胃腸激素與胃腸疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

胃腸激素與胃腸疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

胃腸激素是指由存在于胃腸道粘膜層和胰腺中的內(nèi)外分泌細(xì)胞引起的，并從胃腸壁神經(jīng)末梢釋放的一組小分子高效能生物活性物質(zhì)。由于這些激素大多數(shù)都是異構(gòu)酸，因此被稱為異構(gòu)酸。多數(shù)胃腸肽也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,如促胃液素、縮膽囊素、促胃動素、生長抑素、血管活性物質(zhì)、腦啡肽和P物質(zhì)等,這種雙重分布的肽類,稱為腦腸肽。1902年,英國兩位生理學(xué)家貝里斯(WilliamM.Bayliss,1860-1924)和斯塔林(ErnestH.Starling,1866-1927)通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了在鹽酸的作用下,小腸黏膜能產(chǎn)生一個化學(xué)物質(zhì),當(dāng)它被吸收入血液后,隨著血流被運(yùn)送到胰腺,可以引起胰液分泌,即人類發(fā)現(xiàn)的第一個胃腸激素———促胰液素。隨著對胃腸激素研究的不斷深入,不僅證明了胃腸激素的眾多生理與藥理作用,也發(fā)現(xiàn)其在胃腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展方面起著重要作用。1神經(jīng)末梢擴(kuò)散途徑胃腸激素的相對分子質(zhì)量小,均在10000以下,其經(jīng)典的作用途徑為內(nèi)分泌途徑。而新近的研究證明,胃腸激素除了經(jīng)典的內(nèi)分泌途徑,還有通過血液循環(huán)或局部組織液擴(kuò)散的旁分泌途徑;或從神經(jīng)末梢釋放到其鄰近的靶細(xì)胞的神經(jīng)分泌途徑;有的還作用于內(nèi)分泌細(xì)胞或旁分泌細(xì)胞,從而影響其他激素的釋放。胃腸激素作用的新特點(diǎn)是可以直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新途徑,由血液所攜帶的胃腸激素是胃腸道向腦內(nèi)傳遞的重要化學(xué)信號,這些信號物質(zhì)可以通過腦干的最后區(qū)直接入腦而作用于腦干迷走復(fù)合體,進(jìn)而影響迷走神經(jīng)的傳出功能,參與胃腸運(yùn)動、食欲及攝食功能的調(diào)節(jié)。1.1子形式的產(chǎn)生胃泌素最早于1905年在胃竇黏膜提取物中發(fā)現(xiàn)。根據(jù)其氨基酸長度分成3種,即胃泌素34、胃泌素17、胃泌素14。其既存在于消化系統(tǒng)中,也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、延髓的迷走神經(jīng)背核中。主要的分子形式有胃泌素34、胃泌素17兩種。其中胃泌素17生物活性最多,對其的研究也最多。胃泌素是由分布在胃竇和十二指腸的G細(xì)胞分泌的,另外人胰島的D細(xì)胞也可分泌。胃泌素具有刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌,使胃竇和幽門括約肌收縮、幫助消化、延緩胃排空的作用,還具有促進(jìn)黏膜生長的作用即所謂營養(yǎng)作用。長期大劑量注射胃泌素可引起大鼠壁細(xì)胞增生,高密度的胃泌素可使培養(yǎng)的十二指腸黏膜細(xì)胞、小腸黏膜細(xì)胞及結(jié)腸黏膜細(xì)胞的DNA合成增加,從而促進(jìn)其生長。有研究表明,胃泌素的營養(yǎng)作用部位是根據(jù)胃泌素的相對分子質(zhì)量不同而不同,如實(shí)驗(yàn)證明外源性胃泌素17的營養(yǎng)作用僅局限在泌酸黏膜。1.2腸道纖維膜透性因子腸道取樣縮膽囊素是刺激胰液分泌和膽囊收縮的主要激素,是目前已知最強(qiáng)烈的刺激膽囊收縮的激素,其除由十二指腸及上段小腸黏膜的Ⅰ細(xì)胞分泌釋放外,大腦神經(jīng)元也分泌釋放,是典型的腦腸肽,其主要分子形式有縮膽囊素33、縮膽囊素58和縮膽囊素8等。其中,縮膽囊素8(八肽縮膽囊素)的生物活性最強(qiáng),而腸道中以縮膽囊素33為主,98%存在于黏膜層,它可刺激膽囊收縮及Oddi括約肌擴(kuò)張,從而促進(jìn)膽汁的分泌及排出,刺激胰腺消化酶、碳酸氫鹽的分泌,使近端胃松弛,增加胃順應(yīng)性,抑制胃竇運(yùn)動,增強(qiáng)幽門括約肌緊張度,使胃排空延緩。研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性縮膽囊素具有促進(jìn)胃黏膜血流,防止胃黏膜受膽酸、乙酸等損傷的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中以縮膽囊素8為主,占60%~70%,作為遞質(zhì)參與多種功能,如作用于攝食中樞,導(dǎo)致飽脹感,抑制攝食、焦慮、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)胰島素分泌等功能。研究證明,縮膽囊素是參與神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)的重要物質(zhì),是一種內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)因子。縮膽囊素的受體分為3種:縮膽囊素A(外周型),縮膽囊素B(中樞型)和胃泌素受體?？s膽囊素A和縮膽囊素B受體拮抗劑有增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用,其中丙谷胺(縮膽囊素A受體拮抗劑)可以增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果,L-365、260(縮膽囊素B受體拮抗劑)還可以治療恐懼癥。1.3移行性復(fù)合運(yùn)動相的調(diào)節(jié)顧名思義,其主要的作用是在消化間期刺激胃和小腸運(yùn)動。促胃動素是由22個氨基酸組成的多肽,也是典型的腦腸肽之一,相對分子質(zhì)量為2700,由小腸上段黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞合成,具有強(qiáng)烈刺激上消化道的機(jī)械運(yùn)動和生理性肌電活動的作用。其在禁食期間每隔1~2h進(jìn)行1次周期性釋放,刺激胃腸運(yùn)動,調(diào)節(jié)消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動,是啟動移行性復(fù)合運(yùn)動Ⅲ相的重要啟動因子之一。促胃動素也存在于中樞神經(jīng)組織中,已經(jīng)有研究表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的促胃動素有可能介導(dǎo)機(jī)體的多種生理功能,如側(cè)腦室內(nèi)注入促胃動素可增加小鼠攝食量;側(cè)腦室內(nèi)注人促胃動素對迷宮實(shí)驗(yàn)小鼠有抗焦慮作用,以上作用皆可被促胃動素受體阻斷。由此認(rèn)為,促胃動素可能作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)參與攝食、焦慮等行為及情緒的整合作用。實(shí)驗(yàn)證明,下丘腦-垂體軸參與消化間期胃運(yùn)動的調(diào)節(jié)可能是通過調(diào)節(jié)血漿中促胃動素的濃度而實(shí)現(xiàn)的,說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)與促胃動素的調(diào)節(jié)有密切的關(guān)系。1.4生長抑素受體生長抑素是主要由胰島、胃腸黏膜中的D細(xì)胞分泌的多肽類激素,因其能夠抑制生長激素的釋放,故命名為生長抑素。生長抑素有多種分子形式,主要有生長抑素14和生長抑素28等,幾乎對所有的生理性內(nèi)外分泌反應(yīng)均有抑制作用,具有抑制胃消化間期肌電復(fù)合波和胃排空、抑制回腸和膽囊收縮、抑制腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)等作用,這些也都是臨床廣泛應(yīng)用生長抑素的重要依據(jù)。生長抑素受體有5種亞型:生長抑素t1、生長抑素t2、生長抑素t3、生長抑素t4、生長抑素t5。生長抑素是通過其受體發(fā)揮生理學(xué)功能的,不同的受體所介導(dǎo)的生理功能不同,生長抑素通過與不同的受體相結(jié)合而發(fā)揮不同的作用。實(shí)驗(yàn)證明,生長抑素t2是內(nèi)源性生長抑素通過限制胃泌素的作用而抑制胃酸分泌方面的主要受體亞型。1.5和評論員胃底平滑血管活性腸肽因其具有血管活性作用而命名,是由28個氨基酸組成的直鏈肽,屬于促胰液胃腸肽,是重要腦腸肽激素,主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道黏膜及腸壁神經(jīng)叢,在胃腸道黏膜中,以結(jié)腸和十二指腸分布最多,其主要的功能為松弛胃底平滑肌,抑制胃酸和胃蛋白酶分泌,刺激水和碳酸氫鹽分泌,促進(jìn)胰島素、胰高血糖素等的釋放。血管活性腸肽是一種非膽堿能非腎上腺素能抑制系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì),對胃腸活動起抑制性調(diào)節(jié)作用,引起全胃腸環(huán)形肌松弛。血管活性腸肽引起腸平滑肌緩慢舒張的作用機(jī)制可能是通過與特異性受體相結(jié)合而導(dǎo)致平滑肌收縮的直接作用和(或)是間接通過促進(jìn)一氧化氮的釋放,松弛胃腸平滑肌的。隨著進(jìn)一步的研究,證明了血管活性腸肽參與神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的雙向通訊,在局部黏膜免疫中起一定的調(diào)節(jié)作用,對血管活性腸肽在臨床上的廣泛應(yīng)用提供了依據(jù)。1.6p物質(zhì)對腸道動物血流動性的影響P物質(zhì)是1931年首次從馬腸和腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)并提取的能引起血壓降低、平滑肌收縮及血管舒張的肽類。P物質(zhì)由11個氨基酸組成,最初發(fā)現(xiàn)是由神經(jīng)細(xì)胞及胃腸道分泌細(xì)胞所分泌的,廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸肌間神經(jīng)叢中,具有迅速收縮平滑肌的能力。相對于緩激肽而言,P物質(zhì)屬于速激肽類,而相對于血管活性腸肽而言,P物質(zhì)則是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),其直接作用于縱行肌、環(huán)形肌引起收縮,促進(jìn)胃腸蠕動。近年研究表明,P物質(zhì)可能是通過參與消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動來調(diào)節(jié)胃腸蠕動的。大量的研究證明,P物質(zhì)不僅是神經(jīng)源性炎癥中的重要介質(zhì),而且還作用于外周T細(xì)胞上的胃腸肽受體,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。1.75調(diào)節(jié)肌間神經(jīng)元5-羥色胺又名血清素,是參與調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動和分泌功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)和旁分泌信號因子,人體內(nèi)95%的5-羥色胺在胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞及腸神經(jīng)元中合成。5-羥色胺刺激內(nèi)在初級傳入神經(jīng)元后,該神經(jīng)元在肌間神經(jīng)叢中與上行、下行中間神經(jīng)元形成突觸,從而調(diào)節(jié)局部的興奮和抑制。此外,5-羥色胺也可直接作用于一些腸神經(jīng)元及肌細(xì)胞等效應(yīng)器來發(fā)揮作用。胃腸道主要有5-羥色胺1受體、5-羥色胺2受體、5-羥色胺3受體、5-羥色胺4受體、5-羥色胺7受體,5-羥色胺通過與不同的5-羥色胺受體而發(fā)揮不同的作用。5-羥色胺信號系統(tǒng)異常可導(dǎo)致胃腸道動力及分泌功能異常、內(nèi)臟高敏感性,與慢性便秘、腸易激綜合癥、腹瀉及功能消化不良等胃腸道功能性疾病密切相關(guān)。2胃腸激素與胃疾病之間的關(guān)系2.1對病料中et的作用機(jī)制不同胃食管反流病是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起燒心等癥狀,可引起反流性食管炎,以及咽喉氣道等食管臨近的組織損害。胃食管反流病是由多種因素造成的消化道動力障礙性疾病,如主要的抗反流防御機(jī)制減弱,即食管下括約肌(loweresophagealsphincter,LES)壓力下降。實(shí)驗(yàn)證明,胃腸激素對LES壓力有調(diào)節(jié)作用。真巖波等證實(shí),胃食管反流病患者空腹血漿胃動素水平下降,其胃動素濃度與LES壓呈正相關(guān)。國外Perdikis等也有相似的報(bào)道,這些提示胃動素有促進(jìn)LES收縮作用;而促胃動素是通過作用于平滑肌上的促胃動素受體,導(dǎo)致平滑肌收縮的。有學(xué)者通過靜脈注射外源性胃泌素的方法觀察到胃泌素可以使LES壓增強(qiáng),且與注入劑量呈正相關(guān),而李甫棒等相繼用試驗(yàn)證明胃食管反流病患者胃泌素水平與LES壓無相關(guān)性,提示正常或略下降的胃泌素濃度對LES壓影響不大,藥物劑量的胃泌素可能增加LES壓;而縮膽囊素在胃食管反流病發(fā)病中的作用機(jī)制是內(nèi)源性膽囊收縮素通過增加餐后一過性LES松弛頻率和降低餐后LES壓來實(shí)現(xiàn)的,其拮抗劑是通過外周縮膽囊素A受體的途徑減少LES松弛實(shí)現(xiàn)的。但也有學(xué)者認(rèn)為,縮膽囊素分子形式不同,作用的受體也不同,對LES壓力的影響也不同。血管活性腸肽具有松弛胃腸道平滑肌、抑制LES張力的作用。有研究顯示,反流性食管炎和Barrett食管血漿血管活性腸肽水平較對照組顯著升高,且與LES壓力水平呈負(fù)相關(guān),其作用機(jī)制可能為直接通過血管活性腸肽和(或)間接通過一氧化氮和γ氨基丁酸等來實(shí)現(xiàn);如血管活性腸肽與其細(xì)胞膜上的受體特異性結(jié)合,使細(xì)胞內(nèi)腺苷酸水平升高,細(xì)胞Ca2+內(nèi)流,使一氧化氮合酶的Ca2+/CaM活化,從而使一氧化氮合成增加,通過刺激一氧化氮產(chǎn)生而發(fā)揮其作用。夏金榮等研究表明,在反流性食管炎患者中局部黏膜P物質(zhì)水平越低,LES壓也越低,表明P物質(zhì)與反流性食管炎的發(fā)病有密切的聯(lián)系。2.2胃正?；颊遞d患者的胃泌素水平功能性消化不良(functionaldyspepsia,FD)是指具有由胃和十二指腸功能紊亂引起的癥狀,經(jīng)檢查排除引起這些癥狀的器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征,主要癥狀包括上腹痛、上腹燒灼感、餐后飽脹和早飽之一或多種,可同時存在上腹脹、噯氣、食欲缺乏、惡心、嘔吐等。研究表明,FD患者中胃排空正常的患者空腹和餐后血漿促胃動素、胃泌素水平與正常對照組無明顯差異、而存在胃排空障礙的FD患者空腹和餐后血漿促胃動素顯著低于胃排空正常的FD患者和正常對照組;胃泌素水平則顯著高于胃排空正常的FD患者和正常對照組,提示FD患者胃排空延緩可能與促胃動素、胃泌素分泌紊亂有關(guān);也有部分學(xué)者得出相反的結(jié)論,如劉松林等通過建立FD大鼠模型,模型組較對照組的血中促胃動素、胃泌素水平均顯著降低;梁錦雄等的研究表明,大部分FD患者無明顯的促胃動素、胃泌素分泌障礙,只有少部分對胃動力藥無效的FD患者血漿中促胃動素、胃泌素才有顯著的降低,即胃腸激素低下并不是FD的主要致病機(jī)制,可能只是難治性FD的重要病因。FD的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,涉及胃腸動力障礙、內(nèi)臟感覺過敏、胃腸激素、精神社會等多方面的因素,就與胃腸激素關(guān)系的研究來看,不同的學(xué)者得出的結(jié)論存在差異。促胃動素、胃泌素的分泌失調(diào)在FD發(fā)病及治療效果上有一定的作用,但其確切的原因有待大量的臨床及動物實(shí)驗(yàn)來研究。部分學(xué)者運(yùn)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)半定量方法以及組織免疫化學(xué)方法證明,FD患者近端胃黏膜中嗜鉻細(xì)胞數(shù)量增多,且5-羥色胺合成增加,認(rèn)為胃感覺過敏以及胃腸道動力學(xué)改變可能與此有關(guān)。2.3胃泌素及其受體抗劑大量的實(shí)驗(yàn)研究表明,胃泌素對胃腸道黏膜細(xì)胞及某些惡性腫瘤細(xì)胞有顯著的促生長作用。有學(xué)者用胃泌素作用于胃癌細(xì)胞株MKN45,結(jié)果證實(shí)胃泌素能促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。外源性胃泌素對胃癌BGC-823細(xì)胞系p53蛋白也有明顯的促進(jìn)作用,而其受體拮抗劑L-365對p53蛋白的表達(dá)起抑制作用。相似的報(bào)道有胃泌素可使胃癌細(xì)胞株SGC-7901明顯生長,而其受體拮抗劑可以阻止這一作用,即抑制癌細(xì)胞生長,可能通過下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Bax蛋白表達(dá)以誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。近年來部分學(xué)者通過結(jié)腸癌體外細(xì)胞系和活檢組織中P物質(zhì)及其受體神經(jīng)激肽1表達(dá)的研究,提示P物質(zhì)能夠通過結(jié)腸癌細(xì)胞表面的神經(jīng)激肽1受體促進(jìn)其增殖,從而促進(jìn)腫瘤的生長,而神經(jīng)激肽1特異性拮抗劑可以抑制體內(nèi)體外腫瘤的生長,如L-732138可能是通過引起細(xì)胞凋亡而抑制腫瘤細(xì)胞生長的。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果為臨床應(yīng)用胃腸激素及其受體拮抗劑治療消化道腫瘤提供了實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù),可能成為非細(xì)胞毒性藥物治療消化道腫瘤的新途徑。2.4金融患者再發(fā)性疼痛與胃激素的相關(guān)性兒童再發(fā)性腹痛是兒科常見臨床癥狀,病因復(fù)雜。近年來研究證明,兒童再發(fā)性腹痛患者的空腹靜脈血血漿中促