藥理學(xué)-胰島素及口服降血糖藥

1胰島素及口服降血糖藥醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系I型：胰島素依賴性糖尿?。ㄓ勺陨砻庖邫C制引起?細胞破壞，胰島素缺乏）II型：非胰島素依賴性糖尿?。?細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗，臨床上以II型多見。其他特殊類型的糖尿?。豪^發(fā)性糖尿病等糖尿病分型

糖尿病

Ⅰ型糖尿病Ⅱ型糖尿病胰島β細胞發(fā)生細胞介導(dǎo)的自身免疫性損傷而引起——胰島素絕對缺乏與遺傳因素有關(guān)，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷——胰島素相對缺乏胰島素依賴型非胰島素依賴型胰島素控制飲食、運動口服降血糖藥3綜合治療措施：注意飲食體育鍛煉藥物治療糖尿病的治療藥物分類：

胰島素(insolin)

口服降血糖藥4藥用胰島素來源：動物胰腺提取人工合成用DNA重組技術(shù)，以細菌為母體而合成胰島素(Insulin,Ins)胰島B細胞分泌酸性蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)：由A,B二條鏈經(jīng)二硫鍵相連5一.代謝作用1糖：加速葡萄糖的氧化與酵解2脂肪：促進脂肪合成并抑制其分解3蛋白質(zhì)：增加氨基酸的轉(zhuǎn)運，核酸，蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解4鉀離子轉(zhuǎn)運：促進K+內(nèi)流二.促生長作用藥理作用：6脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪組織糖原肝臟蛋白質(zhì)肌肉胰島素對代謝的影響7胰島素通過與其受體（Ins-R)結(jié)合而發(fā)揮作用Ins-R由二個a亞單位及二個?亞單位組成的蛋白復(fù)合物，a亞單位在胞外，?亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。a亞單位為胰島素結(jié)合部位，胰島素與其結(jié)合后迅速引起?亞單位的磷酸化，進一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。作用機制8-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ

ATP蛋白質(zhì)ADP磷酸化蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應(yīng)9注射用普通胰島素制劑易被消化酶破壞，口服無效皮下注射吸收快，t1/29—10min，作用可維持數(shù)小時。主要在肝，腎滅活，經(jīng)谷光甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。體內(nèi)過程10短效：正規(guī)胰島素（regularinsolin)

半慢胰島素鋅混懸液semilanteinsolin中效：低精蛋白鋅胰島素Lanteinsolin,

慢胰島素鋅混懸液rotaminezincinsolin,長效：精蛋白鋅胰島素Protaminezincinsolin,

特慢胰島素鋅混懸液ultralanteinsolin胰島素制劑分類：11皮下注射最常用新的胰島素連續(xù)給藥系統(tǒng)：關(guān)閉環(huán)系統(tǒng)（closedloopsystem)

開放環(huán)系統(tǒng)（Openloopsystem)用法121是I型糖尿病治療的主要藥物2II型糖尿病經(jīng)飲食控制或服用、口服降血糖藥沒能控制者3糖尿病并發(fā)癥4合并重度感染5細胞內(nèi)缺鉀臨床應(yīng)用131過敏反應(yīng)2低血糖3胰島素抵抗：急性型：每日用量大于200單位時即為急性耐受，可由創(chuàng)傷，感染，手術(shù)，情緒激動所引起，可能與血中具有抗胰島素作用的腎上腺皮質(zhì)激素增加有關(guān)。慢性型：可能與體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體或靶細胞膜上胰島素受體數(shù)目減少有關(guān)。4脂肪萎縮不良反應(yīng)14磺酰脲類：甲苯磺丁脲（甲糖寧，D860)

格列本脲(優(yōu)降糖）格列吡嗪甲磺吡脲雙胍類：

甲福明（二甲雙胍）苯乙雙胍（苯乙福明)葡萄糖苷酶抑制藥:阿卡波糖口服降血糖藥151降血糖可降正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，而對I型及嚴重糖尿病人則無作用。2抗利尿作用氯磺丙脲促血管加壓素分泌3對凝血功能的影響減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原的合成，恢復(fù)纖溶酶原活性磺酰脲類作用16

藥物+磺酰脲受體阻滯偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道鉀外流減少細胞膜去極化電壓依賴性鈣通道開放外鈣內(nèi)流增加，胞內(nèi)游離鈣增加，觸發(fā)胞吐作用胰島素釋放增加也可抑制胰高血糖素的分泌或增加靶細胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力作用機制17β細胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↓胰島素18糖尿?。阂葝u功能尚未完全喪失且經(jīng)飲食控制無效的II型糖尿病人尿崩癥：只能選用氯磺丙脲臨床應(yīng)用19胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡，眩暈，神經(jīng)痛黃疸和肝損害少數(shù)病人可出現(xiàn)白細胞、血小板減少及溶血性貧血持久性低血糖（用藥過量所致）老年病人、肝、腎功能不良者易發(fā)生不良反應(yīng)20能顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對II型糖尿病及心血管并發(fā)癥均有明顯療效。胰島素增敏劑羅格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)包括：211降低血糖并改善胰島素抵抗，主要通過增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用，同時可降低血漿高胰島素及三酰甘油水平。2糾正脂質(zhì)代謝紊亂，能顯著降低血漿中非酯化脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增強低密度脂蛋白對氧化修飾的抵抗力。3改善高血壓4防治II型糖尿病血管并發(fā)癥藥理作用22作用機制竟爭性激活過氧化物酶-增埴體受體γ（PPARγ),調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。通過以下途徑改善胰島素抵抗1活化PPARγ與幾種核蛋白體形成雜化二聚體復(fù)合物，使脂肪細胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細胞，增加脂肪細胞總數(shù)，提高和改善胰島素敏感性。232增加胰島素信號傳遞

增加胰島素受體數(shù)量阻止或逆轉(zhuǎn)高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進胰島素受體底物-1的磷酸化。3降低脂肪細胞瘦素(leptin)和腫瘤壞死因子的表達。4改善胰島素B細胞功能5增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，而增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運。24嗜睡，水腫，血液稀釋，肌肉和骨骼痛頭痛，惡心、嘔吐、腹瀉，上呼吸道感染現(xiàn)發(fā)現(xiàn)曲格列酮有明顯的肝毒性，其中間代謝產(chǎn)物可影響肝微粒體P450等的氧化作用不良反應(yīng)25

雙胍類葡萄糖苷酶抑制藥胰島素增敏藥

作用機制促進攝取、減少吸收、減少糖異生增加insulin與受體結(jié)合能力抑制小腸葡萄糖苷酶，延緩淀粉分解為葡萄糖增加肌肉脂肪組織對胰島素敏感性臨床應(yīng)用