下丘腦-垂體-腎上腺軸激發(fā)素分泌異常的機(jī)制

下丘腦-垂體-腎上腺軸激發(fā)素分泌異常的機(jī)制

黃海軸和排水溝是身體神經(jīng)物理學(xué)網(wǎng)絡(luò)的中心部位。其功能結(jié)構(gòu)是經(jīng)典的神經(jīng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)。當(dāng)機(jī)體受到各種急性或慢性應(yīng)激性刺激時(shí),外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)將信息匯集到腦的最后通路及下丘腦室旁核的中間小細(xì)胞性神經(jīng)元,這些神經(jīng)元合成促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin-releasinghormone,CRH)和精氨酸加壓素(Argininevasopressin,AVP),經(jīng)垂體門靜脈到達(dá)垂體前葉,并刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(AdrenocorticotropicHormone,ACTH),ACTH激活了腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞合成和釋放糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC),嚙齒類是皮質(zhì)酮(Cortisol,CORT),靈長(zhǎng)類為皮質(zhì)醇。在正常生理狀態(tài)下,腎上腺分泌的GC對(duì)HPA軸上的垂體和下丘腦有負(fù)反饋?zhàn)饔?ACTH也可以負(fù)反饋于下丘腦,形成一個(gè)相互協(xié)調(diào)的反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)。HPA軸的激素分泌具有晝夜節(jié)律性特點(diǎn),CRH、ACTH和GC分泌的濃度高峰出現(xiàn)在早上6時(shí)至上午8時(shí),之后開(kāi)始逐漸減少,低谷出現(xiàn)在夜間22時(shí)至凌晨2時(shí),之后逐漸增加。從HPA軸的激活到GC的分泌是機(jī)體應(yīng)對(duì)體內(nèi)外各種變化開(kāi)始自我防御、動(dòng)員能量和保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的適應(yīng)性過(guò)程。但是長(zhǎng)期慢性的應(yīng)激刺激會(huì)導(dǎo)致HPA軸的紊亂,引起機(jī)體的病理變化,一旦HPA軸發(fā)生異常,人體將出現(xiàn)一系列功能紊亂,如高血壓、哮喘、抑郁、學(xué)習(xí)和記憶障礙、應(yīng)激性精神紊亂、免疫力低下等。1參與hpa軸治療HPA軸是應(yīng)激反應(yīng)的核心部位,是保證內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng),HPA軸的激活主要由體內(nèi)外各種急性或慢性應(yīng)激刺激引起,而腦內(nèi)部分中樞核團(tuán)也參與了HPA軸的調(diào)節(jié),下丘腦室旁核是HPA軸的最高中樞,杏仁核參與HPA軸的激活,海馬參與HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的終止和HPA軸節(jié)律的調(diào)節(jié),松果體在垂體及腎上腺水平對(duì)HPA軸均有抑制作用。1.1大鼠體內(nèi)crh神經(jīng)元/轉(zhuǎn)合酶抑制劑pvn室旁核是HPA軸的最終通路和最高控制中心,機(jī)體的CRH主要由分布在下丘腦室旁核(Paraventricularnucleus,PVN)的小細(xì)胞群的CRH神經(jīng)元分泌。研究證明,損害大鼠PVN會(huì)明顯降低垂體門脈血流中的CRH水平,同時(shí)也降低外周循環(huán)中的ACTH和GC水平。HPA軸的興奮會(huì)使CRH和AVP神經(jīng)元分泌顆粒的數(shù)目減少,說(shuō)明了CRH和AVP已經(jīng)釋放;HPA軸興奮的延長(zhǎng)也會(huì)使PVN神經(jīng)元CRH和AVPmRNA表達(dá)增加,進(jìn)而使CRH和AVP的釋放增多。實(shí)驗(yàn)表明,給予大鼠連續(xù)皮質(zhì)酮處理后,大鼠PVN中CRHmRNA表達(dá)有所減少,說(shuō)明皮質(zhì)酮對(duì)HPA軸有負(fù)反饋?zhàn)饔谩?.2不同大鼠杏仁核的組織病理學(xué)檢查研究表明,杏仁中央核、杏仁內(nèi)側(cè)核和杏仁皮質(zhì)核均參與了HPA軸的激活,是應(yīng)激反應(yīng)的主要部位。刺激大鼠的這三個(gè)核團(tuán)能夠引起皮質(zhì)酮分泌,這與應(yīng)激興奮HPA軸的作用是一致的,而損害大鼠杏仁核后,則可以減少因骨折引起的ACTH和皮質(zhì)酮分泌,也減少切除腎上腺后的ACTH分泌。有研究顯示,激活中央杏仁核的CRH肽能神經(jīng)元對(duì)皮質(zhì)醇有正性的反應(yīng),導(dǎo)致焦慮、害怕并刺激應(yīng)激系統(tǒng)。此外,杏仁核還含有高濃度的CRH、CRH受體、CRH結(jié)合蛋白及皮質(zhì)類固醇受體。這說(shuō)明了杏仁核可能具有合成和分泌CRH的能力,可能直接激活HPA軸,并受到CRH和皮質(zhì)類固醇的反饋調(diào)節(jié)。進(jìn)一步研究則認(rèn)為下丘腦和杏仁核CRH系統(tǒng)在慢性應(yīng)激中共同構(gòu)成應(yīng)激反應(yīng)性、產(chǎn)生焦慮的神經(jīng)環(huán)路。1.3參與終止hpa軸的應(yīng)激反應(yīng)海馬中含有皮質(zhì)類固醇受體Ⅰ型和Ⅱ型均可與皮質(zhì)醇特異性或條件性結(jié)合,Ⅰ型受體主要參與在基礎(chǔ)狀態(tài)下HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié),形成ACTH和CS的波谷期;Ⅱ型受體可以與血漿中高水平的皮質(zhì)醇結(jié)合,一方面調(diào)解HPA軸的晝夜節(jié)律,另一方面參與終止HPA軸的應(yīng)激反應(yīng),使應(yīng)激狀態(tài)下亢進(jìn)的HPA軸恢復(fù)到正常水平,調(diào)節(jié)HPA軸的節(jié)律。研究證明,電刺激海馬可以降低多種動(dòng)物的血漿類固醇水平,但切除部分或整個(gè)海馬后則HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng),ACTH及皮質(zhì)類固醇激素分泌增加。但是長(zhǎng)期持續(xù)的慢性應(yīng)激,使得HPA軸持續(xù)亢奮,皮質(zhì)醇處于高水平則會(huì)損害海馬,導(dǎo)致海馬的損傷及退行性改變。從而引起學(xué)習(xí)記憶能力下降、衰老等。海馬損傷后對(duì)HPA軸的負(fù)反饋能力減弱,導(dǎo)致HPA軸更加亢奮,HPA軸晝夜節(jié)律的波谷期減弱或消失,使得HPA軸功能紊亂,加速機(jī)體的病理變化。1.4大鼠臟器正常情況對(duì)腎皮質(zhì)酮水平的影響松果體是位于丘腦背側(cè)后上方的內(nèi)分泌腺體,主要的分泌激素為褪黑素(melatonin,MT),褪黑素的分泌也存在晝夜節(jié)律,并且與HPA軸上的激素分泌節(jié)律相反,說(shuō)明松果體與HPA軸可能存在某種聯(lián)系。研究報(bào)道切除松果體14d后的健康大鼠其垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞核仁明顯可見(jiàn),粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張,高爾基復(fù)合體池變寬,囊泡增大,說(shuō)明垂體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌細(xì)胞呈現(xiàn)功能活躍狀態(tài),這可能由于切除松果體后MT含量降低,減弱了其對(duì)中樞的刺激作用及腎上腺皮質(zhì)的刺激作用,從而降低了血清皮質(zhì)酮的水平,其對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔靡矞p弱,二者相互作用導(dǎo)致的結(jié)果。SallinenP等的研究發(fā)現(xiàn),給予健康大鼠連續(xù)10d注射30mg/kgMT,會(huì)降低大鼠的腎上腺質(zhì)量及血中皮質(zhì)酮水平,并且對(duì)抗ACTH引起的皮質(zhì)酮升高。MichihiroK等通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在正常雄性大鼠腎上腺球狀帶組織培養(yǎng)液中加入10-4~10mol/LMT可以抑制皮質(zhì)酮和醛固酮分泌,這種抑制是劑量依賴性的,在1mol/L時(shí)抑制效果最佳,證實(shí)了MT對(duì)腎上腺皮質(zhì)有直接作用。2環(huán)境穩(wěn)定性的影響HPA軸異常主要表現(xiàn)為HPA軸中CRH、ACTH、CORT3種主要物質(zhì)的濃度增高或降低及分泌節(jié)律的改變,從而影響機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。而目前針對(duì)HPA軸的研究發(fā)現(xiàn),HPA軸是由應(yīng)激刺激及中樞核團(tuán)的調(diào)節(jié)而發(fā)生變化,長(zhǎng)期的刺激會(huì)導(dǎo)致HPA軸分泌的異常,大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HPA軸的異常改變可以通過(guò)針刺得到調(diào)整,針刺從下丘腦、垂體、腎上腺等不同水平調(diào)整HPA軸的異常,使其恢復(fù)到正常水平。2.1針刺對(duì)慢性疲勞大鼠hpa軸的調(diào)節(jié)陳云飛等[17,18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),慢性疲勞大鼠下丘腦CRHmRNA表達(dá)水平增高,血漿中ACTH含量上升,下丘腦、垂體、腎上腺指數(shù)上升,并呈現(xiàn)心理及體力疲勞。電針“百會(huì)”“足三里”,可降低慢性疲勞模型大鼠下丘腦CRH的轉(zhuǎn)錄水平,使其達(dá)到正常水平,并下調(diào)血清ACTH、CORT和CRH的濃度,從下丘腦、垂體,及腎上腺三個(gè)水平上對(duì)HPA軸的激素進(jìn)行調(diào)節(jié),糾正異常的HPA軸功能,達(dá)到治療慢性疲勞綜合癥的目的。曲長(zhǎng)江等的研究發(fā)現(xiàn),針刺可以明顯緩解慢性疲勞模型大鼠的體力疲勞,提高學(xué)習(xí)記憶能力,經(jīng)治療后模型大鼠下丘腦CRHmRNA含量下降,接近正常水平,血清中CORT和ACTH的含量明顯降低,說(shuō)明針刺可抑制慢性疲勞大鼠HPA軸的過(guò)度興奮及功能紊亂。陳華德等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),抑郁癥模型大鼠受到慢性應(yīng)激的刺激,HPA軸處于長(zhǎng)期亢進(jìn)的狀態(tài),血清中CRH、ACTH、GS的含量明顯增高,經(jīng)過(guò)電針治療后,模型大鼠血清中CRH、ACTH、GS的含量明顯降低并趨于正常水平,說(shuō)明電針可以調(diào)整HPA軸的亢進(jìn)狀態(tài),下調(diào)CRH、ACTH、GS的濃度并使其恢復(fù)正常水平。2.2電針治療后腦中acth的變化有研究發(fā)現(xiàn)ACTH可能在學(xué)習(xí)記憶方面發(fā)揮著重要的生理作用。對(duì)正常動(dòng)物有提高學(xué)習(xí)能力和加強(qiáng)記憶過(guò)程的作用,但并不通過(guò)腎上腺發(fā)揮其作用。ACTH能改善或恢復(fù)CO2、電擊等原因引起的遺忘。王群等發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默氏病患者的腦脊液中ACTH的含量明顯下降。莫飛智等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血管癡呆大鼠下丘腦ACTH的含量減少,電針治療后,下丘腦ACTH的合成與分泌趨于正常水平。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),脊髓損傷后的大鼠血中ACTH、CORT與正常組相比較明顯升高,說(shuō)明脊髓損傷導(dǎo)致大鼠HPA軸的功能出現(xiàn)異常,給予電針刺激后使血中ACTH、CORT降低明顯,電針恢復(fù)了HPA軸正常的功能狀態(tài)。2.3抑郁癥患者皮質(zhì)醇的變化大量關(guān)于抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn),大約50%以上的抑郁癥患者存在HPA軸的功能紊亂,抑郁癥發(fā)病期血清皮質(zhì)醇濃度升高,部分患者皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律出現(xiàn)改變。Rubin等發(fā)現(xiàn),與健康者相比較,抑郁患者的腎上腺皮質(zhì)約增生38%,增生的程度與皮質(zhì)醇的濃度相關(guān),表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞肥大和增生,隨著抑郁癥狀的緩解,這種增生會(huì)隨著皮質(zhì)醇的正?；鸩较?這與HPA軸的慢性或持續(xù)活躍有關(guān)。徐虹等研究發(fā)現(xiàn),針刺治療后抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇含量基本趨于正常水平。高慧等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),針刺可以使去卵巢大鼠的腎上腺明顯增大,重量增加,提高血中皮質(zhì)酮含量。3針刺對(duì)hpa軸的影響目前的研究均發(fā)現(xiàn),針刺對(duì)HPA軸的異常有調(diào)整作用,具體表現(xiàn)為對(duì)下丘腦、垂體及腎上腺三個(gè)層次均有調(diào)整作用,但是機(jī)制并不十分明確。HPA軸的異常主要是由于體內(nèi)外的各種慢性和急性的應(yīng)激引起的,導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等各個(gè)系統(tǒng)發(fā)生異常,最終引起機(jī)體出現(xiàn)抑郁、焦慮、學(xué)習(xí)障礙等現(xiàn)象的出現(xiàn)。針灸作為一種良性的應(yīng)激刺激對(duì)HPA軸的異常改變起到了調(diào)整作用,根據(jù)