美羅華說(shuō)明書(shū)

美羅華（利妥昔單抗）[藥理毒理]利妥昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體，可以與跨膜抗原CD20特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞、原B細(xì)胞、正常血漿細(xì)胞，或其他正常組織中不存在。該抗原體現(xiàn)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非霍奇金淋巴瘤(NHLS)。與抗體結(jié)合后，CD20抗原不會(huì)發(fā)生內(nèi)在化或從細(xì)胞膜上脫落道環(huán)境中。CD20不會(huì)作為游離抗原在血漿中循環(huán)，因此也就不也許與抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合并引起B(yǎng)細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的機(jī)制也許包括補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（CDC）和抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。此外，體外研究證明，利妥昔單抗可使耐藥的B淋巴細(xì)胞系對(duì)某些化療藥物再次敏感。[藥代動(dòng)力學(xué)]給患者靜脈輸注125、250或375mg/m2（體表面積）的利妥昔單抗注射液，每周一次，共4次，血漿中抗體的濃度伴隨劑量的升高而升高。接受375mg/m2治療后，美羅華的平均血漿半衰期為68.1小時(shí)，初次給藥后的平均血漿清除率為0.0459L/小時(shí)；第四次靜脈輸注后，血漿半衰期、血漿峰濃度和清除率的平均值分別為189.9小時(shí)、480.7μg/ml和0.0145L/小時(shí)。此外，在病變緩和的患者體內(nèi)，利妥昔單抗的濃度明顯高于治療無(wú)效的患者。一般，3～6月仍可檢測(cè)到利妥昔單抗。初次治療后，外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的中位值明顯下降，低于正常水平，并于6個(gè)月后開(kāi)始恢復(fù)。在完畢治療后9～12個(gè)月恢復(fù)到正常水平。[適應(yīng)癥]美羅華用于治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤。[使用方法用量]原則劑量美羅華單藥治療成人患者的推薦劑量為375mg/m2。美羅華應(yīng)當(dāng)應(yīng)用靜脈輸注,每周一次,共用四面。在無(wú)菌條件下抽取需要?jiǎng)┝康拿懒_華，用無(wú)菌、無(wú)致熱源、0.9％NS或5%GS稀釋濃度為1～4mg/ml。輕輕倒轉(zhuǎn)輸注袋以使溶液混合，同步防止出現(xiàn)泡沫。配制好的輸注液體不能用于靜脈注射或脈沖輸入。應(yīng)在住院環(huán)境下應(yīng)用美羅華，由于這里有可以立即投入使用的充足的心肺復(fù)蘇設(shè)備，并且能在經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤內(nèi)科/血液科醫(yī)生的嚴(yán)密觀測(cè)下應(yīng)用。治療前用藥包括解熱鎮(zhèn)痛藥（如撲熱息痛）和抗組胺藥（如苯海拉明），應(yīng)在每次輸注每活化之前30～60分鐘應(yīng)用。也可考慮治療前應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視患者與否出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的證據(jù)，尤其是嚴(yán)重的呼吸困難、支氣管痙攣和缺氧應(yīng)立即停止輸注。應(yīng)立即評(píng)價(jià)患者與否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合癥，包括應(yīng)作對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)室檢查，以及患者與否有肺的浸潤(rùn)，應(yīng)拍胸部X線片。只有當(dāng)所有癥狀消失后、各項(xiàng)試驗(yàn)室檢查以及胸片檢查恢復(fù)正常后，方可重新開(kāi)始治療。此時(shí)，美羅華的輸注速度應(yīng)不超過(guò)此前速度的二分之一。假如第2次再出現(xiàn)同樣的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮停止治療。一般減慢輸注速度后，與治療有關(guān)的輕－中度不良反應(yīng)會(huì)減輕。當(dāng)癥狀改善后，輸注速度可重新提高。第一次輸注準(zhǔn)備好的美羅華溶液應(yīng)通過(guò)專(zhuān)用設(shè)備靜脈輸注。推薦的初始輸注速度為50mg/h；自開(kāi)始輸注后每30分鐘輸注速度可增長(zhǎng)50mg/h（即每30分鐘劑量增長(zhǎng)25mg）直抵到達(dá)最大輸注速度400mg/h。隨即的輸注隨即輸注美羅華的開(kāi)始速度為100mg/h，每30分鐘輸注速度可增長(zhǎng)100mg/h（即每30分鐘劑量增長(zhǎng)50mg）直抵到達(dá)最大輸注速度為400mg/h。復(fù)發(fā)后的再治療假如患者初次美羅華治療有效，復(fù)發(fā)后可再次接受美羅華治療，這些患者再次治療的緩和率可與第一次治療相稱(chēng)。[不良反應(yīng)]腫瘤負(fù)荷較大，單個(gè)病灶直徑＞10㎝的患者發(fā)生嚴(yán)重（3～4度）不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性升高。輸注有關(guān)的不良反應(yīng)在大多數(shù)患者中，輸注有關(guān)的不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征，并且重要見(jiàn)于第一次輸注中，常見(jiàn)于輸注開(kāi)始后的1～2小時(shí)。這些不良反應(yīng)重要包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)和強(qiáng)直。其他癥狀包括潮紅、血管性水腫、惡心、蕁麻疹/皮疹、疲乏、頭痛、瘙癢、呼吸困難、咽喉刺激、鼻炎、嘔吐及腫瘤疼痛。在有以上癥狀的患者中，有10%合并有低血壓和支氣管痙攣。個(gè)別狀況下，既往有心血管病變，如心絞痛、充血性心衰的患者也許出現(xiàn)病情加重。輸注有關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率在下一次輸注中會(huì)減少。出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的患者中有致死的報(bào)道，這一反應(yīng)偶爾與腫瘤溶解綜合征的癥狀和體征有關(guān)，它可導(dǎo)致多臟器功能衰竭、呼吸功能衰竭和腎功能衰竭。血液學(xué)的不良反應(yīng)少部分患者出現(xiàn)血液學(xué)檢查異常，但一般為輕度的，可恢復(fù)的。嚴(yán)重的血小板減少和中性白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為1.3%和1.9%，貧血的發(fā)生率為1.0%。美羅華治療后，單一短暫再生障礙性貧血（單純紅細(xì)胞再生障礙）和極偶爾發(fā)生的溶血性貧血也有報(bào)道。其他不良反應(yīng)肺的不良反應(yīng)，包括支氣管狹窄和罕見(jiàn)的由于呼吸功能衰竭導(dǎo)致的死亡，在美羅華治療的患者中也有報(bào)道。過(guò)敏反應(yīng)在接受美羅華治療的患者中也有報(bào)道。盡管美羅華可以導(dǎo)致B細(xì)胞減少，從而會(huì)導(dǎo)致血清免疫球蛋白減少，不過(guò)這些患者中感染的發(fā)生率并不象預(yù)期的那么多?？梢杂^測(cè)到嚴(yán)重的或機(jī)會(huì)性感染，但比常規(guī)化療合并感染的發(fā)生率明顯要低。治療過(guò)程中以及治療后的1年中，分別有17%和16%的患者出現(xiàn)感染。這些感染一般是常見(jiàn)的、非機(jī)會(huì)性的感染，并且多是輕微的感染。雖然它可引起輕度的、臨時(shí)的肝功能指標(biāo)的升高，不過(guò)美羅華單藥治療不會(huì)引起臨床上明顯的肝臟或腎臟毒性。其他發(fā)生率＞1%的不良反應(yīng)如下：全身反應(yīng)：無(wú)力、腹痛、背痛、胸痛、全身不適、腹脹以及輸注部位疼痛。心血管系統(tǒng)：高血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、心率不齊、直立性低血壓；嚴(yán)重的心血管事件包括心功能不全、心肌梗死，這些反應(yīng)重要見(jiàn)于既往有心血管疾病史和/或接受過(guò)對(duì)心臟有毒性作用的化療患者，并且大多數(shù)與輸注有關(guān)反應(yīng)有關(guān)。胃腸道：腹瀉、消化不良、食欲減退。血液和淋巴系統(tǒng)：淋巴結(jié)病，全血細(xì)胞減少的病例罕有報(bào)道。代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)：高血糖、周?chē)运[、LDH升高、低鈣血癥。肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛、疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、焦急、感覺(jué)異常、感覺(jué)減退、不安、失眠、神經(jīng)質(zhì)。呼吸系統(tǒng)：咳嗽增長(zhǎng)、鼻竇炎、氣管炎、呼吸系統(tǒng)疾病。皮膚及附件：盜汗、多汗、單純性皰疹、帶狀皰疹；嚴(yán)重的大皰性皮膚反應(yīng)包括中毒性表皮壞死導(dǎo)致死亡的病例罕有報(bào)道。特殊感覺(jué)：淚腺分泌紊亂、結(jié)膜炎、味覺(jué)障礙。泌尿生殖系統(tǒng)：排尿困難、血尿。其他發(fā)生率＜1%的不良反應(yīng)如下：血液和淋巴系統(tǒng)：凝血障礙。呼吸系統(tǒng)：哮喘、肺部疾病。神經(jīng)系統(tǒng)：；顱神經(jīng)病變合并/或不合并周?chē)窠?jīng)病變的病例罕有報(bào)道。顱神經(jīng)病變的癥狀和體征，如嚴(yán)重的視力喪失、聽(tīng)力喪失、其他感覺(jué)喪失、以及面神經(jīng)麻痹，可在治療的不一樣步期出現(xiàn)，甚至治療完畢幾種月后還會(huì)出現(xiàn)。[禁忌]美羅華禁用于已知對(duì)美羅華過(guò)敏的患者，以及對(duì)美羅華的任何組分或?qū)κ蟮鞍走^(guò)敏的患者。[注意事項(xiàng)]循環(huán)中惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)目較多（＞25000/mm3）或腫瘤負(fù)荷較大的患者，如CLL和套細(xì)胞淋巴瘤。其發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征的危險(xiǎn)性較高，必須在非常謹(jǐn)慎并且無(wú)其他治療手段時(shí)考慮應(yīng)用美羅華治療。這些患者在第一次輸注時(shí)需要嚴(yán)密觀測(cè)。第一次輸注時(shí)的速度也應(yīng)考慮減少。嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征特性地體現(xiàn)為嚴(yán)重的呼吸困難，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、強(qiáng)直、蕁麻疹和血管性水腫之外，一般伴有支氣管痙攣和缺氧。這些癥狀也許與腫瘤溶解綜合征的特點(diǎn)有關(guān)，如高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、急性腎功能衰竭、LDH升高，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)急性呼吸功能衰竭甚至死亡。急性呼吸功能衰竭也許還伴有肺間質(zhì)浸潤(rùn)或水腫，在胸部X線片上可以見(jiàn)到。這些癥狀一般會(huì)在第一次輸注開(kāi)始的1或2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。既往有肺功能不全或腫瘤肺浸潤(rùn)的患者，發(fā)生急性呼吸功能衰竭的危險(xiǎn)性更高，預(yù)后差，因此治療應(yīng)格外小心。出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的患者應(yīng)立即停止美羅華的輸注，并予以深入的對(duì)癥治療。由于這些臨床癥狀開(kāi)始改善后，又也許會(huì)重新惡化，因此應(yīng)對(duì)患者嚴(yán)密觀測(cè)直到腫瘤溶解綜合征和肺浸潤(rùn)好轉(zhuǎn)或被控制。癥狀和體征完全消失后，重新開(kāi)始治療很少再次出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征。輸注有關(guān)的不良反應(yīng)包括伴有低血壓、支氣管痙攣的細(xì)胞因子釋放綜合癥，可見(jiàn)于接受美羅華治療的10%的患者中。這些癥狀在停止輸注病應(yīng)用鎮(zhèn)痛/解熱藥、抗組胺藥等措施后可緩和，偶爾需要吸氧、靜脈輸注鹽水或支氣管擴(kuò)張藥，必要時(shí)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。患者接受靜脈輸注蛋白后出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)或其他過(guò)敏反應(yīng)已又報(bào)道。與細(xì)胞因子釋放綜合征不一樣，經(jīng)典的過(guò)敏反應(yīng)一般在輸注開(kāi)始后幾分鐘之內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)。治療過(guò)敏反應(yīng)的藥物包括腎上腺素、抗組胺藥和腎上腺皮質(zhì)激素，應(yīng)在美羅華治療過(guò)程中常備這些藥物，以便出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)時(shí)能立即應(yīng)用。臨床上對(duì)敏反應(yīng)的處理與對(duì)細(xì)胞因子釋放綜合征的治療相似。過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道比細(xì)胞因子釋放綜合征的報(bào)道要少。由于美羅華治療中也許會(huì)出現(xiàn)低血壓，因此在治療前12小時(shí)以及治療過(guò)程中應(yīng)防止應(yīng)用抗高血壓藥物。接受美羅華治療的患者中，曾又心絞痛和心律失常的報(bào)道。因此，既往有心血管病的患者治療中應(yīng)嚴(yán)密觀測(cè)。雖然美羅華沒(méi)有骨髓克制作用，但在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L的患者中仍應(yīng)非常謹(jǐn)慎，由于臨床經(jīng)驗(yàn)證明這些患者應(yīng)當(dāng)被限制應(yīng)用美羅華。既往經(jīng)歷過(guò)自體骨髓移植或有其他也許影響骨髓功能的危險(xiǎn)原因的患者，接受美羅華治療后沒(méi)有出現(xiàn)骨髓毒性。美羅華治療過(guò)程中，應(yīng)考慮給患者進(jìn)行常規(guī)的包括血小板計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。[孕婦及哺乳期婦女用藥]均禁用。育齡婦女在接受美羅華治療過(guò)程中及治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)應(yīng)采用有效的避孕措施。在小朋友患者中的安全性和療效還不明確。老年用藥無(wú)禁忌。[藥物互相作用]無(wú)資料顯示有哪些藥物會(huì)與美羅華發(fā)生互相作用。本品與CHOP方案合用