仿制藥技術(shù)審評新變化梳理

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仿制藥技術(shù)審評

新變化梳理筆者在近兩年注冊過程中和學(xué)習(xí)文獻(xiàn)后，梳理出以下內(nèi)容，作為內(nèi)部培訓(xùn)資料后，在此與同行們分享，但僅供參考。2010-6-181一、工藝方面的變化（一）對輔料的要求能得到上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)對該處方進(jìn)行合理性分析。在掌握處方信息的前提下，結(jié)合國內(nèi)已批準(zhǔn)藥用輔料的基礎(chǔ)上，對輔料的用量進(jìn)行必要的篩選2010-6-182無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，按有關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行詳細(xì)的處方研究。原則：①首先使用已是藥用要求的輔料。注：對于口服溶液中加入微量的著色劑、矯味劑可以使用食品級的輔料（一般在處方量的0.005%～0.011%）2010-6-183②對于注射液處方中輔料選用應(yīng)遵循如下原則：a、符合注射用要求（2010版藥典僅有一個(gè)明確為注射級的輔料——甘油）；b、在滿足質(zhì)量指標(biāo)的前提下，所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；c、應(yīng)盡可能采用注射劑常用的輔料；d、如果使用是尚未批準(zhǔn)供注射劑使用的輔料，在有充分的用于注射劑使用依據(jù)的基礎(chǔ)上，需對該輔料進(jìn)行精制，使其符合注射劑用的要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。2010-6-184③對于處方中加入的依地酸二鈉的注射劑，無論仿制（被仿藥處方中含此成份），還是各項(xiàng)補(bǔ)充申請（報(bào)批項(xiàng)），一般不批準(zhǔn)，因其對血中鈣有影響，應(yīng)改用依地酸鈣鈉除依地酸鈣鈉和依地酸二鈉外，原則上均不得使用其他金屬絡(luò)合劑。依地酸鈣鈉的常用劑量：0.01%～0.05……。藥典收載為注射劑（重金屬解毒藥）點(diǎn)評：我司已有品種因此原因退審！2010-6-185④處方中加入了抗氧劑、抑菌劑、防腐劑等，要求測定其含量，并列入穩(wěn)定性考察項(xiàng)。⑤在工藝允許的情況下，不提倡加入抗氧劑、絡(luò)合劑等穩(wěn)定劑。2010-6-186⑥對于已上市藥品的說明書記載的處方未使用的輔料，建議進(jìn)行輔料相容性試驗(yàn)，要求將需要考察的輔料與藥物單獨(dú)混合后進(jìn)行相容性試驗(yàn)，以便發(fā)現(xiàn)藥物－輔料存在的相互作用?？疾熘笜?biāo)除觀察外觀性狀外，一般還應(yīng)有色譜方法的指標(biāo)。2010-6-187⑦對處方中輔料用量的控制，有以下幾方面的原因：一是輔料本身具有一定的毒性或刺激性。如：苯甲酸——過敏反應(yīng)苯甲酸鈉——風(fēng)疹樣反應(yīng)羥苯甲醇——刺激性羥苯丙醇——支氣管的痙攣反應(yīng)2010-6-188二是：處方中各輔料均具有各自的作用。如防腐作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的輔料因?yàn)榘l(fā)揮作用而使得含量發(fā)生變化。如抗氧劑，它是通過與制劑中存在的氧化性物質(zhì)發(fā)生氧化－還原反應(yīng)而起到抗氧劑作用，其含量會(huì)隨著反應(yīng)的發(fā)生不斷下降，故需對抗氧劑的含量進(jìn)行研究和控制，還要保證在整個(gè)有效期內(nèi)其含量始終保持在可以正常發(fā)揮作用的范圍，故要求在穩(wěn)定性中設(shè)置考察項(xiàng)點(diǎn)評：我司已有品種因此原因被退審（還僅是補(bǔ)充申請）2010-6-189三是：對于輔料本身在制劑制備或者貯藏過程中，由于穩(wěn)定性等原因，含量也會(huì)發(fā)生變化。如苯甲酸在貯藏過程中，會(huì)降解產(chǎn)生苯甲醛，故需對這些輔料進(jìn)行控制（尤其是穩(wěn)定性考察中需增加此項(xiàng)考察）2010-6-1810四是：對于一些僅通過含量控制還不能充分反應(yīng)實(shí)際效能的輔料，還需要進(jìn)行輔料的效能試驗(yàn)?！吨袊幍洹?010版增加“抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原則”，用于測定制劑中抑菌劑的活性，此評價(jià)最終產(chǎn)品的抑菌效力。五是：對于用難溶性原料制成的口服制劑要求對粒度進(jìn)行考察2010-6-1811二、質(zhì)量研究方面（一）影響因素研究是工藝對比研究的重要內(nèi)容，具體目的是：一是：關(guān)注兩者受影響的程度（仿制品與被仿品）二是：通過測定含量與降解物的變化，可比較出處方（因大多數(shù)情況是不了解被仿品的實(shí)際處方與工藝）的差異，為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。2010-6-1812（二）強(qiáng)制降解試驗(yàn)（兩者平行研究）：一是：了解兩者的降解的途徑與降解產(chǎn)物是否有差異二是：對檢查降解產(chǎn)物的方法的專屬性及檢測靈敏度驗(yàn)證，重點(diǎn)關(guān)注“物料平衡”，即有關(guān)物質(zhì)與含量值的平衡性（基于得不到確切的有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)時(shí)）；建議直接計(jì)算出含量和有關(guān)物質(zhì)的具體數(shù)據(jù)（百分比），以方便審評者快速直觀得出是否平衡的結(jié)論。2010-6-1813注：原料的破壞性試驗(yàn)不能代替制劑的破壞性試驗(yàn)常見發(fā)補(bǔ)內(nèi)容：“……注意考察降解試驗(yàn)樣品主峰純度并計(jì)算物料平衡情況，對降解途徑、降解產(chǎn)物進(jìn)行研究；與原研制劑進(jìn)行雜質(zhì)（種類、含量）的對比研究”2010-6-1814雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）