Caspase的活化及其在細(xì)胞凋亡中的作用

Caspase的活化及其在細(xì)胞凋亡中的作用

51內(nèi)容Caspases的分類2Caspases的特點(diǎn)3Caspases的激活4Caspases的簡介結(jié)論6Caspases的調(diào)節(jié)Caspases的簡介在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡中扮演著重要的角色。從分子水平上來看，動(dòng)物細(xì)胞的凋亡通路是由一類具有高度保守性的caspases酶類介導(dǎo)的。Caspases酶類Caspases酶類通過水解天冬氨酸殘基C末端的肽鍵(P1殘基)，激活下游的caspases酶或分解細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的底物蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝的改變，最后引起細(xì)胞凋亡。又稱死亡蛋白酶Caspases的分類1Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11、Caspase-12、Caspase-13、Caspase-14。2Caspase-2、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-103Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7迄今為止,至少有14種哺乳動(dòng)物Caspase已被鑒定,根據(jù)它們之間大小亞單位序列的同源性,可分為3組：炎癥組凋亡起始組凋亡效應(yīng)組

Caspase酶原的結(jié)構(gòu)與分類Caspases的特點(diǎn)通常具有抑制劑,防止Caspase酶原被偶然激活而對(duì)正常細(xì)胞造成損傷以半胱氨酸作為裂解底物的親核基團(tuán)對(duì)催化底物的天冬氨酸有特異性，即催化時(shí)底物的天冬氨酸羧基端肽鍵斷裂活化的Caspase可水解底物,并通過級(jí)聯(lián)放大誘發(fā)凋亡通常以無活性的酶原形式存在，須通過水解其氨基端一段序列而激活特點(diǎn)2635147和ICE有同源性有高度保守的QACXG（X為R、Q或G）五肽序列Caspase的激活酶原分子激活后，大小亞基解離并重新組裝為四聚體形式的活性酶。兩個(gè)小亞單位在中間,大亞單位在外周。Caspase通常情況下以無活性的酶原形式存在于細(xì)跑中酶原分子由3部分組成：N端前域及一大一小兩個(gè)亞基每個(gè)異二聚體包含一個(gè)活性位點(diǎn)(大小亞單位的氨基酸殘基共同組成)它們對(duì)結(jié)合和催化底物來說都是必需的Caspase酶原的激活過程小亞基大亞基Caspase酶原的激活123自活化autoactivation轉(zhuǎn)活化transactivation非caspase蛋白酶活化activationbynon-caspaseproteinasesCaspase酶原至少可以通過3種方式激活:自活化(autoactivation)

Caspase酶原具有很低的蛋白水解活性，這表明它在某種條件下有自活化的潛力。

野生型Caspase的過表達(dá)可導(dǎo)致酶原的加工與激活，表明酶原在高濃度時(shí)促進(jìn)自活化。Caspase-8或-9的原域中都含有DED通過蛋白－蛋白相互作用，形成寡聚復(fù)合體，酶原相互接近，局部酶原濃度升高，促使了酶原的自活化，因此長的原域?qū)τ诿冈木刍妥曰罨潜匦璧?。轉(zhuǎn)活化(transactivation)

一旦被激活，起始Caspase能轉(zhuǎn)活化其他的Caspase酶原，包括效應(yīng)Caspase和起始Caspase。例如，Caspase-8能激活幾乎所有已知的Caspase酶原。Caspase-8，-9能激活酶原Caspase-3和-7，但不能激活Caspase-6；Caspase-3反過來可再激活Caspase-8、9，形成正反饋。非Caspase蛋白酶活化

activationbynon-caspaseproteinases直接被其他非Caspase蛋白酶所活化。例如，細(xì)胞毒性T細(xì)胞的顆粒酶B是一種天冬氨酸特異的絲氨酸蛋白酶，是酶原Caspase-3和-7的高效激活劑。顆粒酶B也能激活Caspase-8、-9和-10，但不