藥物代謝動力學(xué)

弱酸性藥物"弱瑕性藥物』弱酸性藥物"弱瑕性藥物』HA&二H+ABH—H+B[HA]如旦[bh+]pKa=pH-log'AIpKa-pH-log⑻"[BH"JpH-pKa=log〔AIJ[HA]pKa-pH=log[BH+]_[B]珂圧兩_［A］pn離子型1［HA］卩［非離子型］心旳［離子型］-［B］即［非離子型］當(dāng)[HA]=[A-]時，pH^pKa當(dāng)[B]=[BH~]時，pH=pKa[HA】 z|Q3^q2 440片 *10-3^4ii二jiii iii1041031021011101102103104[A】|lowpH High[H[B屮]lowpH HighpHr } T^f | ] i | 「pH-pKa-4-3-2-101 2 3 4pH-pKa.4i-2!l01 2 3 4單，通過哺乳進入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生效或不良反應(yīng)藥物代謝動力學(xué)主要研究藥物在體內(nèi)的過程以及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。第一節(jié)藥物在體內(nèi)的過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運及影響因素載體轉(zhuǎn)運；1?易化擴散運：順濃度梯度運轉(zhuǎn)，不需要能量，需要載體，具有飽和性和競爭性2?主動轉(zhuǎn)運：逆濃度梯度運轉(zhuǎn)、消耗能量、需要載體，具有飽和性和競爭性非載體轉(zhuǎn)運：1?濾過：藥物通過親水膜孔的轉(zhuǎn)運2?簡單擴散（被動運輸）：順濃度梯度運轉(zhuǎn)，不消耗能量，不需要載體沒有飽和性和競爭性。為體內(nèi)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式被動運轉(zhuǎn)規(guī)律：離子障：離子型藥物被限制在使其變成離子膜的那一側(cè)，不可自由穿透。即非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。主要受到藥物的溶解性和解離性等理化特性的影響。脂溶性強的容易跨膜轉(zhuǎn)運，水溶性強的不易跨膜轉(zhuǎn)運。許多藥物是弱酸或弱堿性的，弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定。pKa:藥物在溶液中50%離子化時的pH弱酸性藥物在酸性環(huán)境中難解離主要呈分子狀態(tài)，易通過細胞膜在堿性環(huán)境中主要呈離子狀態(tài)，不易通過細胞膜運轉(zhuǎn)平衡時弱酸性藥物多集中在堿側(cè)弱酸性藥物多集中在酸側(cè)應(yīng)用：同性相斥，異性相吸弱酸性藥物在堿性尿中沖吸收少，派出多（解救苯巴比妥中毒）藥物細胞內(nèi)外分布：細胞內(nèi)PH=7.0堿性藥物細胞外PH=7.4酸性藥物弱堿性藥物在乳汁中可達較高濃度吸收：藥物自給藥部位經(jīng)細胞組成的屏蔽膜進入血液循環(huán)的過程。藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)。1胃腸道給藥方式：口服、舌下、直腸首關(guān)消除firstpasselimination藥物在腸道吸收后，通過門靜脈進入肝臟，部分藥物在通過腸粘膜及肝臟時被滅活代謝，進入體循環(huán)的藥量減少。注射給藥方式靜脈注射、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、皮下注射呼吸道給藥：吸收迅速，不受首過影響經(jīng)皮給藥：不受首過影響分布：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程。影響因素：體液PH、藥物的理化性質(zhì)、組織蛋白的親和力、局部血流量與血漿蛋白結(jié)合率特殊細胞屏障血腦屏障：在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時，對藥物通透性可增加。血眼屏障：循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu)使全身給藥時藥物在眼球內(nèi)難以達到有效濃度大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥胎盤屏障：胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。所有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。妊娠期應(yīng)盡量避免用藥，尤其對胎兒有影響的藥物，以策安全再分布redistribution:藥物先分布于血流量大的組織器官，再向其他組織器官轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。血漿蛋白結(jié)合率：血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分數(shù)。（暫時失活，可逆性，動態(tài)平衡，臨時儲庫；特異性低，競爭結(jié)合，置換現(xiàn)象。血漿蛋白降低或變質(zhì)，血漿蛋白結(jié)合率（，易中毒。）四?生物轉(zhuǎn)化（代謝）：藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為生物轉(zhuǎn)化或藥物代謝主要器官：肝臟本質(zhì)：藥物在體內(nèi)溫和環(huán)境中經(jīng)酶促作用產(chǎn)生生物化學(xué)反應(yīng)形成新的化合物生物轉(zhuǎn)化過程：I相氧化還原、水解一一極性增加，大多數(shù)藥物失活【主要酶:肝藥酶P-450】

II相結(jié)合一一極性進一步增加【主要酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶】肝藥酶：存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。非專一酶。主要特點：生物轉(zhuǎn)化的主要酶；選擇性低、活性有限；變異性較大、個體差異大；易受藥物誘導(dǎo)或抑制。酶誘導(dǎo)劑一一增強肝藥酶活性。（使合用藥作用減弱）酶抑制劑一一抑制肝藥酶活性。（使合用藥作用增強）五.排泄：藥物及其代謝物經(jīng)機體的排泄或分泌器官排出體外的過程稱為藥物的排泄。主要器官：腎 特點：大多數(shù)為被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)為主動轉(zhuǎn)運；藥物或者代謝物濃度較高時既具有治療價值，同時又會造成不良反應(yīng)；排泄器官功能障礙時均能引起排泄速率減慢，藥物蓄積，出現(xiàn)中毒。腎排泄：腎小球濾過&腎小管主動分泌（非離子化藥物可經(jīng)腎小管被動重吸收）膽汁排泄：肝腸循環(huán)hepato-enteralcirculation：由肝細胞分泌到膽汁中的某些與葡萄糖醛酸結(jié)合型的代謝產(chǎn)物，經(jīng)膽汁排泄到小腸后被腸道細菌水解成為原型藥物，又被腸粘膜上皮細胞重吸收由肝門靜脈講入全身循環(huán)的這種現(xiàn)象。3?腸道排泄：未被吸收的口服藥物；隨膽汁排泄到腸道的藥物；腸粘膜主動分泌到腸道的藥物。4?肺排泄：某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。影響因素：藥物血中的溶解度；肺血流量；呼吸頻率。其他：汗液、乳汁、淚液、唾液。臨床意義：在臨床上就可測定唾液中的藥濃度來進行血藥濃度監(jiān)測。第二節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程藥物的體內(nèi)過程導(dǎo)致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時間變化而改變，此稱藥物的時量關(guān)系時間為橫坐標(biāo)，藥物濃度(或?qū)?shù)濃度)為縱坐標(biāo)繪制的圖形，稱為藥物濃度一時間曲線圖(concentration-timecurve，C-T)，也稱時量曲線1.藥物經(jīng)血管外給藥吸收后的血藥濃度最大值稱為藥峰濃度(peakconcentration,Cmax)達到藥峰濃度所需的時間即為達峰時間(peaktime,tmax)，反映藥物吸收快慢的重要指標(biāo)2.血藥濃度-時間曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)：橫坐標(biāo)軸和藥時曲線之間所圍成的面積，簡稱曲線下面積，表示吸收進入血循環(huán)藥物的相對量求參數(shù)，如CL、生物利用度生物利用度(bioavailability,F)：藥物經(jīng)血管外(extravascular,ev)給藥后能被吸收進入體循環(huán)的百分數(shù)?F絕對=AUCev/AUCivXlOO% F相對=AUC試驗/AUC參比X100%第三節(jié)藥物消除動力學(xué)代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除(elimination)消除動力學(xué)模型一級消除動力學(xué)：血液中藥物消除速率與血中藥物濃度的一次放成正比公式為： (1)公式中C的指數(shù)為1,因此稱此速率類型為一級速率或一級動力學(xué)特點：體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度(或體內(nèi)藥量)以恒定的百分比消除，但單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減；藥物消除半衰期恒定，與劑量或藥物濃度無關(guān)。絕大多數(shù)藥物都按一級動力學(xué)消除，這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過5個11/2后，體內(nèi)藥物可基本消除干凈每隔一個11/2給藥一次，則體內(nèi)藥量(或血藥濃度)可逐漸累積經(jīng)過5個11/2后，消除速度與給藥速度相等，達到穩(wěn)態(tài)。2?零級消除動力學(xué)：指單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物，又稱恒量消除。公式：特點：時量關(guān)系表示為直線；某些計量比較大，機體對其消除能力有限，采用該方式;藥物不固定，隨藥物濃度變化而變化，降至最大消除能力一下時，轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)藥代動力學(xué)參數(shù)的計算及意義1?半衰期(half-life，11/2):血漿中藥物濃度下降一半所需的時間按一級速率消除的藥物t1/2為一恒定值：T1/2=0.693/0表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度(C)計算該藥應(yīng)占有的血漿容積。它是理論上推測或計算所得的表示藥物應(yīng)占有體液的容積，而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積。公式Vd=A/C[A：給藥量；C：當(dāng)藥物在體內(nèi)分布平衡時血漿藥物濃度(mg/L)]3?清除率(clearance,CL)是機體消除藥物速率的另一種表示方法。指單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除藥物的血漿容積，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。單位是ml?min—1?kg—1。是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總合。公式CL=k?Vd或0.693?Vd/tl/2。Cl值實際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定Cp（Cp為當(dāng)時的血漿藥物濃度）。繪出時量曲線算出AUC，再按CL=A/AUC取得。房室模型CompartmentModel是藥動學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率的差異，以實驗與理論相結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型。是一種抽象地假設(shè)機體是一個不分具體器官或組織、只按藥物轉(zhuǎn)運速率劃分為不同房室的系統(tǒng)。1、 一室模型onecompartmentmodel?假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度）曲線呈單指數(shù)消除。2、 二室模型twocompartmentmodel?假定身體由兩個房室組成，即中央室（血流豐富的器官如心、肝、腎）和周邊室（血流量少的器官如骨、脂肪）。?單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度）曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。zy2005-1-064可引起首關(guān)消除的主要給藥途徑是A.吸入給藥B.舌下給藥C.口服給藥D.直腸給藥E.皮下注射答案：Czy2001-1-057.某弱酸性藥物的pKa是3.4,在血漿中的解離百分率約為A.1%B.10%C.90%D.99%E.99。99% 答案：Ezl2004-1-027生物轉(zhuǎn)化后的生成物普遍具有的性質(zhì)是A.毒性降低B.毒性升高C.極性降低D.極性升高E.極性不變答案：D轉(zhuǎn)化極性升高水溶。一方面使物質(zhì)的極性或水溶性增加，有利于從尿或膽汁排出，同時也改變了它們的毒性或藥理作用。zl2003-1-035對生物利用度概念錯誤的敘述是A.可作為確定給藥間隔時間的依據(jù)B.可間接判斷藥物的臨床療效C.是指藥物制劑被機體利用的程度和速度D.可評價藥物制劑的質(zhì)量E.能反映機體對藥物吸收的程度答案：Azy2006-1-057.按一級動力學(xué)消除的藥物有如下特點A.藥物的半衰期隨劑鼉而改變B.并非為大多數(shù)藥物的猜雜守式C.單位時間內(nèi)實際消除的藥量遞減D.酶學(xué)中的Michaclis-Mcnton公式與動力學(xué)公式相似E