肝移植術(shù)中凝血因子的變化及補(bǔ)注纖維蛋白原對(duì)凝血功能的影響

肝移植術(shù)中凝血因子的變化及補(bǔ)注纖維蛋白原對(duì)凝血功能的影響

肝臟手術(shù)仍然是治療外傷性肝損傷和肝腫瘤的主要手段，尤其是肝葉切除術(shù)，是核電站肝癌的重要治療措施。隨著器官獲取和保存方法的進(jìn)步、外科手術(shù)技術(shù)的革新以及新的免疫抑制劑的應(yīng)用,肝移植為許多終末期肝病患者帶來(lái)希望。但肝外科術(shù)后并發(fā)腹腔內(nèi)出血的比率達(dá)1%～3%,而且我國(guó)肝細(xì)胞癌合并肝硬化者占85%～90%,術(shù)后有發(fā)生凝血功能異常的傾向,探索改善術(shù)后凝血功能的手段顯得尤為重要。本文旨在研究凝血因子在肝移植手術(shù)過程中的變化及補(bǔ)充纖維蛋白原對(duì)肝外科術(shù)后凝血功能的影響。1數(shù)據(jù)和方法1.1研究主題1.1.1患者性別、年齡及未行經(jīng)典的原位肝移植術(shù)肝移植組9例均為我院2001年4月～2002年2月的住院患者,其中男6例,女3例,年齡22～50歲。其中原發(fā)性肝癌5例,原發(fā)性硬化性膽管炎1例,肝豆?fàn)詈俗冃?例,終末期乙肝后肝硬化2例。所有患者均行經(jīng)典的同種異體原位肝移植術(shù)。除2例患者于術(shù)后30d內(nèi)死亡外,其余7例存活時(shí)間均超過30d,最長(zhǎng)1例原發(fā)性肝癌患者已存活至今并無(wú)復(fù)發(fā)。1.1.2患者性別、年齡及體外藥物的變化2001年10月～2002年2月162例我院住院患者,其中57例肝部分切除術(shù)后第3d凝血酶原時(shí)間(PT)高于13.0s,且纖維蛋白原(Fib)低于300mg·dl-1的患者,隨機(jī)分為2組:①應(yīng)用纖維蛋白原組(30例),男25例,女5例,年齡21～69歲,其中右半肝切除4例,肝右葉部分切除12例,左半肝切除8例,肝左葉部分切除6例,除2例肝右葉巨大血管瘤、1例局灶性結(jié)節(jié)性增生外,均合并有程度不等的肝硬化;②對(duì)照組(27例),男23例,女4例,年齡31～63歲,其中右半肝切除3例,肝右葉部分切除10例,左半肝切除6例,肝左葉部分切除8例,除1例血管瘤,3例轉(zhuǎn)移性肝癌外,均合并有程度不等的肝硬化。1.2術(shù)后凝血指標(biāo)變化的選擇性應(yīng)用肝移植手術(shù),術(shù)中根據(jù)凝血功能檢驗(yàn)結(jié)果,在補(bǔ)充血漿、少漿血、血小板、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物等促凝藥物同時(shí),間斷應(yīng)用纖維蛋白原(上海萊士血制品有限公司產(chǎn)品)0.5～5.0g,平均2.4g;術(shù)后根據(jù)術(shù)中肝動(dòng)脈重建的方式、腹腔引流液的性質(zhì)及凝血指標(biāo)的變化選擇性應(yīng)用,其中4例術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用0.5～4.0g,平均1.4g。肝切除手術(shù)組,術(shù)后第3d,PT超過13.0s,Fib200～300mg·dl-1,應(yīng)用纖維蛋白原1g隔天靜脈滴注;PT超過16.0s,Fib低于200mg·dl-1,應(yīng)用纖維蛋白原2g隔天靜脈滴注;應(yīng)用纖維蛋白原同時(shí)應(yīng)用其他促凝藥物;Fib超過300mg·dl-1或PT降至正常范圍則停用纖維蛋白原。1.3凝血功能檢測(cè)肝移植組,術(shù)前檢測(cè)PT、Fib,術(shù)中每30min檢測(cè)1次凝血功能,包括PT、Fib、KPTT(白陶土部分凝血活酶時(shí)間),術(shù)中分3期,其中Ⅰ期:無(wú)肝前期,從手術(shù)開始至病肝切除;Ⅱ期:無(wú)肝期,自病肝的血流被切斷至供肝的肝上、肝下、下腔靜脈和門靜脈吻合開放;Ⅲ期:供肝期,自肝上、肝下下腔靜脈和門靜脈恢復(fù)血流至手術(shù)結(jié)束,術(shù)后7d每天檢測(cè)1次凝血功能。肝切除手術(shù)組,術(shù)后第1、3天檢測(cè)凝血功能,包括PT、Fib,進(jìn)入本研究的患者術(shù)后第5、7d再檢測(cè)凝血功能,如果第7d仍未恢復(fù)至正常范圍,則每隔2d檢測(cè)凝血功能。PT、Fib、KPTT的檢測(cè)由我院檢驗(yàn)科應(yīng)用美國(guó)InstrumentationLaboratoryACL200自動(dòng)凝血功能檢測(cè)儀檢測(cè)完成。參考值KPTT:31.5～43.5s,Fib:200～400mg·dl-1,PT:10.0～13.0s。1.4凝血指標(biāo)變化應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析軟件包SPSS10.0。用Fib前后PT、Fib差別應(yīng)用Studentt檢驗(yàn),肝移植不同時(shí)間凝血指標(biāo)差別檢驗(yàn)應(yīng)用方差分析。2結(jié)果2.1、期kptt、fib的比較術(shù)前和術(shù)后第3d相比,PT差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Fib具有顯著差別(P<0.01)。除Ⅱ期與Ⅲ期KPTT、Fib相比差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,Ⅱ期與其他時(shí)間相比,KPTT、PT、Fib差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)中Ⅲ期與術(shù)前及術(shù)后第3天相比,各指標(biāo)差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.2統(tǒng)計(jì)學(xué)意義應(yīng)用纖維蛋白原前,用藥組與對(duì)照組相比PT、Fib差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用纖維蛋白原后,用藥組PT縮短明顯,與對(duì)照組相比差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047);Fib上升顯著,與對(duì)照組相比差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。3其他影響因素出血是肝外科術(shù)后重要的并發(fā)癥,也是導(dǎo)致病人死亡的主要原因之一;出血的發(fā)生率及其嚴(yán)重性與肝細(xì)胞的損害及其功能的異常密切相關(guān)。早已證明,正常肝臟可以合成除組織因子和鈣離子以外的幾乎所有凝血因子。肝臟外科由于在切除腫瘤或其他占位的同時(shí),切除了部分正常的肝組織,加之阻斷肝門,術(shù)中出血以及缺血再灌注損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞不同程度受到損害,從而導(dǎo)致凝血因子合成減少和凝血活性減低。纖維蛋白原(Fib)即凝血因子Ⅰ是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的一種急性反應(yīng)性蛋白。機(jī)體出血時(shí),在凝血酶的作用下,合成纖維蛋白,參與凝血,當(dāng)有炎癥或臟器損傷時(shí)合成增加,當(dāng)有嚴(yán)重肝損傷時(shí),血漿中Fib含量下降。本研究觀察到肝切除術(shù)后,多數(shù)患者(105/162)術(shù)后Fib增加,術(shù)后第3d超過300mg·dl-1,57例術(shù)后第3d低于300mgdl-1,可能與手術(shù)范圍大,肝切除量多,術(shù)中輸血等有關(guān)。國(guó)外報(bào)道肝切除術(shù)后,纖維蛋白原上升、下降均可能。纖維蛋白原下降一般與輸血有關(guān),術(shù)后1周內(nèi)纖維蛋白原水平逐漸上升,術(shù)后第7d的水平與肝切除的量呈負(fù)相關(guān),恢復(fù)到術(shù)前水平需要1個(gè)月左右時(shí)間。本研究則觀察到對(duì)照組27例患者在術(shù)后第7～9d超過300mg·dl-1。本研究觀察到纖維蛋白原在肝移植術(shù)中下降最明顯,受影響最大,原因可能為:(1)肝移植患者均為終末期肝硬化,長(zhǎng)期肝硬化導(dǎo)致Fib合成不足。汪佩文等研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者存在明顯的凝血功能障礙,與對(duì)照組比較,PT、APTT值均明顯延長(zhǎng),Fib明顯下降,兩組比較有極顯著差別。(2)肝移植術(shù)中可能由于來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞的組織纖溶酶原激活物或組織纖溶酶原激活物抑制物的抑制導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)激活,纖維蛋白原消耗增加。Lewis報(bào)道肝移植術(shù)中幾乎所有凝血因子都減少,纖維蛋白原下降迅速而明顯,在供肝恢復(fù)血流后降至最低,原因與纖溶系統(tǒng)的激活有關(guān)。本組肝移植患者術(shù)中平均應(yīng)用Fib2.4g,文天夫等報(bào)道7例肝硬變患者肝移植術(shù)中平均輸Fib0.8g,可能與其術(shù)前主動(dòng)而完全地糾正凝血功能障礙,甚至可稍“矯枉過正”有關(guān)。但是輸入過量凝血因子,特別是在新肝期,又可能引起血栓形成而產(chǎn)生嚴(yán)重后果,因此應(yīng)仔細(xì)分析肝移植手術(shù)各階段引起出血的主要原因。本組肝移植術(shù)后應(yīng)用纖維蛋白原明顯減少,主要與患者行受體腹主動(dòng)脈-供體髂血管-供體肝總動(dòng)脈重建有關(guān)。其中1例肝移植患者因術(shù)后腹腔引流液明顯多,且呈血性,為促進(jìn)凝血而應(yīng)用較多的Fib。隨著供肝功能的恢復(fù),凝血功能會(huì)逐漸改善,術(shù)后應(yīng)權(quán)衡出血的風(fēng)險(xiǎn)與血栓形成的可能性,適當(dāng)應(yīng)用調(diào)節(jié)凝血功能的藥物。賈輔忠報(bào)道肝病時(shí)因子Ⅶ最先減少,其后因子Ⅱ、Ⅹ、Ⅸ依次減少。輸血和肝切除的量直接影響凝血酶原時(shí)間。去除輸血因素的影響,凝血酶原時(shí)間與肝切除量之間存在明顯的正相關(guān),表明凝血酶原時(shí)間可以作為反映術(shù)后肝功能的敏感指標(biāo)。本研究57例肝切除患者術(shù)后第3dPT仍然超過13s,可能與肝切除量相對(duì)多有關(guān)。及時(shí)補(bǔ)充凝血酶原復(fù)合物、新鮮血漿,同時(shí)補(bǔ)充纖維蛋白原更有利于改善凝血功能,本組同時(shí)應(yīng)用纖維蛋白原組PT恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組,兩組間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝移植組術(shù)中Ⅱ、Ⅲ期與術(shù)前、術(shù)后PT相比,差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;術(shù)中Ⅱ期與Ⅰ、Ⅲ期相比,差別也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;術(shù)前、術(shù)后PT相比,差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Lewis報(bào)道術(shù)中Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ因子變化不大,即使在無(wú)肝期也是如此,術(shù)中無(wú)肝期后期和新肝期PT僅輕度上升,與無(wú)肝前期相比差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,原因可能與國(guó)外肝移植手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富,術(shù)中對(duì)出血、凝血因子消耗的估計(jì)與輸血及補(bǔ)充之間存在穩(wěn)定的平衡有關(guān)。KPTT是較敏感的篩選試驗(yàn),KPTT延長(zhǎng)意味著內(nèi)源性凝血系統(tǒng)諸因子的促凝活性低于25%。本組肝移植患者術(shù)中Ⅱ、Ⅲ期之間KPTT差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而Ⅱ、Ⅲ期與Ⅰ期和術(shù)后第3天相比KPTT差別具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外Lewis也報(bào)道活化部分凝血活酶(APTT)時(shí)間在Ⅱ期后期顯著延長(zhǎng),在供肝恢復(fù)血流后初期延長(zhǎng)至最大,然后逐漸恢復(fù)至Ⅰ期水平,可能與術(shù)中Ⅱ期Ⅷ因子迅速下降有關(guān)。適當(dāng)補(bǔ)充Ⅷ或冷沉淀可能對(duì)改善KPTT延長(zhǎng)有所幫助。肝外科術(shù)后肝功能