生物化學課件：第十章 核苷酸代謝

第十章核苷酸代謝核苷酸結構（復習）ONNNH2OCH2OHOHPOOOHOH核苷/脫氧核苷核苷酸（脫氧核苷酸）磷酸OHHHONNNNHNNH123456234561789核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶

核苷酸的生物學功用作為核酸合成的原料；體內(nèi)能量的利用形式：ATP、GTP參與代謝和生理調(diào)節(jié)：cAMP、cGMP組成輔酶：NAD、FAD、CoA活化中間代謝物UDPG糖原合成CDP-甘油二酯、CDP-膽堿等磷脂合成SAM活性甲基載體PAPS活性硫酸基供體ATP磷酸基團供體第一節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的結構GMPAMP123456789IMP一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補救合成兩種途徑

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應過程，合成嘌呤核苷酸。

從頭合成途徑(denovosynthesis)

補救合成途徑(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，合成嘌呤核苷酸。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成

合成部位：

肝（主要器官）

小腸和胸腺1、從頭合成途徑

合成過程：分為兩個階段,共11步反應

IMP的合成AMP和GMP的生成

胞質(zhì)嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊㏑-5′-P（5′-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PRPP（5′磷酸核糖-1′-焦磷酸）1＇5＇2＇3＇4＇(1)IMP的合成:①PRPP的合成:PRPP合成酶是IMP生成過程中的關鍵酶②5-磷酸核糖胺(PRA)的合成:谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（5′-磷酸核糖胺）PRPP（5′磷酸核糖-1′-焦磷酸）GlyATPADP+Pi（5′-磷酸核糖胺）（甘氨酰胺核苷酸）（甲酰甘氨酰胺核苷酸）N10-甲酰FH4FH4谷氨酰胺谷氨酸（甲酰甘氨咪核苷酸）⑤ATPADP+PiH2O（5-氨基咪唑核苷酸）CO2（5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸）③④⑦⑥（5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸）AspATPADP+Pi（5-氨基咪唑-4(N-琥珀酸）-甲酰胺核苷酸）延胡索酸（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸）N10-甲酰FH4FH4（5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸）H2O（次黃嘌呤核苷酸）IMP⑧⑨⑩⑾（2）AMP和GMP的生成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸從頭合成特點:肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸黏膜和胸腺；嘌呤核苷酸從頭合成并不是先合成嘌呤堿再與核糖和磷酸結合生成核苷酸，而是在磷酸核糖分子上逐步合成的；IMP的合成需5個ATP，消耗6個高能磷酸鍵；AMP或GMP的合成又需1個ATP。2.從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)_（二）嘌呤核苷酸的補救合成有兩種方式腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)

次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)

腺苷激酶(adenosinekinase)參與補救合成的酶:細胞利用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應過程，合成嘌呤核苷酸。腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi

合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP1.嘌呤與PRPP經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化生成核苷酸2.腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成AMP補救合成的生理意義補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗;體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等由于缺乏從頭合成嘌呤核苷酸的酶系，只能進行補救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成（N代表A、G、U、C等堿基）不是先形成脫氧核糖，是在二磷酸核苷（NDP）水平上進行dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等作用機制：

它們主要以競爭性抑制或“以假亂真”等方式干擾或阻斷嘌呤核苷酸及蛋白質(zhì)的合成代謝，從而進一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)

嘌呤類似物PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA次黃嘌呤鳥嘌呤PRPPPPi=AMP=GMP=6-MP核苷酸6-MP核苷酸6-MP6-MP核苷酸IMPIMPGMP（抑制從頭合成途徑）（抑制補救合成途徑）IMP（抑制IMP向AMP和GMP轉(zhuǎn)變）①②③氮雜乙酰絲氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+

氨基酸類似物NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHORHRCH3氨蝶呤（Aminopterin,AP）（Methotrexate,

MTX）氨甲蝶呤

葉酸類似物二、嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMP次黃嘌呤鳥嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸高尿酸血癥可引起痛風尿酸是人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物，水溶性較差；血中尿酸升高的原因：

①進食高嘌呤飲食；

②體內(nèi)核酸大量分解；

③腎疾病而使尿酸排泄障礙。當血中尿酸含量超過8mg/100mL時，尿酸鹽晶體即可沉積于關節(jié)、軟組織及腎等處，而導致關節(jié)炎、尿路結石及腎疾病。尿酸沉積引起疼痛稱為痛風癥。別嘌呤醇治療痛風癥的機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇1、競爭性抑制別嘌呤醇次黃嘌呤別嘌呤+PRPP別嘌呤核苷酸2、反饋抑制從頭合成別嘌呤核苷酸與IMP結構相似，反饋抑制從頭合成的酶系第二節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的結構213456一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補救合成兩條途徑(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單

合成部位主要是肝細胞胞液

合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸

嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸213456谷氨酰胺CO2合成過程（1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸特點：先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連CPS-ⅠCPS-Ⅱ分布肝細胞線粒體胞液（所有細胞）氮源氨谷氨酰胺變構激活劑N-乙酰谷氨酸無功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ、Ⅱ的區(qū)別天冬氨酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶氨甲酰天冬氨酸二氫乳清酸二氫乳清酸酶乳清酸二氫乳清酸脫氫酶尿嘧啶核苷酸的合成乳清酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶脫羧酶尿嘧啶核苷酸的合成（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiUTP（3）dTMP或TMP的生成胸苷酸合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP2、從頭合成的調(diào)節(jié)ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP（二）嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶+

PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP脫氧胸苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)嘧啶核苷酸的抗代謝物是一些嘧啶、氨基酸或葉酸等的類似物。某些改變了核糖結構的核苷類似物CDPdCDP（－）UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷甲氨蝶呤5-氟尿嘧啶嘧啶