第18章-生物藥物-PPT幻燈片

第一節(jié)

生物藥物概述一、生物藥物的概念生物藥物（Biopharmaceutics）是利用生物體、生物組織或其成分，綜合應用生物學、生物化學、微生物學、免疫學、物理化學和藥學等原理與方法制造的一大類用于預防、診斷、治療的制品。現(xiàn)代生物藥物類型1）基因重組多肽、蛋白質(zhì)類藥物2）基因藥物3）天然生物藥物4）合成與部分合成的生物藥物生物藥物三個發(fā)展階段發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段設計階段

發(fā)現(xiàn)階段（第一代生物藥物）始自19世紀末至20世紀30年代，是利用生物材料加工制成的含有某些天然活性物質(zhì)與混合成分的粗制劑。特點：有效成分不明確，制造工藝簡單，但卻有一定的療效。如：腦垂體后葉制劑、腎制劑、胎盤制劑

發(fā)展階段（第二代生物藥物）大致是在20世紀30年代到60年代，是根據(jù)生物化學和免疫學原理，應用近代生化分離、純化技術(shù)從生物體制取的具有針對性治療作用的特異生化成分或合成與部分合成的產(chǎn)品。特點：成分明確，療效確切，某些產(chǎn)品原料的來源有限。例如：胰島素、尿激酶、肝素、香菇多糖、狂犬病免疫球蛋白疫苗等。

設計階段（第三代生物藥物）

始于20世紀60年代，是應用現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)的天然生物活性物質(zhì)以及通過基因工程、細胞工程、酶工程等原理設計制造的具有天然物質(zhì)更高活性的類似物或與天然品結(jié)構(gòu)不同的全新的藥理活性成分。如：利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的胰島素、干擾素、白介素-2、乙肝疫苗等。三、生物藥物的特點1.藥理學特性

1）治療的針對性強，如細胞色素C2）藥理活性高，如ATP3）毒副作用小、營養(yǎng)價值高4）生理副作用常有發(fā)生，如變態(tài)反應、免疫反應2．在生產(chǎn)、制備中的特殊性1）原料中有效物質(zhì)含量低2）穩(wěn)定性差3）易腐敗4）注射用藥特殊要求：均一性、安全性、穩(wěn)定性和有效性3．檢驗上的特殊性第二節(jié)

生物藥物的分類與臨床用途一、生物藥物的分類（一）按其來源和制造方法1.動物來源：許多生物藥物來源于動物臟器肝素系天然酸性黏多糖，具有延長血凝時間的作用。肝素最早得自肝臟，但以肺臟含量最豐富。動物體內(nèi)的肝素與蛋白結(jié)合成復合體形式存在，故不顯抗凝血作用。

藥用肝素系自豬或牛的腸黏膜中提取，故可能發(fā)生過過敏反應。2.微生物來源

應用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)生物藥物是一個重要途徑。優(yōu)點：1)資源豐富，開發(fā)潛力大2)易于培養(yǎng)，繁殖快，產(chǎn)量高，成本低3)可綜合利用，從代謝物和菌絲體提取藥物4)利用微生物體內(nèi)酶的轉(zhuǎn)化作用進行生物藥物半合成3.植物來源：如植物中蛋白質(zhì)、多糖、脂類和核酸4.現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)品：如重組活性多肽、活性蛋白質(zhì)類藥物、基因工程疫苗、單克隆抗體、轉(zhuǎn)基因動、植物5.化學合成：如氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物、維生素和某些激素（二）按化學本質(zhì)和化學特性來分類1.氨基酸類及其衍生物類藥物如：單氨基酸、氨基酸衍生物、復合氨基酸注射液2.多肽類和蛋白質(zhì)類藥物如：降鈣素、縮宮素、胰高血糖素素屬多肽類胰島素、血清清蛋白、丙種球蛋白屬蛋白質(zhì)類3.酶與輔酶類藥物如：消化酶類、消炎酶類、抗腫瘤酶類、抗氧化還原酶類

4.核酸及其降解物和衍生物類藥物CDP-膽堿、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷5.糖類藥物肝素、硫酸軟骨素A和C、硫酸皮膚素、右旋糖苷6.脂類藥物

卵磷脂、腦磷脂、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、前列腺素系列。7.細胞生長因子類白細胞介素（IL）、紅細胞生成素（EPO）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）8.生物制品類

從微生物、原蟲、動物或人體材料直接制備或用現(xiàn)代生物技術(shù)、化學方法制成作為預防、治療、診斷特定傳染病或其他疾病的物質(zhì)，統(tǒng)稱生物制品。（三）按生理功能和用途分類治療藥物預防藥物診斷藥物其他：生化試劑、保健品、化妝品、食品、醫(yī)用材料第三節(jié)生物技術(shù)藥物

生物技術(shù)藥物（也稱基因工程藥物，Biotechdrugs）,指以DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、疫苗、單克隆抗體和細胞生長因子等藥物。（一）國外現(xiàn)狀一、生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀年份銷售額2007年840億美元（占世界醫(yī)藥銷售額的12%)2008年900億美元2009年971.2億美元美國截止到2008年批準99種生物技術(shù)藥物上市200種左右各期臨床試驗的700多種不同研究階段的1700多種

1.美國批準的生物技術(shù)藥物其中年銷售額超過40億美元的藥物有16種，其中生物技術(shù)藥物有7種。年銷售額超過1億美元的56種重組藥物，產(chǎn)值達835億美元。（二）國內(nèi)現(xiàn)狀1.我國已批準生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物新藥有30多種，如基因工程乙肝疫苗，干擾素，重組人胰島素、重組人表皮因子等。2.批準進入臨床試驗研究的生物技術(shù)藥物有70多種。（1）單克隆抗體：如重組人-鼠嵌合體CD20單克隆抗體注射液，抗人T淋巴細胞單克隆抗體等。（2）融合蛋白：如重組人腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白。（3）治療體細胞：如細胞因子誘導的殺傷細胞、骨髓原始間充質(zhì)干細胞等。（4）細胞因子：如注射用重組人干細胞因子，凍干重組人角質(zhì)細胞生長因子-2等。（5）PEG化細胞因子：如PEG化重組人粒細胞集落刺激因子注射液。（6）腺病毒、質(zhì)粒-基因重組藥物：如重組腺病毒-肝細胞生長因子注射液等。（7）其他（激素、酶、蛋白、多肽、疫苗）：如重組人甲狀腺素（1-34）、凍干重組人胰島素原C肽等。二、重要生物技術(shù)藥物（一）疫苗減毒活疫苗：如卡介苗滅活疫苗：如傷寒、百日咳亞單位疫苗：亞單位流感疫苗

傳統(tǒng)疫苗新型疫苗：主要是基因工程疫苗疫苗1.病毒疫苗：主要有AIDS疫苗、SARS疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗、流感疫苗、水痘-帶狀皰疹疫苗。2.治療（預防）性疫苗口服重組幽門螺旋桿菌疫苗、乙肝治療性疫苗等。分類（二）治療性抗體特點：具備治療專一性強、療效好、副作用小的優(yōu)點，已成為生物技術(shù)制藥的重要支柱。發(fā)展歷程：鼠源單抗→嵌合單抗→人源化單抗→人源性單抗→人源性多克隆抗體。最重要的產(chǎn)品：經(jīng)過人原化改構(gòu)的基因工程抗體。（三）蛋白質(zhì)工程藥物1.融合蛋白：如胸腺素α1-復合干擾素、血小板生成素-肝細胞因子等。2.靶向性治療蛋白：主要有毒素抗體等與功能性蛋白融合形成具有靶向性的融合蛋白，如IL-10銅綠假單胞菌外毒素40、重組TNFα受體-抗體融合蛋白。包括：腫瘤靶向藥物和誘導腫瘤細胞凋亡的靶向藥物。3.長效治療蛋白藥物（1）聚乙二醇（PEG）修飾（2）抗體Fc片段融合蛋白（3）人血清白蛋白融合蛋白（4）高度糖基化治療蛋白（四）多肽類藥物

重組人源抗菌肽LL-37，具有抗菌活性高、抗菌譜廣、靶菌株不易產(chǎn)生抗體等特點。多肽結(jié)構(gòu)改造是藥物開發(fā)的有效途徑。（五）酶類藥物1.重組人源性治療酶：如重組尿激酶、重組半乳糖苷酶。2.經(jīng)蛋白質(zhì)工程技術(shù)改造的治療酶：提高療效或降低毒副作用與免疫原性，如重組人組織型纖溶酶原激活劑。3.對酶進行化學修飾

提高穩(wěn)定性和生物利用度，延長半衰期，如PEG-腺苷脫胺酶。

RNA干擾（RNAinterference,RNAi）是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（double-strandedRNA，dsRNA）誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。

（六）RNA干擾（RNAi）藥物

RNA干擾藥物在抗病毒、抗腫瘤，高膽固醇血癥、心腦血管性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和眼部疾病的治療方面，取得了許多新進展。如：老年性黃斑變性能導致患者因血管在視網(wǎng)膜上的異常生長，從而影響視力?？赏ㄟ^RNA干擾進行治療。第四節(jié)生物藥物的研究進展一、天然生物藥物的研究發(fā)展前景1．深入研究開發(fā)人體來源的新型生物藥物。2．擴大和深入研究開發(fā)動物來源的天然活性物質(zhì)。3．努力促進海洋藥物和海洋活性物質(zhì)的開發(fā)研究。4．綜合應用現(xiàn)代生物技術(shù)，加速天然生物藥物的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化。5．中西結(jié)合創(chuàng)制新型生物藥物。1.生物技術(shù)藥物的發(fā)展已進入蛋白質(zhì)工程藥物新時期。2．發(fā)展新型生物技術(shù)藥物與疫苗和治療性抗體。

3．新的高效表達系統(tǒng)的研究與應用。二、生物技術(shù)藥物研究發(fā)展前景4．生物技術(shù)藥物新劑型研究迅速發(fā)展。

①埋植劑與緩釋注射劑②非注射劑型，如呼吸道吸入，直腸給藥，鼻腔，口服和透皮給藥等。5．生物芯片在藥物研究中的應用6.反義藥物

概念：使有互補序列的核酸與特定的mRNA相結(jié)合，抑制其作用，這種核酸藥物就是反義藥物。8