急性白血病的治療進展

急性白血病的治療進展第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院血液科宋獻民城市惡性腫瘤疾病占死亡原因構(gòu)成比(資料來源：中國衛(wèi)生年鑒)

是我國十大高發(fā)惡性腫瘤之一我國白血病發(fā)病率為2.76／10萬男性略高于女性在全國各年齡組惡性腫瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在兒童和35歲以下成人中則居第1位流行病學白血病(Leukemia)原發(fā)于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤造血干細胞受損，失去分化和成熟的能力白血病細胞失控地增生并浸潤人體的組織器官和進入周圍的血液病人出現(xiàn)骨及關節(jié)疼痛、肝脾淋巴結(jié)腫大和貧血、出血、感染、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)根據(jù)異常增生的細胞類型

淋巴細胞白血?。ˋLL）非淋巴細胞白血?。ˋNLL）

根據(jù)病程及白血病細胞成熟程度急性白血病(acuteleukemia)慢性白血病(chronicleukemia)分類急性白血病的診斷標準急性髓細胞白血?。ˋML）

FAB:骨髓中原始粒（或單核）細胞

30%WHO:骨髓中原始粒（或單核）細胞

20%急性淋巴細胞白血?。ˋLL）

FAB:骨髓中原始、幼稚淋巴細胞

30%WHO:骨髓中原始、幼稚淋巴細胞

25%髓系腫瘤分類進展FAB——WHOFAB分類（1976年）依據(jù)：形態(tài)學、細胞化學、免疫表型分類參數(shù)：原始細胞計數(shù) 腫瘤細胞表型 細胞分化水平髓系腫瘤——AML MDS MPD形態(tài)學（morphology）免疫表型(immunophenotype)遺傳學(cytogentics)分子生物學(molecular)良好分類MICMWHO髓系新分類骨髓增殖性疾?。∕PD）骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）骨髓增生異常綜合癥（MDS）AMLMPD克隆性干細胞疾病“有效”造血，外周血一系或多系細胞增多肝脾腫大BM：有核細胞增多，細胞可向終末分化成熟無發(fā)育異常MPD：CML，真紅、原發(fā)性血小板增多 癥特發(fā)性骨纖MDS/MPD特點：增殖和增生異常類型：幼年型粒單細胞白血?。↗MML） 慢粒單（CMML） 不典型CML（aCML） 一般在粒單二系都有異常，且呈侵襲性MDS克隆性造血干細胞疾患無效造血：骨髓不同程度增殖 外周血細胞減少RCMD：難治性血細胞減少伴多系增生異常5q-CMML——MDS/MPDAML——30%——20%——RAEB-tAML（-）AML：t(8;21)(q22;q22),AML1/ETOAPL：t(15;17)及變異體，PML/RAR

AML：異常嗜酸粒細胞[inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q11),CBF/MYH11X]AML伴11q23(MLL)異常上述特殊遺傳學異常，Blasts<20%AML(MDS)特殊細胞遺傳學異常

特征性形態(tài)學異常

獨特臨床特征AML（二）AML伴多系（二系或二系以上）增生異常——AML預后不良——既往有或無MDSAML（三）烷化劑治療相關白血病治療相關白血病，繼發(fā)于烷化劑伴特征性細胞遺傳學異常 [3q-、-5、5q-、-7q-、+8、+9、11q-、12p-、-18、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)]及復雜核型異常預后不良，常表現(xiàn)多系發(fā)育異常AML（三）拓撲異構(gòu)酶

抑制劑tAML拓撲異構(gòu)酶

抑制劑，如鬼臼類常為髓系AL，也可為淋系AL細胞遺傳學異常多為與原發(fā)AML有關常見為11q23(Mll),偶然也有t(8;21)inv(16)或t(15;17)AML（四）FAB亞型——無特殊細胞遺傳學異常繼用FAB分型M0——M7去除M3急性嗜堿粒細胞白血病急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化B細胞ALL免疫分型類型免疫學標記B-I（pro-B）ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、CD34B-II(common)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、CD34、CD10B-III(pre-B)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、cyIgM-μB-IV(mature)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、cyκ/λ、sIgκ/λT細胞ALL免疫分型

類型免疫學標記T-I(pro-T)ALLcCD3、CD7、TdT、CD34、CD38T-II(pre-T)ALLcCD3、CD7、TdT、CD34、CD38、CD5、CD2、CD8T-III（cortical）ALLCD1a和任何T細胞標記組合T-IV(mature)ALL除外CD1a的任何T細胞標記組合和mCD3基因分化凋亡增殖誘導分化誘導凋亡化療放療免疫療法基因療法靶向療法誘導分化治療的背景20世紀70年代，以色列學者Sachs研究證實，白血病細胞在一定條件下能夠發(fā)生“逆轉(zhuǎn)”，分化成熟為表型類似正常的細胞。1980年，Breitman等報道，維甲酸可以誘導HL-60細胞株分化成熟。1983-1984年，國外學者嘗試用維A酸（13-cRA）治療APL，效果不理想。（Blood,1988,72(2):567-572)

1986年,全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒細胞白血病(APL)的成功為腫瘤可通過誘導分化而取得緩解提供成功的典范腫瘤誘導分化療法王振義院士Blood,Vol72,No2(August),1988:pp567-572UseofAll-TransRetinoicAcidintheTreatmentOfAcutePromyelocyticLeukemiaHuangMeng-er,YeYu-chen,ChenShu-rong,ChaiJin-ren,LuJia-xiang,ZhaoLin,GuLong-jun,andWangZhen-yiAPL的細胞遺傳學

和分子生物學染色體：t(15;17)(q22;q21)分子生物學：融合基因PML/RAR

融合蛋白PML/RAR

Copyright?2004bytheNationalAcademyofSciencesPotentialmechanismsofeffectsofATRA/As2O3onAPLcellsRecentresultsoflong-termoutcomeinAPLpatientstreatedwithATRA-basedregimens(seriesmorethan100cases)YearCountryreporternCR%DFS%Survival%2003FranceBourgeois57692.55-Y77~842003ItalyAvvisati80794.3EFS(n=268)5Y702003AustraliaIland10190OS5.7Y882004SpainSanz426906Y*86±102007JapanAsou283946Y68.5OS6Y83.9*lowriskwbc<10109/Lplatelet

40A=ATRA化療（初治）七十年代：DA—CR50-60%八十年代：DA—CR70-80%治療失?。撼跗冢撼鲅图毎冢焊腥灸退帲?0%～20%患者ATRA劑量劑量：45-60mg/(m2.d),分3次，口服，連服30-40天，直至完全緩解，少數(shù)需要延長至60-90天。ATRA使用中若干問題時間:持續(xù)使用—CR較短程使用佳短程:ATRA5d繼之化療劑量:45mg/m2/d —25mg/m2/d

療程相同:CR相同,副反應使用方法:ATRACT不如ATRA+CT(CT于ATRA第3天),二年復發(fā)率DNR50-60mg/m2，3天；IDA12mg/m2，4天，間隔應用；ATRA應用2-4天后可以開始應用目前APL治療模式誘導緩解治療：ATRA+蒽環(huán)類±Ara-C±ATO鞏固治療：每月一次化療x2-3個療程+ATRA維持治療2年：小劑量化療（MTX+6-MP）+ATRA±ATO

allo-PBSCT(BMT),auto-PBSCT(BMT)白血病復發(fā)防治

其他誘導分化劑已不下數(shù)十種*極性化合物二甲亞砜，六亞甲基雙?；?HMBA)*佛波酯(TPA)人及小鼠黑色素瘤*維生素類D3,維甲類*細胞因子G-CSF,干擾素,MG-CSF*cAMP*組蛋白乙?；敢种苿┍揭宜?丙戊酸,SAHA*去甲基化5雜胞苷(decitabine),CDA-2(喜滴克)*其他小劑量化療藥(阿糖胞苷,阿克拉霉素)

誘導凋亡療法

砷劑的化學形式

?砷的硫化物：雄黃（As2S2）、雌黃（As2S3）及含雄黃的牛黃解毒片?砷的氧化物：三氧化二砷（As2O3），俗稱砒霜?有機砷：硫胺密胺（美拉胂醇，Melaroprol）氧化砷(ATO)*體外抗腫瘤作用誘導凋亡食管、胃、膽道、胰腺、卵巢、腎、乳腺、膀胱、鼻咽癌，MM，膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細胞瘤，白血病細胞*臨床CMLHCR83.3%(n=34MDSRR27%(n=115)MMRR51~90.5(n=21,31)肝癌PR5,9%,解痛73.6%(n=102)胰癌解痛5/8最有效的是APL用砷劑

As2O3治療APL的機制體外實驗證實，PML/RARα蛋白既可阻止細胞分化，也可阻止細胞凋亡。As2O3快速降解PML/RARα蛋白，進而清除其對凋亡、分化的阻遏作用可能是As2O3效應的分子基礎。As2O3治療APL的機制BCL-2是細胞凋亡的強效、廣譜抑制劑，而BAX蛋白則與BCL-2形成異二聚體，阻遏BCL-2的抗凋亡效應。As2O3能快速下調(diào)BCL-2基因在mRNA和蛋白水平的表達，BCL-2蛋白的減少勢必導致BCL-2/BAX比值的下降，從而促進細胞凋亡，這可能是As2O3的細胞效應機制之一。砷劑的應用歷史

?國內(nèi)——1200年，治療牙疳、痔瘡、累疬20世紀60~70年代，牛黃解毒片治療白血?。–ML,APL）“713”，“癌靈Ⅰ號”?國外——幾世紀前，治療牛皮癬、風濕癥、白血病、梅毒、痔瘡19世紀中葉，F(xiàn)owler氏液（1%的亞砷酸鉀）治療CML、間歇性發(fā)熱、皮膚病

砷劑的現(xiàn)代應用史1969年黑龍江省林旬縣民主公社農(nóng)村赤腳醫(yī)生應用民間秘方砒霜(砒石)制做成外用膏藥，用於治療皮膚磷狀上皮癌病人，病人經(jīng)外用後恢複?！?971年初由省衛(wèi)生廳組織省內(nèi)專家(藥師、內(nèi)、外科醫(yī)師)去當?shù)乜疾臁！?971年3月8日由哈爾濱醫(yī)大一院藥劑科韓太雲(yún)藥師制成注射液(2ml/支)，命名爲“癌靈一號”和“713注射液”。◆哈爾濱醫(yī)大一院普外科治療肝癌和中醫(yī)科治療各種白血病，當時爲肌肉注射2~5ml/日，其中對肝癌有效，治療各種白血病42例，僅有2例存活，其它死亡?！艋仡櫜±l(fā)現(xiàn)，2例存活的AML均爲粗顆粒型的APL(M3a)。後又總結(jié)了76例AML，發(fā)現(xiàn)其中有4例符合FAB分類中的APL(M3a)獲得完全緩解，其中2例已生存至今。◆1973年哈醫(yī)大一院中醫(yī)科張亭棟應用713注射液治療6例CML，6例均爲CR+PR?！?974年應用“癌靈I號”治療了24例AML，16例獲CR+PR，其中3例CR病例回顧性發(fā)現(xiàn)爲典型的APL(M3a)。當時發(fā)現(xiàn)應用後DIC好轉(zhuǎn)，病人白細胞下降而血小板上昇，有1例白細胞也上昇。大約4~5週出現(xiàn)療效?！?975年哈醫(yī)大一院檢驗科徐敬肅教授首先報導了應用“癌靈I號”後血液學改變的報導?！?996年上海血液學研究所陳國強首先在”Blood”報道氧化砷可誘導NB4細胞凋亡。◆2004年全國第八屆血液學會議上報道，全世界應用砷劑治療APL已超過了8000例，完全緩解率（CR）高達90%。中國應用砷劑治療復發(fā)的APL現(xiàn)已達到了6000例。誘導緩解治療方案

?成人：0.1%As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250ml～500ml中，靜脈滴注3h～4h。

?兒童：6mg/m2/d。4周為1個療程，每療程間可間歇5天～7天，也可連續(xù)用藥，2個療程病情無緩解為無效?？诜蚧?1998年起，陸道培等應用As4S4（TATS）治療APL。?中等純度As4S4，0.5g每天三次，一療程2~4周，間歇2~3周，共維持3~4年。?高純度As4S4，1g每天三次直至CR。結(jié)果，10例初治患者全部達CR，83例復發(fā)/難治（復發(fā)4例，難治79例）也全部獲得CR。初步證明TATS治療初治、復發(fā)及難治APL患者具有一定的療效。砷劑治療初治APL的療效

年份作者方案nCR%達CR時間（天）

1995黃世林復方青黛片6098.347±8（26-60）1996張鵬As2O33073.351.5（28-78）1999牛超As2O37

85.735（30-36）As2O3+化療450.036（36-36）1999秦似龍復方青黛片3100.039.7（14-72）2000向陽復方青黛片12100.042.5（20-107）2000張鵬As2O310192.130.26±7.402003MDAndersonAs2O312100.052（27-75）2003劉元昉As2O3+ATRA3193.525.1±3.92004沈志祥

As2O32090.031（28-38）As2O3+ATRA2195.225.5（18-35）2005王冠軍As2O34090.039As2O3+ATRA8092.528

砷劑治療復發(fā)、難治APL的療效

年份作者組別方案nCR%

1996張鵬復發(fā)、難治As2O34252.41997沈志祥復發(fā)As2O31090.0As2O3+化療3100.0As2O3+ATRA2100.01999牛超復發(fā)As2O33183.9As2O3+化療1181.8As2O3+ATRA5100.01999吳漢新復發(fā)、難治As2O31172.11999秦似龍復發(fā)、難治復方青黛片1190.92000向陽難治復方青黛片6100.02000張鵬復發(fā)As2O32060.0復發(fā)As2O3+化療5969.5難治As2O33948.72005王冠軍復發(fā)As2O32556.0復發(fā)As2O3+ATRA2871.4

As2O3治療APL的適應征1.初治APL，特別是t(15;17)或PML-RARα融合基因陽性者；2.ATRA或聯(lián)合化療治療無效的難治或復發(fā)APL；3.不能耐受或不宜應用ATRA或聯(lián)合化療的APL；4.APLCR后鞏固維持治療；5.伴有異常早幼粒細胞增多的其它類型白血?。粤＜毎籽〖弊儭⒓狈橇躆2、M4、M6型）及MDS等。不宜選用As2O3治療的APL1.有非白血病本身所致的嚴重肝、腎功能障礙者；2.用As2O3鞏固治療復發(fā)者；3.有砷中毒表現(xiàn)者。APL完全緩解后砷劑治療：

方案1：應用常規(guī)劑量As2O3，每療程2～3周,As2O3應用間歇期在CR后第1，2，3及3年后分別為1，2，3或4及6個月；方案2：As2O3與聯(lián)合化療（HA、DA或阿糖胞苷+米托蒽醌/足葉乙甙）交替進行，間歇期同方案1。ATRA+Arsenictrioxide(ATO)toMinimizeorEliminateChemotherapyinuntreatedAPL病例：初治APL病人（n=20）試驗方案：ATRA(45mg/m2/d）+ATO(0.15mg/kg)直至CR結(jié)果：18例CR(90%）平均達CR時間：28天15例可隨訪患者CR時PCR(+)，經(jīng)ATRA+ATO維持治療后轉(zhuǎn)陰，其中10例PCR（－）持續(xù)10個月。結(jié)論：ATRA+ATO方案耐受良好，與亞砷酸和維甲酸相關副作用可以控制，沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用毒性增加。治療完全緩解率與標準化療相似但高PCR陰性結(jié)果令ATRA及化療無可比擬。

ElihuEstey,M.Det.CancerCenter—the45thASH

ATRA/AL2O3聯(lián)合誘導比較研究ATRA、AL2O2、ATRA/AL2O3聯(lián)合誘導每組20例緩解后給予3個療程鞏固強化治療（DA、IDA、HA）后維持治療

ShenZX,PNAS,2004ResultsofquantitativerealtimeRT-PCR鞏固治療以蒽環(huán)類藥物為主的化療方案完全緩解后至少2－3個療程維持治療方案1：ATRA:25mg/m2/d×30dAS2O3:0.16mg/kg/d×30d6-MP:100-150mg/d×30dorMTX:15mg/w×4ws方案2：ATRA:25mg/m2/d×30d

6-MP:100-150mg/d×30d

MTX:15mg/w×4ws方案3：AS2O3:0.16mg/kg/d×30d6-MP:100-150mg/d×30d

MTX:15mg/w×4ws

維持治療1年半2006年NCCN指南目前成人AML的治療水平

CR率低危80~90%，高危40~60%5年DFS低危50~70%，高危10~20%誘導期死亡率10~20%，隨年齡增長而增長CR患者復發(fā)率50~80%初治難治率10~20%難治復發(fā)者OS率<10%

低危組:t(8;21),inv(16),t(15;17)高危組：-5/-7,＋８,11q23異常,20q-等誘導治療DA(3+7)方案：DNR45mg/m2，d1-3Ara-C100-200mg/m2，d1-7MA方案：MTZ12mg/m2，d1-3IA方案：IDA8-12mg/m2，d1-3HA方案：HHT3-6mg，d1-7Ara-C100-200mg/m2，d1-7常用蒽環(huán)類藥物Pirarubicin

MITDNR與Ida誘導治療療效的比較

方案例數(shù)CR率(%)OS(月)文獻

IA608019.5*Blood,1991DA605813.5

IA1077012.9*Blood,1992DA107598.788*18-50歲70

IA10571*24.7JClinOncol,DA1135823.11992DNR45mg/m2,Ara-C100mg/m2,IDA12-13mg/m2

*p<0.05

老年AML的治療：IDA和MTZ與DNR的療效比較Arlin>6048MA463222103.3

51DA37412282Mandelli62124IA4021.737.9103.3125DA3839.221.69.55.5Wiernik>6038IA50---------3.445DA44---------3.2Reiffers>55112IA6811.620.51410.5<75108DA612414.9119Lowenberg68247MA4730.221.1910242DA3847.114.999

中位年例數(shù)誘導CR耐藥發(fā)誘導死中位DFS中位生存

齡(歲)方案%生率%亡%月月

6IA方案治療AML的特點(與DA方案比較)CR率

更高稍高(差異無顯著性)

因耐藥治療失敗明顯減少明顯減少誘導期死亡率稍增加明顯增加DFS和OS率提高不提高

≤50歲患者老年患者

Ida12mg/m2/d,DNR45mg/m2/dIA方案的肝損害較多見，骨髓抑制期更長

5

誘導治療DAE方案：DA用法同標準方案，VP-16劑量100mg/m2，d1-5或75mg/m2，d1-7DAE不提高CR率，可能延長CR時間，也有研究認為DA基礎上加用VP16無效。中、大劑量Ara-C為主的化療方案總CR率無提高，1療程緩解率提高，無病生存期和緩解期延長應用于50歲以下者誘導治療HAD方案：HA和DA方案合并，1療程CR率達84.4%誘導治療難治復發(fā)性AML的挽救治療

目前尚無統(tǒng)一的治療方案，療效也不理想。常用：SD或HDAraC聯(lián)合蒽環(huán)類，還可加用VP16，F(xiàn)ludarabine、2CDA、5-azacytidine等。療效：CR率40~50%（25~70%）DFS一般≤6個月

FLAG方案用法：Fludarabine25-30mg/m2/d,d1-5(AraC前4小時)AraC2g/m2/d,d1-5G-CSF5?/kg/d0開始直至中性粒細胞恢復難治復發(fā)AML的療效：CR率50%-75%中位CR期9.9個月中位生存期13個月

FA方案與其他大、中劑量Ara-C方案的療效比較治療方案

FAHDAra-CIDAra-C首次>1次總計首次>1次總計首次>1次總計患者CR1時間>1年9/105/1014/209/140/99