中藥對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

中藥對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

目前，中醫(yī)藥對(duì)心肌缺血損傷的保護(hù)作用主要是從心肌缺血循環(huán)的改善出發(fā)，包括冠狀動(dòng)脈循環(huán)和微循環(huán)的改善。關(guān)于促進(jìn)血液循環(huán)和中醫(yī)臨床雜志很多，都已成為研究的重點(diǎn)。應(yīng)用活血化瘀中藥從改善心臟的循環(huán)機(jī)制層面對(duì)缺血心肌發(fā)揮保護(hù)作用,僅是中西醫(yī)結(jié)合研究的一個(gè)重要方面。近年來的研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)益類中藥(包括具有補(bǔ)氣、溫陽、養(yǎng)血、益陰功效的中藥單體、單味藥及復(fù)方)可通過非循環(huán)機(jī)制來增強(qiáng)心肌細(xì)胞內(nèi)源性抗損傷能力,生成具有心肌保護(hù)作用的物質(zhì),改善缺血缺氧的心肌細(xì)胞代謝狀態(tài)。這種中藥誘導(dǎo)的內(nèi)源性調(diào)控保護(hù)可能是更為積極、主動(dòng)、有效的心肌保護(hù)策略,體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病能從整體出發(fā),從多層面、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用的優(yōu)勢(shì)。1在心肌保護(hù)作用方面的應(yīng)用黃芪黃芪總黃酮、總皂甙及總多糖在黃嘌呤氧化酶體系中通過直接消除氧自由基(OFR),以減少心肌細(xì)胞膜的損傷,降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載。而心肌細(xì)胞鈣超載和氧自由基增多是心肌缺血-再灌注損傷(MI/RI)的主要機(jī)制之一。程氏等研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液預(yù)處理能明顯減少大鼠心肌梗死面積和丙二醛(MDA)的產(chǎn)生,保護(hù)細(xì)胞中超氧化物歧化酶(SOD)活性和超微結(jié)構(gòu),并能誘導(dǎo)心肌熱休克蛋白70(HSP70)的表達(dá),對(duì)大鼠心肌再灌注損傷有良好的保護(hù)作用,這在另一項(xiàng)研究也得以證實(shí),其機(jī)制可能與抗OFR有關(guān),通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。周氏等發(fā)現(xiàn)黃芪總皂甙、總黃酮和甲甙3種不同提取物均能減輕MI/RI引起的左室收縮內(nèi)壓(LVSP)、左室內(nèi)壓最大變化速率(±dp/dt)振幅的下降,并使缺血心肌組織中Na+-K+-ATP酶活性降低;黃芪總皂甙還能增加環(huán)磷鳥苷(cAMP)含量,黃芪總黃酮能降低心肌組織MDA含量,表明黃芪中不同提取成分對(duì)大鼠缺血再灌注引起的心功能損害具有保護(hù)作用。胡氏等發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能顯著縮小心肌缺血范圍,改善左室舒縮功能,對(duì)心肌缺血再灌注損傷有良好保護(hù)作用。馮氏等發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死(AMI)再灌注后2h即出現(xiàn)腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素6(IL-6)的升高,加用黃芪注射液40mL后,TNF-α和IL-6水平明顯降低。在對(duì)家兔MI/RI細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),用黃芪治療后,心肌細(xì)胞凋亡減少,形態(tài)學(xué)觀察可見細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)損傷明顯減輕,證實(shí)黃芪可抑制MI/RI引起的細(xì)胞凋亡。陳氏等觀察了黃芪注射液對(duì)冠心病患者體液免疫和C反應(yīng)蛋白(CRP)的影響,發(fā)現(xiàn)治療前明顯增高的血清CRP、IgG、IgA和降低的血清C3均在治療后恢復(fù)正常,提示黃芪注射液對(duì)冠心病患者體液免疫和血清CRP有明顯的調(diào)節(jié)作用,對(duì)阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫病理損傷具有重要意義。人參人參是傳統(tǒng)的滋補(bǔ)中藥,目前已從人參中分離出近30種皂甙單體,其有效成分為人參皂甙(Rb)。陳氏等進(jìn)行了人參皂甙對(duì)開心術(shù)心肌保護(hù)作用的超微形態(tài)計(jì)量學(xué)研究,通過術(shù)中阻斷患者主動(dòng)脈前、開放主動(dòng)脈前(缺血)及開放主動(dòng)脈后(再灌)45min3個(gè)時(shí)間段的心肌線粒體密度(VV)和面數(shù)密度(NA)的超微形態(tài)計(jì)量學(xué)測(cè)量發(fā)現(xiàn),人參總皂甙液對(duì)MI/RI的保護(hù)效果最佳,Rb對(duì)再灌后心肌損傷有一定的保護(hù)作用,但對(duì)缺血期心肌損傷的保護(hù)作用不明顯。本研究可為臨床體外循環(huán)開心手術(shù)中MI/RI保護(hù)方法的選擇提供有價(jià)值的依據(jù)。劉氏等研究發(fā)現(xiàn),人參可能是通過增強(qiáng)凋亡抑制基因(Bcl-2)表達(dá)和降低凋亡促進(jìn)基因(Bax、Bad和Fas)的表達(dá)而抑制MI/RI所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。韓氏發(fā)現(xiàn)人參皂甙和川芎嗪合用能通過抑制TNF和一氧化氮(NO)的釋放而減輕MI/RI。姜氏等發(fā)現(xiàn)人參二醇組皂甙能抑制MI/RI時(shí)肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)活性,保護(hù)心肌細(xì)胞膜,防止心肌細(xì)胞損害。陳氏等利用體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞MI/RI模型,檢測(cè)其中的細(xì)胞凋亡,并加入不同濃度的人參總皂甙干預(yù),結(jié)果顯示人參總皂甙對(duì)MI/RI的細(xì)胞凋亡有顯著的保護(hù)作用,其保護(hù)作用與濃度呈正相關(guān)。劉氏等觀察了人參對(duì)大鼠MI/RI模型心肌細(xì)胞凋亡的影響,結(jié)果人參治療組細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少,表明人參具有防治MI/RI、抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。當(dāng)歸當(dāng)歸有補(bǔ)血活血之功,也是心血管系統(tǒng)常用藥物。為研究當(dāng)歸抗MI/RI的分子生物學(xué)機(jī)制,王氏等采用免疫組化法測(cè)定蛋白激酶(PKC)含量,用同位素標(biāo)記法測(cè)定PKC活性,發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸能使MI/RI的梗死面積減少34%,證實(shí)當(dāng)歸具有抗MI/RI的作用,其機(jī)制與當(dāng)歸使心肌細(xì)胞內(nèi)PKC分布發(fā)生改變、保護(hù)心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)有關(guān)。肉桂陳氏等采用Langendorff離體灌流鼠心裝置,觀察到肉桂酸使缺血-再灌注心肌最大每搏功指數(shù)恢復(fù)比率、冠脈流量、SOD和還原型谷光苷肽(GSH)含量明顯增高,心肌MDA含量明顯降低,表明肉桂酸對(duì)MI/RI具有保護(hù)作用。2中藥方劑2.1藥物相互作用參芪扶正注射液韓氏等觀察了參芪扶正注射液對(duì)AMI尿激酶靜脈溶栓治療后MI/RI的影響。治療組在常規(guī)溶栓治療的同時(shí)靜脈輸入?yún)④畏稣⑸湟?50mL,每日1次,連用3周,結(jié)果再灌注心律失常發(fā)生率、心力衰竭及梗死后心絞痛發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,證明參芪扶正注射液不僅為補(bǔ)氣要藥,同時(shí)對(duì)MI/RI有保護(hù)作用。參附注射液鄭氏等觀察了參附注射液及單味中藥紅參、附子對(duì)大鼠MI/RI心肌結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)3種藥物均可使心肌細(xì)胞變性壞死程度及心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)形態(tài)改變顯著減輕;3種藥物組間比較,參附注射液組優(yōu)于紅參組和附子組,而紅參組和附子組之間比較,差異無顯著性,說明參附合用優(yōu)于其單獨(dú)應(yīng)用。參麥注射液及丹參注射液參麥注射液及丹參注射液在冠心病的治療中已使用多年,已有研究證實(shí),參麥注射液對(duì)動(dòng)物模型MI/RI具有一定的保護(hù)作用;丹參注射液作為外源性O(shè)FR清除劑,可提高血清SOD活性。王氏等聯(lián)合應(yīng)用參麥和丹參注射液對(duì)AMI早期缺血心肌和缺血-再灌注心肌的保護(hù)作用進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)加用參麥與丹參注射液組與常規(guī)治療組比較,SOD及MDA水平有明顯差異,說明參麥和丹參注射液合用對(duì)缺血心肌和缺血-再灌注心肌具有一定的保護(hù)作用。黃芪注射液與川芎嗪周氏等利用兔MI/RI模型觀察黃芪注射液配伍川芎嗪的治療效果,電鏡下超微結(jié)構(gòu)顯示MI/RI時(shí)心肌細(xì)胞損傷嚴(yán)重,治療組雖有超微結(jié)構(gòu)變化,但明顯輕于對(duì)照組。提示黃芪注射液配伍川芎嗪可以穩(wěn)定細(xì)胞膜,防治線粒體和肌原纖維損傷,減輕心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷,兩者配伍有良好的防治MI/RI的作用。舒心注射液鄭氏等研究了舒心注射液(由紅參、麥冬、五味子、當(dāng)歸、丹參等組成)對(duì)家兔MI/RI的治療作用,結(jié)果治療組LVSP、±dp/dt值高于生理鹽水對(duì)照組,∑ST段、肌酸磷酸激酶(CPK)活性和MDA含量均明顯低于對(duì)照組,說明其治療機(jī)制與減輕OFR損傷有關(guān)。2.2對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的治療頤年飲張氏等觀察了頤年飲(由紅參、冬蟲夏草、茯苓等組成)對(duì)家兔MI/RI的影響,發(fā)現(xiàn)不同劑量頤年飲均能明顯降低MDA含量,提高SOD及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活力,明顯改善造模家兔的心電圖ST段缺血性變化及心肌超微結(jié)構(gòu),且呈量效關(guān)系,表明頤年飲具有抗OFR和抗脂質(zhì)過氧化作用,對(duì)心肌缺血有良好的保護(hù)作用。補(bǔ)心氣和滋心陰口服液劉氏觀察發(fā)現(xiàn),補(bǔ)心氣和滋心陰口服液均能明顯改善患者血液流變性和心功能,提高免疫功能和SOD活性,且無不良反應(yīng)和毒副作用。頤心寧肖氏等觀察了頤心寧(由生地、益母草、黃連等組成)對(duì)束縛應(yīng)激誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡的作用,發(fā)現(xiàn)頤心寧組心肌細(xì)胞凋亡數(shù)明顯減少,說明頤心寧有抗應(yīng)激性心肌損傷、保護(hù)心肌的作用。四逆湯吳氏等研究了四逆湯對(duì)AMI溶栓后再灌注損傷的改善作用,發(fā)現(xiàn)AMI溶栓治療的患者服用四逆湯后的弓背型ST段抬高持續(xù)時(shí)間、心肌梗死總負(fù)荷、QRS波群積分、Q-T離散度、再灌注心律失常發(fā)生率均比單純的溶栓治療顯著降低,表明四逆湯能改善AMI溶栓治療后的心肌缺血,降低心肌組織復(fù)極的不均勻性,預(yù)防再灌注性心律失常的發(fā)生。加味真武湯杜氏等制備兔充血性心力衰竭少陰病陽虛水停證模型,檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡情況,結(jié)果證明該模型存在心肌細(xì)胞凋亡,加味真武湯(附子、白術(shù)、赤芍、白芍、茯苓、生姜、水蛭、生曬參)治療后,心肌細(xì)胞凋亡明顯減少,提示細(xì)胞凋亡可能參與充血性心力衰竭少陰病陽虛水停證病理改變和疾病發(fā)展,而加味真武湯有抑制細(xì)胞凋亡的作用,其作用途徑可能與影響凋亡相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。益氣通絡(luò)丹邱氏等研究了益氣通絡(luò)丹含藥血清對(duì)缺氧再給氧心肌細(xì)胞凋亡的作用,發(fā)現(xiàn)益氣通絡(luò)丹含藥血清能明顯降低缺氧再給氧心肌細(xì)胞凋亡的比例,其作用與劑量有關(guān),提示益氣通絡(luò)丹抗MI/RI作用與抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。2.3對(duì)大鼠心肌缺血的影響韓氏等采用皮下注射異丙腎上腺素建立大鼠心肌缺血模型,觀察益氣活血中藥(用黃芪、丹參、肉桂、冰片等制成中藥貼劑)分別敷貼膻中、心俞穴治療后對(duì)大鼠心肌缺血的影響,結(jié)果治療組的乳酸脫氫酶同工酶1(LDH1)水平明顯低于模型組,但與硝酸甘油貼膜對(duì)照組無明顯差異,對(duì)照組乳酸脫氫酶同工酶(LDH)比正常組高,提示益氣活血外用貼劑穴位敷貼具有改善心肌缺血的作用,與硝酸甘油貼膜療效相似,但前者略顯優(yōu)勢(shì)。3中藥抗心肌缺血損傷作用機(jī)制中藥對(duì)心肌缺血損傷保護(hù)作用的研究是近年來中西醫(yī)結(jié)合研究的重要切入點(diǎn)之一,既往多從活血化瘀研究入手,目前對(duì)補(bǔ)益類中藥的研究方興未艾。綜上所述,國(guó)內(nèi)眾多學(xué)者采取不同方法,從不同層面對(duì)補(bǔ)益類中藥單體和單味藥以及復(fù)方進(jìn)行了大量基礎(chǔ)和臨床研究,揭示了此類中藥抗心肌缺血損傷的部分作用機(jī)制,取得了較多研究成果。上述研究表明,中藥抗心肌缺血損傷的作用機(jī)