標(biāo)書文章nihms cnnih公共訪問作者手稿麻醉學(xué)于pmc2015年4月

NIHPMC20154120144120（4）：915-925doi：MichaelR.Fettiplace,M.S.1,2,3,*,BelindaS.Akpa,Ph.D.4,*,RichardRipper,C.V.T.1,2,BrianZider,B.S.3,JasonLang,B.S.5,IsraelRubinstein,M.D.2,6,和GuyWeinberg,M.D.1,2劑量的布比卡因以產(chǎn)生短暫的心血管毒性，然后隨機(jī)接受四種治療方法之一：30%或20%靜脈注射最快的血流動力學(xué)恢復(fù)，其次是20%靜脈脂肪乳劑、鹽水和不治療。動脈血增加通訊作者：MichaelFettiplace，M.S.，麻醉學(xué)系M/C515，伊利諾伊大學(xué)醫(yī)院與健康科學(xué)系統(tǒng)，1740W.Taylor，芝加哥，IL60612，電話：410-900-4498，傳真：312-569-8114，mfetti3@。*20132013522利益沖突：GuyWeinbergGuyWeinbergIsraelRubinstein是伊利諾伊州諾斯布魯克ResQPharma,LLC的聯(lián)合創(chuàng)始人。(ILE)轉(zhuǎn)心臟藥物毒性，但尚無明確的機(jī)制。最廣泛假設(shè)的ILE治療局麻藥全身毒性益處的機(jī)制是通俗1-6ILE，除非在最親脂性的局部麻醉劑13ILE14,15假設(shè)，即ILE對心臟藥物毒性產(chǎn)生劑量依賴性的救援作用，該救援遵循心血管參數(shù)的明顯生理恢(PK/PD)模型評估機(jī)制可能性來評估恢復(fù)情況。該模型根據(jù)我們實(shí)驗(yàn)室之前描述的大鼠輸液（20%脂肪乳劑或0.9%鹽水）的生理數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)化15。在模型中，我們根據(jù)具體提出的機(jī)制（即容件下進(jìn)行的。該方案得到了芝加哥伊利諾伊大學(xué)動物護(hù)理委員會和生物資源實(shí)驗(yàn)室以及杰西·退伍軍人醫(yī)療中心（伊利諾伊州芝加哥）機(jī)構(gòu)動物護(hù)理和利用委員會的批準(zhǔn)。（HarvardApparatus，SouthNatick，MA）65702.5mL的潮氣量。將導(dǎo)管插入左頸動脈和兩條頸內(nèi)靜脈。將血管周圍多普勒流量計(jì)放置在右頸動脈周圍，并插入三個皮下針以記錄心電圖。所有動物均接受靜脈注射。布比卡因（10mg/kg）劑量10：4mL/kg30%ILE（30%，BaxterInternational，DeerfieldIL）20（ILE30，n7），4mL/kg20%ILE（20%Intralipid.，BaxterInternational）20（ILE20，n7），4mL/kg0.9%20（鹽水，n7），或不治療（無效；n7）。每組中的動物數(shù)量基于我們實(shí)驗(yàn)室之前進(jìn)行的研究和功效分析（β0.8，α0.05）1.5PowerLabChart7（ADInstruments，科羅拉多斯普林斯，科羅拉多州）以1000Hz頻率記錄心電圖、頸動脈流量.matMATLAB（Mathworks，馬薩諸塞州納蒂克）中進(jìn)行Prism4.0b（GraphPad，拉霍亞，加利福尼亞州）。使用儀器后和pH、pCO2、pO2、HCO3、sO2（i-STAT1儀，i-STATCorporation，新澤西州），以確認(rèn)pH值在7.38至7.55之間血清乳酸低于2.0基于生理學(xué)的PK/PD模型用于評估所觀察到的劑量反應(yīng)行為背后所提出的機(jī)制的可能性。該模型基于先前報道的藥代動力學(xué)模型12，但進(jìn)行了一些修改。首先，模型被更改為代表350g的Sprague-Dawley大鼠，具有適當(dāng)?shù)钠鞴袤w積和流量17以及藥物結(jié)合和消除參數(shù)18-20。使用考慮組織成分的機(jī)械模型來估計(jì)血漿-組織分配系數(shù)21。布比卡因的代謝消除是使用從肝提取率19估計(jì)的內(nèi)在非結(jié)合清除率來捕獲的，使用的方法與Kuo等人12中描述的相同。其次，引入了藥效學(xué)模型，將布比卡因心臟毒性表示為心輸出量減少。使用希爾形式的最大效應(yīng)模型22，心血管1.βγ(EC50Michaelis-Menten23Emax152給出，其中Emax、lip、EC50和γ是擬合參數(shù)。公式U4比例控制，控制常數(shù)kp。常數(shù)α允許進(jìn)一步調(diào)整控制響應(yīng)。模型參數(shù)是使用SystemsBiologyToolbox24的參數(shù)估計(jì)工Fettiplace15：（i）ILE30；(ii)ILE20(iii0.9%（僅體積效應(yīng)）(iv5ILE30ILE2010（二元2,130μM12。在這項(xiàng)工作中，檢查的五種機(jī)制是（i v)MATLAB(Mathworks)(MAP)(HRCR)計(jì)算方法為MAPMAP水平的差異，CR計(jì)算被標(biāo)準(zhǔn)化為布比卡因輸注前30秒的基線期，并對相對CR水平進(jìn)行分析。速率-壓力-乘積(RPP)計(jì)算為MAP*HR。來自同一實(shí)驗(yàn)任務(wù)的樣本根據(jù)實(shí)驗(yàn)期間輸入的“關(guān)鍵事件”進(jìn)行對齊，特1HzMann-WhitneyU(t0)Kruskal-Wallis（非參數(shù)方差分析），并通ILE（基線，10）和1Hz0.520ILE3050%100%50%MatLab實(shí)驗(yàn)跡線重新調(diào)整到50%時間點(diǎn)，并使用Bonferroni后測試進(jìn)行連續(xù)Kruskal-WallisMann-WhitneyUCR50%的差異。出于說明目的，在50-100%恢復(fù)的圖像中僅描述了90%置信區(qū)間。通過引導(dǎo)數(shù)據(jù)最多1000個數(shù)據(jù)點(diǎn)并根據(jù)中值計(jì)算CI（MatLab中的bootci函數(shù)）來計(jì)算置信區(qū)間(CI)95%CI1.33Hz)(t0)8CI結(jié)果血?dú)庵委熐把獨(dú)鈪?shù)沒有差異（所有組間比較P0.05）。10空白/鹽水組的乳酸水平升高（<2mmol/L；p0.01）ILE30ILE2010鐘乳酸水平相比（圖1，p<0.01）。此外，在無效/鹽水處理?xiàng)l件下，10分鐘HCO3水平從28.20.6mmol/L（標(biāo)準(zhǔn)誤差測量：SEM）24.80.9mmol/L(SEM(p0.05)，10pH7.480.01(SEM)（7.41100.02(SEM)(p<0.05)。pCO2、pO2或sO2未觀察到差異。之外沒有任何干預(yù)，并且所有動物在記錄結(jié)束時都恢復(fù)到50%RPP。中位恢復(fù)時間的順序如下：ILE30ILE20，然后是生理鹽水，最后是無效組（2）。鄰近組的恢復(fù)時間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但所有非鄰近組的恢復(fù)時間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。心率恢復(fù)到基線50%的速度比其他心血管參數(shù)更快(p<0.01)。連續(xù)記錄分析使用細(xì)粒度分析（1Hz），我們對所有組中與基線的差異進(jìn)行了連續(xù)測試?；謴?fù)至基復(fù)最慢?；謴?fù)后，ILE30ILE20MAP（3AB）。在整個采樣期間，所有組的心率都持續(xù)下降（圖3C和D）。在分析期間，兩個ILE治療組均恢復(fù)至基線RPP，但RPP（3EF）。所有組均恢復(fù)至基線流量水平（3G）RPP（4A；NullILE20，RPP（r20.890.01SEM]）MAP（r20.89+/.0.014[SEM]）；流量與心率的相關(guān)性弱于其他相關(guān)性（r2=0.70+/.0.04[SEM]；參見圖3C和G中的心率和流量圖以了解代表性曲線）。所有組在恢復(fù)并通過50%流量時都經(jīng)歷了血管舒張（p<0.05），CR相對增加50%，但在接近100%流量時恢復(fù)到基線CR水平。與ILE30(p<0.05)或ILE20(p<0.05)相比，鹽水經(jīng)歷了更顯著的血管舒張（圖4B，未繪制ILE20）50%100%，ILE20ILE30100%的速度（p<0.05，圖4C，ILE20未圖示以減少混亂），而鹽水恢復(fù)流量的程度與ILE20和ILE30相似。ILE30。在從50%MAP恢復(fù)到100%MAP的過程中，ILE30和ILE20的恢復(fù)速度都比零恢復(fù)得更快，并且超過了MAP的基線水平（圖4D，ILE20未顯示以減少混亂），正如連續(xù)采樣分析所證實(shí)的那樣。相比之下，用鹽水處理的動物恢復(fù)到100%MAP，但沒有超過基線。ILE30和ILE20的回收率特征沒有重大差異，因此圖4中的圖表中省略了ILE20。ILE30ILE20，然后是鹽ILE3095%CI（6A）；組合的體積/正性肌力/匯模ILE30（6B）86%95%CI76%95%CI(37%(2(2%)ILE20ILE3088%69%)(44%)、僅體積(5null(3%)提供更差的擬合。鹽水（僅體積）95%CI（6CD，75%95%CI），零模型最適合動物的反應(yīng)無效實(shí)驗(yàn)組（51%的時間在95%CI內(nèi)）。更快的恢復(fù)。用ILE30治療的動物心血管參數(shù)恢復(fù)最快，其次是ILE20、鹽水和無效。此外，我ILE13RPPMAPILE管毒性的研究以及在不存在ILE的情況下的正性肌力作用的研究一致。全身毒性15.與ILE治療大鼠的恢復(fù)相反，鹽水組血流的恢復(fù)與低于基線外周阻力的血管舒張相關(guān)。在ILE組或無效組中沒有觀察到這種反應(yīng)。這一結(jié)果與其他小組的研究一致，詳細(xì)說明了ILE在局部麻醉毒性恢復(fù)過25,26。靜脈脂肪乳劑通過我們的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y試的幾個參數(shù)改善了心血管恢復(fù)：1）減少恢復(fù)到基線RPP、MAP和流量50%所需的時間；2）改善終點(diǎn)心血管參數(shù)；3)改進(jìn)ILE2027,2830%530%29ILE303030%的供應(yīng)有限，而且30%配方通常在輸注前稀釋，以減少最終劑量，因此對30%配方知之甚少。脂質(zhì)濃度。然而，在有限的臨床研究中，30Intralipid20%10%制是局麻藥全身毒性快速復(fù)蘇的基礎(chǔ)。通過多種機(jī)制的作用，我們的觀察結(jié)果解釋了ILE如何在34（pH7.4LogD=.1.72）35-37（pH7.4時的LogD.1.72）。0.19）。擴(kuò)展這一邏輯，數(shù)38-40ILE中間體41、內(nèi)在信號系統(tǒng)的調(diào)節(jié)42,43或Ca+電流的脂肪酸修飾16,44都可能發(fā)揮作用。件幾乎占因藥物過量入院的17%45，并導(dǎo)致美國每年超過30,000例與藥物相關(guān)的死亡46。某些通用治療來增加心輸出量，但僅取得了一定的成功47。在過去的幾年中，醫(yī)生越來越多地將ILE7-11,13,53ILE們的目標(biāo)是產(chǎn)生短暫的心血管毒性，以避免使用先前ILE復(fù)蘇研究所依賴的伴隨胸外按壓16,54–60。此外，由于ILE已報道缺血再灌注期間的心臟保護(hù)作用42,61,62，我們希望避免高該系統(tǒng)。局部麻醉劑可以同時調(diào)節(jié)多種細(xì)胞途徑，例如但不限于阻斷鈉通道63、解偶聯(lián)線粒體中ILEILE結(jié)論我們發(fā)現(xiàn)，在布比卡因非致命性攻擊的恢復(fù)過程中，ILE存在劑量依賴性反應(yīng)，30%靜脈注射脂肪乳劑比20%靜脈注射脂肪乳劑恢復(fù)更快。較高百分比的脂質(zhì)制劑加速了恢復(fù)，這不是由僅體積效應(yīng)驅(qū)動的。此外，PK/PD致謝資助：美國退伍軍人管理局（華盛頓特區(qū)）績效審查（WeinbergRubinstein）、國立衛(wèi)生CounterACT1U01NS083457-01（WeinbergRubinstein）、伊利諾伊大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系（伊利諾伊州芝加哥）和美國心臟協(xié)會（德克薩斯州達(dá)拉斯）13PRE16810063(Fettiplace)和國家科學(xué)基金會（弗吉尼亞州阿靈頓）撥款1228035(Akpa)。維拉帕米濃度。藥物過量治療期間的治療。臨床毒理學(xué)。2011；49：340–344。WeinbergG、LinB、ZhengS、GregorioGDi、HillerD、RipperR、EdelmanL、KellyK、FeinsteinD。脂質(zhì)復(fù)蘇中的分配效應(yīng)：脂質(zhì)匯的進(jìn)一步證據(jù)。重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)。2010；38：2268–2269。[考研：20959762]GLRPLBWGDL。脂質(zhì)輸注可200631：296-303。[考研：16857549]NairA，PaulF，ProtopapasMIntralipid清素再攝取抑制劑過量。20%乳液。麻醉重癥監(jiān)護(hù)。2013年；41：264-265。[考研：WeinbergGL、VadeBoncouerT、RamarajuGa、Garcia-AmaroMF、CwikMJ。在大鼠中，用脂質(zhì)輸1998；88：1071–1075。[考研：9579517]JAEJTPJPH。靜脈注射脂肪乳劑可將阿米替林捕獲到血漿中并降低其腦濃度——一項(xiàng)豬實(shí)驗(yàn)性中毒研究?；A(chǔ)臨床藥理學(xué)毒理學(xué)。2013年；113：193-200。[考研：23639060]991。[PubMed：22953653]901-906。[考研：22025489]201267：600–605[考研：22352703]護(hù)。2013年；41：154-156。[考研：23577372]究。麻醉學(xué)。2013年；118：1350–1361。[考研：23459217]2009年；37:2863。[考研：19865026]StehrSN、ZiegelerJC、PexaA、OertelR、DeussenA、KochT、HüblerM。脂質(zhì)輸注對離體大FettiplaceMR，RipperR，LisK，LinB，LangJ，ZiderB，WangJ，RubinsteinI，Weinberg理參數(shù)值。ToxicolInd治愈。1997；13：407-484。198461：127–133。[PubMed：6431850]師。1978；27:59–64。[考研：686353]醉師。1978；27:86-92。[考研：717764]2005年；94：1259–1276。[考研：15858854].信息學(xué)。2006年；22：514-515。[考研：16317076]OkS-H、SohnJ-T、BaikJ-S、KimJ-G、ParkS-S、SungH-J、ShinM-K、KwonY-H、ParkC-OkS-H、HanJY、LeeSH、ShinI-W、LeeHK、ChungY-K、ChoiM-J、SohnJ-T。脂質(zhì)乳液介導(dǎo)200661：800–801[考研：16867094]ArmbrusterM、GrimleyE、RodriguezJ、NacionalesD、EfronP、MoldawerL、PapadopoulosGarcia-de-LorenzoA,Lopez-MartinezJ,PlanasM,ChaconPMontejoJ,BonetA,Ortiz-LeybaCSanchez-SeguraJ,OrdonezJ,AcostaJ,GrauT,JimenezF.安全性和代謝耐受性KalfarentzosF、KokkinisK、LeukaditiK、MaroulisJ、OnoufriouA、AlexopoulosK。兩種1993；12：160-167。[考研：16843306]BatesN、ChattertonJ、RobbinsC、WellsK、HighesJ、Stone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