手段，即使在強(qiáng)化工藝處理的前提下〔按無菌生產(chǎn)要求，也不應(yīng)取消。CA〔過度殺滅最終滅菌小容量注射劑〕是否需要塵埃粒子在線持續(xù)監(jiān)測？〔FL1〕答：FDA的CGMP-2023指南及歐盟的遠(yuǎn)程微粒監(jiān)控，只針對無菌生產(chǎn)的AB小容量注射劑設(shè)置持續(xù)監(jiān)測的要求。如何實(shí)現(xiàn)附錄1要求的“應(yīng)有空調(diào)機(jī)組送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)”？高效過濾器必需安裝壓差報(bào)警系統(tǒng)來確定更換周期嗎？〔FL1〕答：HVAC系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的治理，報(bào)警中是其中的一個比較簡潔URS。凍干粉針車間的設(shè)計(jì)中，洗瓶、軋蓋的人員通道是否要單獨(dú)設(shè)置？〔FL1〕答：如軋蓋和洗瓶均設(shè)在D級區(qū)，進(jìn)D級區(qū)的人員沒有必要單獨(dú)設(shè)置，但功能間應(yīng)分開設(shè)置，避開相互干擾。ORABS產(chǎn)品傳送帶出口及廢棄物出口，是否需在ORABS外側(cè)加層流保護(hù)？〔FL1〕答：無菌生產(chǎn)的ORABS，在人員站的部位，因在開機(jī)前需要調(diào)試，在發(fā)B級區(qū)傳送帶出口C級區(qū)，不再設(shè)單向流保護(hù)；廢棄物出口應(yīng)在清場完畢時〔無產(chǎn)品生產(chǎn)時〕處理，廢棄物的傳出需通過物料氣鎖。AB級之間進(jìn)展了穿越，這與附錄136條規(guī)定：“除傳送帶本身能連續(xù)滅菌〔如隧道式滅菌設(shè)備〕外，傳送帶不A/B”是否相違反？灌裝密封后的產(chǎn)品BB級區(qū)？〔FL1〕答：所提的問題脫離了一個關(guān)鍵要素，即產(chǎn)品是否完成了最終密封，而離AB級之間的所謂傳輸是沒有意義的。我們知道，DBA和B之間的所謂穿越不能相提并論的。另需留意，A級區(qū)內(nèi)不直接接觸產(chǎn)品的外表A級保護(hù)之下，所提問題的風(fēng)險(xiǎn)在哪里？B〔A級送風(fēng)，在國際上，一般把握區(qū)沒有A級送風(fēng)的提法，因此承受了ISPE中”來表述。不同的產(chǎn)品及設(shè)備，風(fēng)險(xiǎn)各不一樣，不要簡潔地用一種技術(shù)手段去包括全部的操作，換言之，應(yīng)通過驗(yàn)證，用數(shù)據(jù)說話。2023GMP—177條款規(guī)定“〔如玻璃安瓿或塑料安瓿100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)依據(jù)操作規(guī)程”在“GMP指南—無菌藥品”中指出“限于工業(yè)進(jìn)展的現(xiàn)狀和100%逐瓶完整性測試設(shè)備應(yīng)用的尚不普遍，國際上普遍承受基于容器密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)—密封組件生產(chǎn)—密封完成—密封完整性驗(yàn)證的質(zhì)量保證過程，以證明成品的密封性。”BFS設(shè)備灌裝的滴眼劑及使用鋁塑復(fù)合管包裝的眼用100%檢漏的要求，只按要求進(jìn)展相應(yīng)的驗(yàn)證即可，這么做是否可行？〔FL1-77〕56有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建議承受生物安全柜，這樣同時解決了陽性接種污染風(fēng)險(xiǎn)和從事靈敏度試驗(yàn)人員的安全問題。2023GMP—179條款規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進(jìn)展檢查。如承受燈檢法……”，那么對于滴眼劑產(chǎn)品是否必100%澄明度檢查〔或燈檢〕？答：原則上說，滴眼劑也是100%檢漏的；有的品種是渾懸劑，不是澄清液，此狀況下，也有必要對產(chǎn)品的外觀缺陷作目檢。2023版GMP〔FL1-7〕菌特性，是否要求每個產(chǎn)品的除菌過濾工藝都通過驗(yàn)證？答：不同產(chǎn)品的除菌過濾工藝，均應(yīng)通過驗(yàn)證。〔2〕2023GMP對于除菌過濾器使用次數(shù)是否有規(guī)定？確定。〔3〕2023GMP—175條中的第〔2〕款規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)實(shí)行措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝其次只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝飾。”如何理解“盡可能接近灌裝飾”？距離多少為宜？其次只過濾器與第一只過濾器空間關(guān)系如何？假設(shè)產(chǎn)品只能在中間步驟對每種物料進(jìn)展無菌處理或除菌過濾，成品無法進(jìn)展終端除菌過濾。該如何處理？答：距離多少這宜，應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)線狀況由企業(yè)自行確定。這二只過濾器通常是串聯(lián)的關(guān)系Inserie。如產(chǎn)品CABAB75條〔2〕的原則?！采陥?bào)工藝要求C級，C級背景下完成？〔FL1〕C級完成。2023GMP對無菌檢驗(yàn)背景環(huán)境要求何種級別？〔FL1〕答：應(yīng)為B級。理由：WHOGMP2為藥品微生物試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，要求BB+A，假設(shè)品。中設(shè)置使用一個冷卻器，還是必需單點(diǎn)配置冷卻器，是否有具體要求?〔FL1〕答：如何設(shè)置，可由企業(yè)依據(jù)自己的實(shí)際狀況確定。在此，ISPE有一些原70℃以上，ISPE20234卷水及蒸汽系統(tǒng)。A/B級區(qū)使用的無菌乙醇消毒液，其配制環(huán)境、除菌濾芯滅菌、完整性測試、濾芯使用次數(shù)都有何具體要求？配制環(huán)境需防爆？〔FL1〕答：濾芯除菌過濾的要求與藥液一樣，配制環(huán)境可在DC級。由于稀25000支，企業(yè)期望灌5000支培育基，其他灌注射用水，培育基按前中后灌裝可以嗎？另，灌裝后可FO值滅菌嗎？〔FL1-47〕50001萬支，以使模擬灌裝有更好的代表性。檢查？須知，這種量大的無菌檢查的操作，其污染風(fēng)險(xiǎn)較大，此方法不宜承受。假設(shè)經(jīng)過屢次或多年的試驗(yàn)結(jié)果說明，無菌生產(chǎn)的無菌保證水平很高，你每次5000~60005000支。Fo去滅菌已灌裝的模擬品，然后再培育計(jì)數(shù)，由于菌，根本全是養(yǎng)分態(tài)菌/生長態(tài)菌，巴氏消毒就將它們殺滅了，你的零污染，并不能說明你的無菌工藝水平很高，產(chǎn)品沒有受到過污染。這是一個有爭論價(jià)值的問題，你可以做一些滅菌試驗(yàn)，只將污染品收集起10萬~百萬分之一的水平。這正是人們所期望到達(dá)的目標(biāo)。1，2，冷卻段12，預(yù)熱段與洗瓶機(jī)連接，冷卻段2與灌裝機(jī)連接。BC級區(qū)？〔FL1-72〕答：隧道滅菌器有三個獨(dú)立的風(fēng)機(jī)組，預(yù)熱段設(shè)小的抽濕風(fēng)機(jī)，其獨(dú)立的0.6米/1米/秒〔不加熱時2.5的正壓，且高溫段的已滅菌的空氣與無菌間的空氣間不發(fā)生穿插。三個機(jī)組的高效過濾器二B級與相鄰區(qū)壓差的變化，不影響隧道滅菌器的功能。設(shè)備示意圖如下：其它技術(shù)性太強(qiáng)的問題，參見產(chǎn)品說明書。滅菌柜驗(yàn)證(濕熱和干熱)，驗(yàn)證過程中確定有冷點(diǎn)嗎?做了幾次，冷點(diǎn)不確定，是設(shè)備的問題還是方法的問題?〔FL1〕答：滅菌設(shè)備及裝載方式不同，冷點(diǎn)可能不同，水浴式滅菌柜相對固定，不良的設(shè)計(jì)及安裝可能導(dǎo)致熱分布差的狀況；SAM滅菌柜也存在同類問題。脈動真空滅菌柜的冷點(diǎn)在冷凝水的排放口及裝載中最簡潔包藏空氣的部位〔空氣的存在嚴(yán)峻阻礙了蒸汽的相變，從而使被滅菌裝載升溫緩慢；總體說來，干熱滅菌的溫度分布的均勻性總比濕熱滅菌柜要差。隧道滅菌同的裝載方式對熱分布總有較大的影響，尤其是箱式干熱滅菌柜。因此，在驗(yàn)證中，應(yīng)將裝載方式作為滅菌程序的組成局部記錄在案，不得式上看是冷點(diǎn)不確定。需要依據(jù)具體狀況通過試驗(yàn)確定。0.22um〔答：與無菌生產(chǎn)〔asepticprocessing〕不同，全部大容量注射劑，均應(yīng)是0.45um，0.22um的過濾器過濾藥液，產(chǎn)品的無菌保證要求是通過滅菌〔而不是過濾〕實(shí)現(xiàn)的。無菌藥品生產(chǎn)中，人員更衣室，是否必需承受進(jìn)出分開的原則？〔FL-30〕B+A區(qū)而言，有條件時，B+A區(qū)脫衣時，他們會脫落頭發(fā)、皮膚屑等，再次進(jìn)入無菌操〔參見：可最終滅菌的產(chǎn)品，無進(jìn)出分開設(shè)置的要求。滴眼劑瓶有無經(jīng)濟(jì)，可行性高聯(lián)動滅菌方法？〔FL1〕設(shè)備，批次滅菌方式的設(shè)備有環(huán)氧乙烷滅菌，汽化過氧化氫滅菌。小容量注射劑灌封后，由Ｂ級向一般區(qū)，是否需Ｂ級緩沖？〔FL1〕于隧道滅菌柜壓差的把握。小容量注射液聯(lián)動線驗(yàn)證，是否任何規(guī)格安瓿都要做？〔FL1〕答：規(guī)格不同，模具不同，運(yùn)行速度不同，原則上均應(yīng)分別驗(yàn)證。凍干機(jī)清洗機(jī)〔西林瓶〕可否純化水？〔FL1〕100個菌/ml，建議用注射用水清洗。對百級層流的保護(hù)可否用風(fēng)簾？A級區(qū)下有人員操作的狀況下如何AB級背景有效隔開，以保證百級層流風(fēng)向？〔FL-1-9〕用于實(shí)際生產(chǎn)。2A區(qū)是不行避開的，這是國內(nèi)的裝備狀況打算的，對策：強(qiáng)化對人員的培訓(xùn)，另要看氣流方向，有無明顯導(dǎo)致污染產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)〔FL-1-33條〕3、用上垂簾就是進(jìn)步了，現(xiàn)還有很多人員不懂，將高效送風(fēng)視作單向流，98版始終就是這樣把握的。對在線粒子監(jiān)測裝置有哪些要求？〔FL-1-10〕答：指示對被保護(hù)品的有效保護(hù)，但不得干擾操作。隔離手套系統(tǒng)檢漏試驗(yàn)怎么做？〔FL1-16〕答：有特地技術(shù)，可以查閱。C級區(qū)的主要操作間〔如：灌裝間〕可否設(shè)置地漏？〔FL1-29〕SIPCIP如何做？“培育基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價(jià)的有效性”，多少數(shù)量為宜，凍干粉針車間現(xiàn)46000支/批，培育基驗(yàn)證的批量應(yīng)訂為多少？〔FL1-47〕答：1、完全不需要。所提問題尚缺乏根底學(xué)問。2、通常要考慮批次量，批次量小了，全部不得長菌；超過了，則一般應(yīng)的結(jié)果來定。“”，這一點(diǎn)如何做到？〔FL1-48〕答：生產(chǎn)時不驗(yàn)證，驗(yàn)證時不生產(chǎn)；以培育基試驗(yàn)為例，你多取了環(huán)境的微生物樣品〔外表樣得不干凈，成了長菌的良好條件，這種事就應(yīng)避開?！皯?yīng)當(dāng)依據(jù)所滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控〔2023年的藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南第三章。在無菌生產(chǎn)中，工器具的滅菌可否承受流通蒸汽？〔FL-61〕以了。一句話，視風(fēng)險(xiǎn)而定。全部滅菌的工器具都需要進(jìn)展包扎嗎？如：配制桶、管道等?！睩L1-61〕答：一般均需包軋，主要是由于滅菌后，通常有一個B級的工藝走廊，包軋是避開污染的措施?！皯?yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)〔液體或氣體〕應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理?！毙∪萘孔⑸鋭┑睦鋮s水循環(huán)利用時是否要經(jīng)過處理？〔FL1-71〔四〕答：小容量注射劑的冷卻水雖然不要求無菌，但應(yīng)有適當(dāng)把握，例如到達(dá)〔如過多破損風(fēng)險(xiǎn)評估。在對工器具進(jìn)展滅菌時是否需要驗(yàn)證其裝載方式？〔FL1-71〔二〕答：固然，這是滅菌程序中必需規(guī)定的內(nèi)容，起碼的常識。“同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，一般不得超過一個工作日?！边^濾器驗(yàn)證都需做哪些具體工程，此處的時限如何理解〔是每批還是每班〕？〔FL1-75〕答：通常可以每班，甚至每天，固然也要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估來定。凍干粉針的軋蓋室〔A/C〕與緩沖室(C級)、走廊〔C級〕這三個房間壓差如何設(shè)計(jì)？(FL1-13)答：現(xiàn)有特地的軋蓋機(jī)，設(shè)單獨(dú)的抽風(fēng)，保持相對負(fù)壓；軋蓋間稍有負(fù)壓走廊稍有正壓。同一區(qū)內(nèi)，不需要設(shè)壓差表。這類微粒如不在產(chǎn)品暴露A區(qū)，形不成什么大的風(fēng)險(xiǎn)?；钚蕴康奈⒘Ｒ嗟枚?，它污染了誰？你不是要將它加到產(chǎn)品中去處理嗎？有什么污染可言。記錄承受雙芯探頭是否適宜？(FL1-71(一)放在產(chǎn)品中的，根本沒有什么影響。其它也有方法，那需通過比照試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)。層流車是否按相應(yīng)干凈級別進(jìn)展監(jiān)控？〔FL1〕答：需要。也要監(jiān)控？〔FL1-11〕答：預(yù)備時可能需要，生產(chǎn)操作時要，但清場時完全不需要。AB驗(yàn)證？〔FL1-9〕AB級的廠房或設(shè)備有大的改動，固然就需要再驗(yàn)證了。對于水針聯(lián)動線洗瓶連續(xù)進(jìn)瓶〔利用傳送帶何設(shè)計(jì)？是否必需設(shè)置氣鎖〔緩沖間〕？如何把握？〔FL1-13〕答：可最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)不同，設(shè)置也不同。Fo8的產(chǎn)品，屬最終滅菌產(chǎn)品，一般可在C+A實(shí)現(xiàn)灌裝，并完CC級區(qū)往滅菌柜不再設(shè)氣鎖或送風(fēng)夾道。對非最終滅菌產(chǎn)品而言，也有多種不同的方式處理。通常的做法是在B+A灌裝，但軋蓋則可在C+AD+A完成，此時，均有單向流保護(hù)；不需要軋蓋的B級區(qū)至承受區(qū)位置設(shè)一小的類似單向流的設(shè)置，這樣的設(shè)置有助于隧道滅菌區(qū)的穩(wěn)定運(yùn)行〔BD壓差過大時，影響隧道滅菌器高溫的保持，并有利于防止倒瓶。水針配藥系統(tǒng)，假設(shè)使用在線稱量〔在線稱重，如何定容〔制量或配制體積〕？〔FL1〕答：首先須對稱重系統(tǒng)進(jìn)展校準(zhǔn)，然后通過驗(yàn)證，每個品種均應(yīng)做比重的〔溫度、總體積等〕后，不愿定每批設(shè)藥液比重測試的中間把握工程。無菌制劑的液體過濾的相容性及微生物挑戰(zhàn)可否在第三方做，對第三〔〔答：相容性試驗(yàn)應(yīng)在研發(fā)階段完成，由于歷史緣由而沒有做過此試驗(yàn)的，有現(xiàn)成資料，由這類公司供貨時，他們所供給的相應(yīng)證明，即可予以認(rèn)可?？紤]鍋爐的添加劑和產(chǎn)品的密封完整性外，還需考慮哪些因素？〔FL1〕答：為了削減蒸汽及其冷凝水對碳鋼管路的腐蝕，工業(yè)蒸汽的冷凝水是堿性的，pH10左右。滅菌過程中，聚合物之間的間距有可能比常溫下增大響。目前的軟包裝大容量注射劑有無有效的在線檢漏方法？〔FL1〕答：國內(nèi)尚沒有適當(dāng)?shù)脑诰€監(jiān)測儀器。B級區(qū)的設(shè)備如何進(jìn)展?jié)櫥?？潤滑的機(jī)油如何進(jìn)展滅菌？〔FL1〕答：與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備需要滅菌，例如注射用水的泵，是以注射用水設(shè)計(jì)加工好的磁力攪拌器，在運(yùn)行過程中，轉(zhuǎn)子與定子之間幾乎是沒有接觸的。所提問題沒有指明什么設(shè)備，原則上，我們應(yīng)避開質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的誤區(qū)，PDATR54〔藥品及生產(chǎn)制品生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)治理〕中，有一個定義，稱之為“合理承受限”，需要兼ALARPAsLowAsReasonablyPracticable，含義是合理降低風(fēng)險(xiǎn)，措施切合實(shí)際。假設(shè)設(shè)備與產(chǎn)品完全不接觸，那么，就沒有必要考慮它的“無菌特性”和所謂滅菌的問題。無菌檢驗(yàn)時，是否需要動態(tài)監(jiān)測浮游菌？〔FL1〕測試不得干擾操作。為了監(jiān)控?zé)o菌檢查的環(huán)境狀況，可承受動態(tài)測試法，但不愿定是每次試驗(yàn)均要同時測試浮游菌，沉降菌、外表微生物等。企業(yè)應(yīng)制訂環(huán)境監(jiān)測打算，保證無菌檢查的環(huán)境受控。GMP附錄一中干凈級別劃分，對于大容量注射劑風(fēng)險(xiǎn)低的可以在C級區(qū)灌裝，如何理解“低風(fēng)險(xiǎn)”？〔FL1-13〕素類產(chǎn)品就屬于這種低風(fēng)險(xiǎn)的類型。對于空氣凈化系統(tǒng)，假設(shè)HAVC因故障停機(jī)，必需證明其符合干凈〔FL1〕B+AB+AC+A都適用，或適用于全部級別？答：原則上是這樣，在實(shí)際把握上，要考慮風(fēng)險(xiǎn)狀況，如停機(jī)時間及所生那么如因突然停電而非HVAC故障停機(jī)，是否屬于此范疇？則應(yīng)避開在切換期間生產(chǎn)產(chǎn)品。假設(shè)全部停機(jī)均需要證明合格后再生產(chǎn)，那驗(yàn)證自凈時間對于實(shí)際工作的指導(dǎo)意義是什么？答：首先要明確自凈時間的概念，它是指0.5μm懸浮粒子下降2個對數(shù)單位20次/1100級或許需要21分鐘；當(dāng)換氣次數(shù)為30次/時，只需要9分鐘。在單向流條件下，幾乎瞬間能恢復(fù)干凈度，因此，單向流是不能任憑無視甚至取消的。在單向流保護(hù)區(qū)，換氣次數(shù)約達(dá)650次/時，由于動靜態(tài)均為100級，如不考慮調(diào)試，每更換一個體積所需5秒鐘。ISPEHVAC指南-2023，P257頁。ISPE一些數(shù)據(jù)，有益于對風(fēng)險(xiǎn)作出適當(dāng)?shù)耐茢??！睩L1〕答：這與產(chǎn)品特性、生產(chǎn)的負(fù)荷〔只是一班，或三班四運(yùn)轉(zhuǎn)？換以及工藝除塵的力氣、清場及清潔的方法相關(guān)。GMP并不作具體的規(guī)定，企潔驗(yàn)證。評估？〔FL1〕答：這要看你的工藝狀況，無非是將可能導(dǎo)致可見異物的各種因素列出，〔如不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)排列、分級，最終計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)排列指數(shù)，找出主要沖突，落實(shí)相應(yīng)措施?？蓞⒖糚DATR54質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理在藥品及生物制品中的應(yīng)用。應(yīng)當(dāng)指出，不少人往往期望找到一塊母板，仿照辦理，這不是科學(xué)的思維方式，我們需要消退這一誤會。正如外國專家來華屢次強(qiáng)調(diào)的那樣，RMdoesNOTprovidethesolutionbutthewaytoreachthecorrectsolution風(fēng)險(xiǎn)治理并量風(fēng)險(xiǎn)治理能夠促進(jìn)工藝治理、質(zhì)量治理及學(xué)問治理。大容量注射劑滅菌柜“超大”如何界定？〔FL1〕答：沒有具體的規(guī)定。然而，從治理程序上說，作為無菌藥品關(guān)鍵設(shè)備的滅菌柜，企業(yè)必需提出URS，而制造商應(yīng)按URS的要求來加工，然后還有FAT〔FactoryAcceptanceTesting〕的工廠測試。滅菌柜大了，相應(yīng)條件跟不上，URS由制造商代辦，確認(rèn)方案及驗(yàn)證方案草案均由制造商代辦，F(xiàn)AT已留意到了，正在逐步扭轉(zhuǎn)。最終滅菌大輸液產(chǎn)品，CA級灌裝環(huán)境是否需要在線檢測塵埃粒子？〔FL1〕大容量注射劑屬最終滅菌產(chǎn)品，不屬這一范圍。〔FL〕報(bào)補(bǔ)充申請？時限〔GMP認(rèn)證〕不夠GMP的范圍。BFS5-7天，國內(nèi)允許這樣做嗎？答：GMP沒有技術(shù)性規(guī)定，企業(yè)假設(shè)要這樣做，需要用數(shù)據(jù)來證明它的合理性。同樣存在漏檢的風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)不同產(chǎn)品時，這兩種方式如何選擇？〔FL1〕答：確實(shí)存在這種狀況，當(dāng)藥液是完全的澄清液時，我國現(xiàn)行藥典規(guī)定的色較深時，盡管燈檢的照明調(diào)整到4000lux，用色水檢漏就很困難了。此時，可法進(jìn)展測試；當(dāng)藥液是混懸劑時，也可承受類似方式處理。非最終滅菌的中藥產(chǎn)品灌封工序的充氮保護(hù)管路是否需要每批滅菌？〔FL1〕要滅菌/消毒；當(dāng)連續(xù)生產(chǎn)時，如有適當(dāng)?shù)拇胧┠芊乐刮廴?，不愿定需要每批將充氮保護(hù)除菌過濾器滅菌。粉針劑物料的轉(zhuǎn)運(yùn)模式有哪幾種？〔FL1-13〕+擦拭VHP滅菌形式，但要特別留意粉針劑原料桶本身的密封性問題，防止滅菌過程中造成產(chǎn)品的氧化