醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子1

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第八章

移植物的排斥反應(yīng)*主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）

位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、制約細(xì)胞間相互作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

*注意區(qū)分基因水平——MHC復(fù)合體蛋白質(zhì)水平——MHC抗原、MHC分子第一節(jié)MHC基因結(jié)構(gòu)及MHC多態(tài)性MHC結(jié)構(gòu)復(fù)雜：

多基因性（個體水平）多態(tài)性（群體水平）小鼠MHC—H-2復(fù)合體H-2復(fù)合體定位于小鼠第17號染色體的短臂上，其編碼產(chǎn)物為H-2抗原。人類MHC—HLA(humanleukocyteantigen)基因HLA復(fù)合體位于人第6號染色體短臂，全長3600kb

；含224個基因座位（locus），其中128個為功能基因，96個為假基因。編碼產(chǎn)物為人類白細(xì)胞抗原MHC結(jié)構(gòu)三類基因區(qū)：HLA-IHLAIIHLAIII參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)，多態(tài)性有限包含經(jīng)典與非經(jīng)典區(qū)，參與抗原呈遞MHC基因結(jié)構(gòu)經(jīng)典HLA-I（HLA-Ib）類基因：HLA-A、-B、-C經(jīng)典HLA-II類基因：HLA-DP、-DQ、-DR

經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因與母胎耐受形成有關(guān)非經(jīng)典Ⅰ類基因（b型Ⅰ類基因，HLAⅠb）：包括HLA-E、F、G、H、K、I、S、X等基因座和MIC基因。

HLA-EHLA-G抗原加工提呈相關(guān)基因蛋白酶體β亞單位基因/低分子量多肽（LMP）基因：編碼蛋白酶體β亞單位，參與對內(nèi)源性抗原的酶解?？乖庸は嚓P(guān)轉(zhuǎn)運體（TAP）基因：參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使之與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中MHCⅠ類分子結(jié)合。TAP相關(guān)蛋白基因：參與MHCⅠ類分子的裝配和內(nèi)源性抗原肽的提呈。非經(jīng)典II類基因HLA-DM基因：參與外源性抗原的加工提呈，使之與MHCⅡ類分子結(jié)合。HLA-DO基因：

編碼DM的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。HLA-III類基因區(qū)補體成分C4、C2、CFB的基因（編碼補體C4、C2、B因子的基因）TNF、LTA和LTB（編碼TNF-α和TNF-β的基因，參與炎癥以及應(yīng)激反應(yīng)，抗病毒抗腫瘤）熱休克蛋白基因家族MHC的多態(tài)性多基因性：多個相鄰的基因座位組成，編碼相同或相似的產(chǎn)物。（個體）多態(tài)性：在隨機婚配的群體中，同一基因座位存在多個等位基因。（群體）一、多態(tài)性的基本概念二、單倍型單倍型(haplotype)：染色體上MHC不同基因座位上等位基因的特定組合。單倍型遺傳：以單體型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。親代與子代必有1個單倍型相同，也只能有1個單倍型相同。兩個同胞間單倍型：兩者單倍型完全相同：25%兩者單倍型完全不同：25%兩者有一個單倍型相同：50%意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。

連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。北歐白種人HLA-A1出現(xiàn)頻率為0.17，HLA-B8出現(xiàn)頻率為0.11隨機組合，則A1-B8連鎖的預(yù)期頻率為0.17X0.11=0.019而實際頻率測出為0.088連鎖不平衡參數(shù)=0.088—0.019=0.069三、連鎖不平衡有利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實現(xiàn)對機體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。四、HLA多態(tài)性的意義

第二節(jié)MHC分子的結(jié)構(gòu)、功能和分布HLAⅠ類基因（A、B、C）

HLAⅠ類分子α鏈

HLAⅠ類分子α鏈+β2微球蛋白HLAⅠ類抗原

（重鏈）

（第15號染色體編碼）HLAⅡ類基因DP---DPA、DPBHLA-DP抗原DQ---DQA、DQBHLA-DQ抗原HLAⅡ類抗原DR---DRA、DRBHLA-DR抗原（α、β）α鏈（43KDa）由HLA-A、B、C編碼β鏈（12KDa）由15號染色體基因MHCI類分子結(jié)構(gòu)1．MHCI類分子結(jié)構(gòu)：

(1)

肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）多態(tài)性區(qū)域，結(jié)合抗原肽

(2)

Ig樣區(qū)（a3）非多態(tài)性區(qū)域，與CD8結(jié)合

(3)跨膜區(qū)固定MHCI類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

(5)b2微球蛋白維持I類分子空間構(gòu)型穩(wěn)定

2．MHCI類分子組織分布

分布于所有有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。

淋巴細(xì)胞>腎、肝臟、心臟>神經(jīng)組織、成熟滋養(yǎng)細(xì)胞MHCII類分子結(jié)構(gòu)

α鏈：34KDaβ鏈：29KDa1.MHCII類分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)

多態(tài)性區(qū)域，結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)非多態(tài)性區(qū)域，與CD4結(jié)合

(3)跨膜區(qū)固定MHCII類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

專職APC：B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞活化T細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞2.MHCII類分子組織分布:

由于HLA基因具有共顯性表達(dá)的特點，因而一個細(xì)胞表面共表達(dá)來自父親和母親的6種HLAⅠ類分子和6種HLAⅡ類分子。MHCclassIpeptidesof8-10aminoacidsMHCclassIIpeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用

抗原肽和MHC相互作用的分子基礎(chǔ)

*錨定殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨定殘基。

抗原肽和HLA相互作用的分子基礎(chǔ)YIMHC分子YIMHC分子PSASIKSPSAIKS共用模體抗原肽與MHC分子相互作用的特點MHC與抗原肽的結(jié)合具有一定的專一性，但并非嚴(yán)格的專一性，而是一種類型的MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答

MHC分子的抗原結(jié)合槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識別→啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

1、T細(xì)胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別MHC限制性：TCR在識別抗原肽的同時，還需識別與抗原肽結(jié)合的自身MHC分子。CD8+T細(xì)胞識別MHC-I類分子提呈的內(nèi)源性抗原CD4+T細(xì)胞識別MHC-II類分子提呈的外源性抗原2、參與自身免疫性3、參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化4、MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者5、MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答經(jīng)典MHCⅢ類基因編碼補體成分；非經(jīng)典Ⅰ類基因和MIC基因產(chǎn)物作為配體，以不同親和力結(jié)合激活受體和抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和CTL活性；炎癥相關(guān)基因參與啟動和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。一、HLA與器官移植

供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度，因此移植術(shù)前進(jìn)行HLA配型成為尋找合適供者的主要依據(jù)。二、HLA抗原表達(dá)異常與疾病

多種腫瘤細(xì)胞HLA-I類抗原表達(dá)減少或缺如；自身免疫病的靶細(xì)胞異常表達(dá)HLA-II類抗原。第四節(jié)HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系三、HLA與疾病的相關(guān)性

攜帶某一特定HLA型別的個體對特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。（例如：攜帶HLA-B27者易患強直性脊柱炎）

四、HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)

HLA型別分析應(yīng)用于個體識別和親子鑒定。

-非親緣個體間HLA等位基因完全相同幾率是零；

-HLA是伴隨終身的遺傳標(biāo)志。TheEnd多基因性：MHC由多個緊密相鄰的基因座位組成,各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。（個體）HLA基因分型：確定某一個體12種HLAI、II分子的編碼基因（編碼抗原結(jié)合槽區(qū)域的基因片段）。器官移植親子鑒定分析疾病易感基因HLA基因的命名

HLA-A*0103基因座位主型等位基因號

I類基因