2022年醫(yī)學(xué)專題-變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病ABPA

曲霉菌菌絲細(xì)而規(guī)則，中間有隔，45o角的Y型分支，不易彎曲孢子：圓形，卵圓形，直徑約5～10μm定義ABPA變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。其特征為對(duì)存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤和近端支氣管擴(kuò)張。流行病學(xué)最常見于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中約占1~20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為38.6%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2~15%。發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見，性別無明顯差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對(duì)多種食物及藥物過敏。發(fā)病機(jī)制1曲霉直接損害：曲霉的分生孢子進(jìn)入氣道后發(fā)育長出菌絲，菌體釋放出變應(yīng)原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細(xì)胞，降解細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)，使抗原能夠通過上皮細(xì)胞層；曲霉菌素還可抑制吞噬細(xì)胞的活性，阻礙其對(duì)曲霉的吞噬，使曲霉得以在氣道中長期定植。曲霉是導(dǎo)致哮喘發(fā)作的重要因素，曲霉菌為條件致病菌，引起人類感染的曲霉菌中以煙曲霉為最常見，約占80%~90%。、煙曲霉菌孢子在環(huán)境中廣泛分布并能導(dǎo)致人類各種疾病，可表現(xiàn)為侵襲性支氣管肺曲菌病、過敏性支氣管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各種形式的過敏性疾病如哮喘樣反應(yīng)和曲霉菌性哮喘。發(fā)病機(jī)制2宿主免疫反應(yīng)及氣道炎癥：當(dāng)曲霉被遺傳易感個(gè)體吸入后，產(chǎn)生芽孢和菌絲，激活T淋巴細(xì)胞，釋放IL－4、IL-5及IL-13，并分泌IgE和IgG抗體，作用于肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等，導(dǎo)致血清總IgE和曲霉特異性抗體升高以及局部嗜酸粒細(xì)胞浸潤，引起氣道壁及周圍肺組織炎癥反應(yīng)。因此，ABPA是由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的免疫反應(yīng)，主要包括速發(fā)型和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。遺傳因素：

人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA的發(fā)病有相關(guān)性。

IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4ɑ鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關(guān)。發(fā)病機(jī)制3臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。約有31%～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者哮喘發(fā)作。肺部聽診正常或可聞及哮鳴音，15％的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見杵狀指。隨著病程的延長，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓和呼吸衰竭。臨床表現(xiàn)外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性血清總IgE抗體明顯升高，＞1000IU/ml可診斷ABPA血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗(yàn)陽性輔助檢查曲霉皮膚試驗(yàn)：皮試包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，以組胺作為陽性對(duì)照，生理鹽水為陰性對(duì)照。煙曲霉皮試陽性是診斷ABPA的必要條件。先進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，若陰性再進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)，仍然陰性者則可排除ABPA。皮試陽性的患者則應(yīng)進(jìn)一步做血清學(xué)檢查。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)敏感性稍差但安全性好。輔助檢查胸部X線或CT：胸部影像學(xué)特異性表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張，約占69%～76%?？梢婐ひ核ㄐ纬伞Ｓ巫咝院头磸?fù)性肺部浸潤影。部分患者肺不張。樹芽征及馬賽克征等。輔助檢查7、中心性支氣管擴(kuò)張；患者按上述處理方法治療后仍反復(fù)急性喘息發(fā)作者，建議長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，劑量通常需要大于7.滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的7項(xiàng)（必須包括第7項(xiàng)）則可確診ABPA反應(yīng)率定義為：糖皮質(zhì)激素劑量減少至少50%.皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)敏感性稍差但安全性好。Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)（1991）孢子：圓形，卵圓形，直徑約5～10μm支氣管黏液栓有呈棒狀、V字形、Y字形等,由于常與掃描平面垂直,圓形、蝌蚪狀者或葡萄串狀更為常見。符合1～5條者可診斷為無中心性支氣管擴(kuò)張僅有血清學(xué)陽性的ABPA（ABPA-S）治療組急性加重的發(fā)生率顯著下降，同時(shí)治療組患者痰液中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白減少。3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應(yīng)；痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性可見于結(jié)核的支氣管內(nèi)播散、感染性細(xì)支氣管炎、囊性纖維化、泛細(xì)支氣管炎等。11支氣管擴(kuò)張以囊狀擴(kuò)張為主,管徑增寬明顯,擴(kuò)張的支氣管輪廓較普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)更為柔和紆曲,受累范圍較長時(shí)類似靜脈曲張樣改變。原因可能與ABPA的支擴(kuò)主要由于支氣管腔內(nèi)黏液栓充填、阻塞引起,且病程反復(fù)、漫長,除非到晚期一般無管壁破壞、纖維組織增生；而普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)的發(fā)病過程中支氣管壁平滑肌、彈性纖維破壞,周圍組織牽拉等因素明顯不同。輔助檢查黏液栓：支氣管黏液栓有呈棒狀、V字形、Y字形等,由于常與掃描平面垂直,圓形、蝌蚪狀者或葡萄串狀更為常見。黏液栓咳出后，呈支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，主要以段或亞段等較大支氣管擴(kuò)張為主，遠(yuǎn)端支氣管顯示正常。這與普通支擴(kuò)病變長期存在明顯不同，證實(shí)ABPA的中心性支擴(kuò)主要由于黏液栓塞引起。ABPA的變異型放射學(xué)表現(xiàn)也可以是僅見孤立存在的黏液栓,肺內(nèi)基本無實(shí)質(zhì)改變。12輔助檢查樹芽征是小葉中心分布結(jié)節(jié)的一種特殊形式。樹芽征反映擴(kuò)張的小葉中心性細(xì)支氣管管腔被黏液、膿液或其他炎性物質(zhì)等填塞且常伴有細(xì)支氣管周圍炎的一種病理狀態(tài)?？梢娪诮Y(jié)核的支氣管內(nèi)播散、感染性細(xì)支氣管炎、囊性纖維化、泛細(xì)支氣管炎等。由于ABPA存在細(xì)小支氣管小葉中心性的非干酪性肉芽腫性炎的病理過程,所以在HRCT上也常出現(xiàn)樹芽征樣表現(xiàn)。13輔助檢查14151617肺功能：急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙。氣道可逆性試驗(yàn)的陽性率為31%～56%。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺功能檢查可作為治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

輔助檢查病理典型的病理學(xué)特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì)支氣管嗜酸粒細(xì)胞性肺炎中心性支氣管擴(kuò)張輔助檢查Rosenberg-Patterson診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1977－1982）主要標(biāo)準(zhǔn)：

1、發(fā)作性哮喘；

2、煙曲霉皮膚試驗(yàn)呈速發(fā)陽性反應(yīng)；

3、血清總IgE抗體水平升高；

4、血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；

5、肺部浸潤影；

6、外周血嗜酸粒細(xì)胞升高；

7、中心性支氣管擴(kuò)張；

8、血清曲霉沉淀試驗(yàn)陽性次要標(biāo)準(zhǔn)：

1、痰涂片可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性；

2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰；

3、煙曲霉皮膚試驗(yàn)III型變態(tài)反應(yīng)陽性。診斷標(biāo)準(zhǔn)

滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的7項(xiàng)（必須包括第7項(xiàng)）則可確診ABPA

滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的6項(xiàng)則診斷ABPA的可能性很大Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)（1991）符合上述主要標(biāo)準(zhǔn)中1～4及7條者可診斷為有中心性支氣管擴(kuò)張的ABPA（ABPA-CB）符合1～5條者可診斷為無中心性支氣管擴(kuò)張僅有血清學(xué)陽性的ABPA（ABPA-S）

ABPA-S可能是疾病的早期或曲霉侵襲性小而ABPA-CB可能為疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改變2008年美國感染學(xué)會(huì)制定的曲霉病診治指南中提出診斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)要7項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤影；7、中心性支氣管擴(kuò)張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反應(yīng)陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。

所有哮喘患者

曲霉過敏原皮試

陽性

陰性檢測(cè)血清總IgE抗體水平

每2年重復(fù)皮試檢查

＞1000U/ml

500~1000U/ml

＜500U/ml胸部X線胸部高分辨CT煙曲霉特異性IgE/IgG抗體外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)煙曲霉沉淀抗體

煙曲霉特異性IgE/IgG抗體

每年隨診血清總

IgE抗體水平

高于對(duì)煙曲霉過敏的哮喘患者2倍

否

是

每6周復(fù)查血清總IgE抗體水平

如果升高＞1000IU/ml

按ABPA進(jìn)行治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診斷流程23真菌致敏的嚴(yán)重哮喘(severeasthmawithfungal

sensitisation，SAFS)。

真菌孢子作為變應(yīng)原吸入后可使哮喘發(fā)作，或?qū)е侣猿掷m(xù)性哮喘，真菌包括鏈格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，稱為SAFS。SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發(fā)的哮喘病例中，10％的患者血清煙曲霉變應(yīng)原可呈陽性反應(yīng)。兩者又有許多不同，如SAFS沒有肺部浸潤病灶和中央型支氣管擴(kuò)張?zhí)卣鞯?。目前尚不清楚SAFS與ABPA的關(guān)系。鑒別診斷根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期急性期（I期）：患者常有發(fā)作性喘息、發(fā)熱及體重減輕等；影像學(xué)可出現(xiàn)肺部浸潤影；血清總IgE抗體常＞1000IU/ml，血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；激素治療有效緩解期（II期）：經(jīng)治療后病情緩解，通常無癥狀，影像學(xué)正?；蛑辽僭?個(gè)月內(nèi)肺部未再出現(xiàn)新的浸潤影；激素治療6～12周后血清總IgE抗體水平較治療前下降35%～50%；若停用激素超過3個(gè)月無病情惡化，稱為“完全緩解期”疾病分期復(fù)發(fā)加重期（III期）：大約有25%～50%的患者可復(fù)發(fā)，再度出現(xiàn)急性期癥狀，伴有新的肺部浸潤影（游走性或固定性），血清IgE抗體水平升高2倍，激素治療反應(yīng)仍良好。激素依賴期（IV期）：必須依靠口服激素控制哮喘癥狀，激素減量時(shí)癥狀加重，并出現(xiàn)肺部浸潤影（游走性或固定性），血清總IgE抗體水平可升高或正常，需要規(guī)律性合理激素治療。纖維化期（V期）：患者癥狀加重，口唇發(fā)紺，可出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X線CT顯示肺纖維化，可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重不可逆的阻塞性和限制性通氣功能障礙。多數(shù)患者血清總IgE抗體及血清曲霉特異性IgE抗體異常，激素療效較差。疾病分期治療目標(biāo)：

控制急性發(fā)作癥狀，抑制機(jī)體對(duì)煙曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療原則：首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)病程分期決定治療方案應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等治療27治療激素治療：首選口服激素。治療方案：潑尼松-1.d-1,治療2周后改為-1.d-1,隔日1次，治療6～8周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應(yīng)每6～8周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。潑尼松-1.d-1持續(xù)6周，然后-1.d-1持續(xù)6周，之后每隔6周減量5mg，持續(xù)治療總療程至少6～12個(gè)月，每6～8周復(fù)查1次血清總IgE抗體水平并持續(xù)1年。吸入性激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤的吸收，不建議采用吸入性激素用于ABPA的初始治療。治療29StevensDA，SchwartzHJ，LeeJY，etal.Arandomized

trialofItraconazoleinallergicbronchopulmonaryas

pergillosis.JNEnglJMed,2000,342:756-762.治療一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究：28例糖皮質(zhì)激素依賴性ABPA患者，使用伊曲康唑200mg每天2次，治療反應(yīng)率為46%，

而對(duì)照組為19%(P=0.04)。反應(yīng)率定義為：糖皮質(zhì)激素劑量減少至少50%.，IgE下降至少25%以及至少以下一項(xiàng)：運(yùn)動(dòng)耐力或肺功能改善至少25%或肺部陰影減少或消失。治療的耐受性很好，兩組沒有差異。在隨后的開放性16周觀察中，伊曲康唑減量至每天1次200mg。雙盲期沒有治療反應(yīng)的患者中36%取得了治療反應(yīng)。30治療將ABPA癥狀穩(wěn)定的29例患者隨機(jī)分為2組：伊曲康唑每天400mg或安慰劑，16周。治療組急性加重的發(fā)生率顯著下降，同時(shí)治療組患者痰液中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白減少。血清總IgE和IgGAf降低。伊曲康唑治療后肺功能的變化不明顯。WarkPABHensleyMJSaltosNetal.AntiinflammatoryeffectofitraconazoleinstableallergicbronchopulmonaryaspergillosisarandomizedcontrolledtrialJ.J

AllergyClinImmunol.2003,111:952-957.31這兩項(xiàng)研究證明了不管是在穩(wěn)定期或糖皮質(zhì)激素依賴的ABPA患者,伊曲康唑均有其治療價(jià)值。共識(shí):ABPA可以使用抗真菌藥物。困惑：聯(lián)合抗真菌治療是否會(huì)對(duì)患者的長期預(yù)后有影響？

--目前還不清楚何時(shí)使用？如何判斷治療有效？是否需要檢查真菌清除狀況或真菌負(fù)荷？治療的療程？對(duì)長期預(yù)后的價(jià)值？……

楚治療伏立康唑?qū)δ倚岳w維化合并ABPA有效，可減少激素用量并降低IgE抗體水平，但肺功能改善不明顯。伏立康唑可作為治療ABPA的二線抗真菌藥物有報(bào)道采用重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果治療血清總IgE抗體常＞1000IU/ml，血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì)支氣管8、血清曲霉沉淀試驗(yàn)陽性2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；4、血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA的發(fā)病有相關(guān)性。IgE抗體水平由于ABPA存在細(xì)小支氣管小葉中心性的非干酪性肉芽腫性炎的病理過程,所以在HRCT上也常出現(xiàn)樹芽征樣表現(xiàn)。緩解期（II期）：經(jīng)治療后病情緩解，通常無癥狀，影像學(xué)正?；蛑辽僭?個(gè)月內(nèi)肺部未再出現(xiàn)新的浸潤影；慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。符合1～5條者可診斷為無中心性支氣管擴(kuò)張僅有血清學(xué)陽性的ABPA（ABPA-S）2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南血清煙曲霉沉淀試驗(yàn)陽性d-1,隔日1次，治療6～8周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應(yīng)每6～8周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。33免疫功能正常宿主：

ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價(jià)的糖皮質(zhì)激素）。起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；隨后進(jìn)