驗證風(fēng)險評估的操作程序

驗證風(fēng)險評估的操作程序摘要】簡要介紹質(zhì)量風(fēng)險管理的定義和一般原則，并詳細(xì)介紹了驗證風(fēng)險評估的操作程序?！娟P(guān)鍵詞】質(zhì)量風(fēng)險管理；驗證；風(fēng)險評估；操作程序2005年11月9日，ICHQ9《質(zhì)量風(fēng)險管理》頒布；2008年2月，歐盟將ICHQ9作為EUGMP附錄20"質(zhì)量風(fēng)險管理〃收錄到GMP中;2010年9月，ISPE基準(zhǔn)指南第7卷《基于風(fēng)險分析的藥品生產(chǎn)》發(fā)布；2011年ISPE發(fā)布了《基于風(fēng)險分析的調(diào)試和確認(rèn)》要求驗證活動的廣度和深度是基于風(fēng)險分析的結(jié)果確定的。中國GMP2010版將質(zhì)量風(fēng)險管理作為質(zhì)量管理中的單獨一節(jié)進行了要求，不僅闡述了質(zhì)量風(fēng)險管理的定義，同時還闡述了質(zhì)量風(fēng)險運用方式和質(zhì)量風(fēng)險管理的兩個基本原則。質(zhì)量風(fēng)險管理法規(guī)和指南的陸續(xù)問世令全球醫(yī)藥行業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理水平提升到了一個全新的高度。本文將從企業(yè)驗證需求出發(fā)，建立標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險管理和分析程序，確定驗證的范圍和程度。1.相關(guān)定義1.1質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理是一種事先的，有組織的活動，要求企業(yè)基于各種歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見及風(fēng)險涉眾，對所有風(fēng)險相關(guān)過程進行分析和評估，識別出潛在風(fēng)險；進而進行風(fēng)險分級，通過風(fēng)險評估的結(jié)果來決定所需采用的適宜控制方法，從而達到質(zhì)量風(fēng)險管理的目的。質(zhì)量風(fēng)險管理有兩大原則：在藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)以科學(xué)知識為基礎(chǔ)并最終都需要和保護患者聯(lián)系起來；質(zhì)量風(fēng)險管理流程的投入水平正式程度及文化程度應(yīng)與風(fēng)險水平相一致°GMP對風(fēng)險管理的要求是：強調(diào)了風(fēng)險管理理念；建立風(fēng)險管理系統(tǒng)及風(fēng)險管理的兩大原則。1.2驗證風(fēng)險評估該程序用于決定哪個系統(tǒng)需要確認(rèn)，最初進行的評估是通過評估系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響性，然后對直接影響系統(tǒng)進行適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)。1.3直接影響系統(tǒng)系統(tǒng)會對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接影響。這些系統(tǒng)的設(shè)計和調(diào)試符合良好的工程實踐（GEP）。直接影響系統(tǒng)需要進行確認(rèn)，包括按GMP要求和其他標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求進行設(shè)計確認(rèn)、調(diào)試、測試、確認(rèn)或驗證。1.4間接影響系統(tǒng)系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性沒有直接影響，但通常會支持直接影響系統(tǒng)，這些系統(tǒng)作調(diào)試，根據(jù)評估結(jié)果可能需要做確認(rèn)。1.5無影響系統(tǒng)系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性不會有任何直接或間接影響。這些系統(tǒng)只需要調(diào)試。驗證風(fēng)險評估的目的和范圍在驗證管理程序中建立標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險管理和分析程序，對廠內(nèi)和藥品生產(chǎn)相關(guān)的系統(tǒng)（包含廠房設(shè)施系統(tǒng)、設(shè)備及工藝等）進行風(fēng)險分析，以明確驗證的對象和范圍，確認(rèn)DQ/IQ/OQ/PQ和工藝驗證的必要性，確保產(chǎn)品質(zhì)量。主要適用于制藥廠和藥品生產(chǎn)、包裝和儲存相關(guān)的所有系統(tǒng)、設(shè)施、設(shè)備及其部件和工藝。驗證風(fēng)險評估基本程序系統(tǒng)風(fēng)險評估和驗證確認(rèn)貫穿于系統(tǒng)、設(shè)施、設(shè)備和工藝的整個生命周期。一般由質(zhì)量保證部驗證管理人員按評估對象及以上職責(zé)要求組建驗證風(fēng)險分析評估小組，對藥品生產(chǎn)所涉及的系統(tǒng)進行風(fēng)險評估和驗證確認(rèn)。3.1啟動風(fēng)險評估一般在項目階段開始或之前進行啟動風(fēng)險評估。風(fēng)險評估通常在用戶需求書（URS）編制之后開始啟動，或者與其同時進行。風(fēng)險評估應(yīng)基于對系統(tǒng)的理解、用戶需求、法規(guī)要求和已知的功能等。進行風(fēng)險評估的前提條件有：明確了解相關(guān)工作流程；界定相關(guān)工作范圍；充分確定用戶需求。3.2風(fēng)險評估準(zhǔn)備在風(fēng)險評估開始前，先對系統(tǒng)進行識別，明確系統(tǒng)范圍，收集相關(guān)法規(guī)要求、標(biāo)準(zhǔn)等。所謂系統(tǒng)，一般包括廠房設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備或操作工藝。1識別系統(tǒng)：首先識別廠內(nèi)和藥品生產(chǎn)、包裝和儲存相關(guān)的系統(tǒng)。3.2.2明確系統(tǒng)范圍：明確界定所識別系統(tǒng)的范圍。3.2.3相關(guān)法規(guī)或要求收集：收集系統(tǒng)/設(shè)備/流程相關(guān)法規(guī)要求。如果相關(guān)法規(guī)對系統(tǒng)/設(shè)備/流程有要求，則應(yīng)列出具體的法規(guī)條款，并說明所涉及的相關(guān)系統(tǒng)/設(shè)備/流程部分。相關(guān)法規(guī)一般包括：中國GMP、藥品管理法、注冊管理辦法、中國藥典等，必要時還需考慮美國、歐盟、ICH、ISO等相關(guān)法規(guī)和指南要求。3.3系統(tǒng)影響評估通過對系統(tǒng)進行影響評估初步確定系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的總體影響，將系統(tǒng)劃分為：直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)三種類型?；卮鹨韵??7號問題。如果任何一個問題的答案是"是”，系統(tǒng)被評估為直接影響系統(tǒng)。1系統(tǒng)是否和產(chǎn)品直接接觸或者接觸到產(chǎn)品直接接觸的表面？（如：CIP最終用水）3.3.2系統(tǒng)是否用于產(chǎn)生、處理或控制法規(guī)要求的相關(guān)藥品安全和涉及注冊工藝有效性的數(shù)據(jù)信息？3.3.3系統(tǒng)是否提供原料、輔料或生產(chǎn)工藝過程中的溶劑？（如：注射用水、純化水）3.3.4系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)是否作為判定產(chǎn)品合格的依據(jù)？（如：關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄裝置）3.3.5系統(tǒng)是否用于維護產(chǎn)品狀態(tài)，如維護產(chǎn)品安全、性狀、純度或無菌等？3.3.6系統(tǒng)是否用于消毒或滅菌？（如：純蒸汽）3.3.7系統(tǒng)是否一個影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)，且沒有其它系統(tǒng)對該控制系統(tǒng)性能進行在線的獨立確認(rèn)？3.3.8系統(tǒng)是否為某一直接影響系統(tǒng)提供公用設(shè)施或某功能？3.3.9系統(tǒng)對某一直接影響系統(tǒng)的性能有影響？如果1?7號問題答案都是"否”，就繼續(xù)回答8?9號問題。如果8?9號問題中任何一個回答是"是〃，系統(tǒng)被評估為間接影響系統(tǒng)。如果2個問題的回答都是"否”，系統(tǒng)被評估為無影響系統(tǒng)。3.4驗證風(fēng)險評估基于系統(tǒng)影響評估結(jié)果，確定進行驗證風(fēng)險評估的必要性：（1）對于無影響系統(tǒng)，不需要再進行驗證風(fēng)險評估；(2)對于間接影響系統(tǒng)和直接影響系統(tǒng)，根據(jù)系統(tǒng)的復(fù)雜性、新穎性和用途，來確定是否需要進一步驗證風(fēng)險評估。如：系統(tǒng)組成簡單，系統(tǒng)是標(biāo)配且已普遍使用等這些情況下，可不必再進行驗證風(fēng)險評估；系統(tǒng)復(fù)雜，或是根據(jù)特定要求定制設(shè)計，則有必要進行驗證風(fēng)險評估。系統(tǒng)或設(shè)備通常可按組件或功能進行組成劃分，可以基于組件或功能對系統(tǒng)或設(shè)備進行驗證風(fēng)險評估，具體方法有FMEA.HACCP、檢查表等?？筛鶕?jù)評估對象加以選擇。驗證風(fēng)險評估流程見圖1風(fēng)險評估和驗證確認(rèn)流程圖。1組件風(fēng)險評估3.4.1.1組件關(guān)鍵性評估基于系統(tǒng)影響評估結(jié)果，對直接影響和間接影響系統(tǒng)，首先應(yīng)識別該系統(tǒng)的組件，對各個組件的關(guān)鍵性進行評估?；卮鹨韵?個問題，若任一問題的答案是"是”，組件被評估為關(guān)鍵組件，否則為非關(guān)鍵組件。組件是否在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范里明確要求？組件是否被用于證明遵循注冊的工藝？組件的正常運行和控制是否對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響？組件失效或者警報會對產(chǎn)品質(zhì)量造成直接影響嗎？這個組件記錄的信息是作為批記錄、批放行或GMP文件的一部分嗎？組件是否與產(chǎn)品直接接觸？組件是否控制關(guān)鍵工藝參數(shù)以影響產(chǎn)品的質(zhì)量，而沒有其它手段對該控制系統(tǒng)性能的獨立確認(rèn)？組件是否用于形成或維持某個系統(tǒng)的一個關(guān)鍵狀態(tài)？3.4.1.2風(fēng)險評價根據(jù)3.3.1.1組件關(guān)鍵性評估結(jié)果，對關(guān)鍵組件可采用FMEA法對組件進行風(fēng)險評價。風(fēng)險評價的指標(biāo)和級別判定方法參見“3.5風(fēng)險評價〃。3.4.2功能性風(fēng)險評估根據(jù)系統(tǒng)影響評估結(jié)果，也可對需要繼續(xù)進行驗證風(fēng)險評估的間接或直接影響系統(tǒng)進行功能風(fēng)險評估。功能風(fēng)險評估是參考用戶需求、功能設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和初步風(fēng)險評估結(jié)果，來識別系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)成本和數(shù)據(jù)完整性具有影響的風(fēng)險。功能風(fēng)險評估也可用于變更控制過程中，基于變更的風(fēng)險和復(fù)雜性，確認(rèn)驗證的項目和嚴(yán)格程度。3.4.2.1系統(tǒng)功能識別功能性風(fēng)險評估首先應(yīng)對系統(tǒng)的功能進行識別或劃分。系統(tǒng)功能識別可依據(jù)系統(tǒng)構(gòu)建或功能說明書等，然后將識別出的功能進行記錄。3.4.2.2風(fēng)險評價對系統(tǒng)功能進行風(fēng)險評價。風(fēng)險評價的指標(biāo)和級別判定方法參見“3.5風(fēng)險評價〃。3.5風(fēng)險評價以系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)成本和數(shù)據(jù)完整性影響的嚴(yán)重程度，風(fēng)險發(fā)生概率和風(fēng)險可檢測性，確認(rèn)風(fēng)險等級。3.5.1風(fēng)險嚴(yán)重性評估高：系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、成本和數(shù)據(jù)完整性有直接影響。如:a有相關(guān)規(guī)范明確要求，或涉及注冊標(biāo)準(zhǔn)和工藝；b與產(chǎn)品成分或產(chǎn)品直接接觸；c產(chǎn)生或控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性或關(guān)鍵工藝參數(shù)；d直接影響產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全，可能導(dǎo)致嚴(yán)重質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回；e系統(tǒng)非常復(fù)雜和/或靈敏，技術(shù)復(fù)雜，構(gòu)造或工藝獨特或為定制設(shè)計；f其他直接影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有的可能；該風(fēng)險可能導(dǎo)致產(chǎn)品報廢，或重大成本損失O1。萬元)。中：系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有間接影響，一般是對風(fēng)險嚴(yán)重性高的系統(tǒng)提供支持；系統(tǒng)較復(fù)雜，技術(shù)常用可靠、常用的組成結(jié)構(gòu)或配方、和/或常用的控制方法。該風(fēng)險可能導(dǎo)致成本損失(0.5—10萬元)。低：與GMP活動沒有直接或間接的關(guān)系；系統(tǒng)簡單，技術(shù)可靠，常用的組成結(jié)構(gòu)或配方，常用的控制方法。該風(fēng)險可能導(dǎo)致小于5000元的成本損失。3.5.2風(fēng)險發(fā)生概率評估高：很有可能發(fā)生，或每100次可能發(fā)生一次或一次以上(發(fā)生率＞1/100)。中：偶爾可能會發(fā)生，或每1000次可能發(fā)生一次或一次以上(1/1000《發(fā)生率〈1/100)。低：幾乎不可能發(fā)生，或每10000次可能發(fā)生一次以上(1/10000《發(fā)生率〈1/1000)。3.5.3風(fēng)險可檢測性評估高：系統(tǒng)故障可以在風(fēng)險發(fā)生之前被立即察覺并糾正。中：風(fēng)險可以被發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)和程序在重大生產(chǎn)損失之前有相應(yīng)設(shè)施和措施檢查產(chǎn)品質(zhì)量缺陷。低：風(fēng)險有潛在不被發(fā)覺的可能，如沒有可靠的檢測裝置或措施檢測風(fēng)險。3.6基于風(fēng)險評估確定控制措施和驗證策略根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果、系統(tǒng)的復(fù)雜性、新穎性和用途，確定驗證計劃、驗證策略(驗證范圍、目的和驗證的嚴(yán)格程度)。風(fēng)險等級高的系統(tǒng)將需要重點驗證，驗證要求更嚴(yán)格。說明：驗證策略一覽表中，是根據(jù)以上風(fēng)險評估結(jié)果確定的一般需要進行的驗證項目。實際確定過程中，根據(jù)評估對象的風(fēng)險評估結(jié)果，可能會有一些特定的風(fēng)險控制措施和驗證確認(rèn)項目，此時就需要根據(jù)具體的評估結(jié)果制定相應(yīng)的驗證測試項目。同時，對于不同的系統(tǒng)，表中所列的IQ、OQ、PQ和PV等項目根據(jù)實際風(fēng)險評估結(jié)果，驗證范圍、驗證標(biāo)準(zhǔn)和驗證的嚴(yán)格程度會有所差異。3.7風(fēng)險控制實施并確認(rèn)基于風(fēng)險評估所確定的控制措施和驗證，確認(rèn)控制措施有效，從而降低或控制相應(yīng)風(fēng)險，否則應(yīng)重復(fù)適宜的功能性風(fēng)險評估，確定新的控制措施和驗證，最終消除、降低或控制風(fēng)險。如果出現(xiàn)偏差或變更，也應(yīng)根據(jù)偏差或變更項目進行適宜的風(fēng)險評估，確認(rèn)相應(yīng)的風(fēng)險控制措施和驗證策略，從而消除、降低或控制風(fēng)險。3.7.1風(fēng)險評審