藥品包裝材料與容器的選擇及相容性研究

藥品包裝材料與容器的選擇及相容性研究

藥品包裝分為內(nèi)部包裝和外包裝，也稱為直接包裝和二級(jí)包裝。直接包裝是直接接觸藥品的包裝材料和容器,是藥品不可分割的一部分,它伴隨藥品的生產(chǎn)、流通及使用的全過程。因此,必須要根據(jù)藥品的特性和包裝材料的材質(zhì)、配方及生產(chǎn)工藝,選擇對(duì)光、熱、凍、放射、氧、水蒸氣等因素屏蔽阻隔性能優(yōu)良、自身穩(wěn)定性好、不與藥品發(fā)生作用或互相遷移的材料和容器。較之國(guó)外大的制藥公司,我國(guó)的制藥企業(yè)對(duì)包裝材料與藥品質(zhì)量的關(guān)系普遍認(rèn)識(shí)不到位,對(duì)包裝材料與藥品相互影響的研究重視不夠,往往不依據(jù)制劑的特性要求及相容性研究結(jié)果,而選用低成本的包裝材料和容器。由此造成的藥品質(zhì)量問題和使用的安全性問題時(shí)有發(fā)生。1玻璃的選擇注射劑包括小容量注射液、大容量注射液和注射用粉針劑,通常使用安瓿瓶、西林瓶、玻璃輸液瓶,塑料輸液瓶(PP、PE)、多層共擠輸液袋(三層、五層)等。目前工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的是以二氧化硅為主要成分的硅酸鹽玻璃,按組成和性能,將硅酸鹽玻璃分為鈉鈣玻璃和硼硅玻璃。鈉鈣玻璃為普通的日用玻璃;藥用玻璃對(duì)玻璃的化學(xué)穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性均有較高的要求,需在玻璃成分中加入一定量的B2O3,故稱之為硼硅玻璃。硼硅玻璃又分為低硼硅玻璃、中性硼硅玻璃和高硼硅玻璃。發(fā)達(dá)國(guó)家用于包裝藥品的玻璃,主要是耐水1級(jí)的硼硅玻璃或中性硼硅玻璃,基本不用鈉鈣玻璃。我國(guó)藥用玻璃以低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃為主,中性硼硅玻璃僅占6.8%。低硼硅玻璃的理化性能明顯高于鈉鈣玻璃,但與中性硼硅玻璃相比還存在差距,在藥品侵蝕性不強(qiáng)的情況下可滿足要求。鈉鈣玻璃的耐水性和耐化學(xué)腐蝕性相對(duì)較弱,一些偏酸或偏堿藥品抽驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)玻璃被侵蝕后產(chǎn)生脫片;一些pH值敏感藥品、生物制劑等由于玻璃中的堿金屬、鋁離子等溶出,導(dǎo)致藥品pH值升高、藥液變色、出現(xiàn)可見異物等。塑料由樹脂和添加劑組成。添加劑或助劑可以改善成型工藝性能、改善制品的使用性能或降低成本等。樹脂的種類包括聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、環(huán)狀聚烯烴(COC)、聚碳酸酯(PC)等。近年來申報(bào)的注射劑產(chǎn)品多采用塑料包材(PP輸液瓶,三層、五層共擠膜袋),由玻璃瓶變更為塑料瓶(袋)的補(bǔ)充申請(qǐng)也占據(jù)相當(dāng)大的比例;但其大多僅說明購(gòu)進(jìn)了相應(yīng)的生產(chǎn)線,并根據(jù)包裝材料的耐熱性,選擇無菌保證水平較低的滅菌工藝條件,進(jìn)行質(zhì)量或質(zhì)量對(duì)比研究,證明采用塑料包裝產(chǎn)品的含量、pH值、雜質(zhì)等符合要求。未根據(jù)制劑本身的熱穩(wěn)定性,選擇無菌保證水平更高的滅菌工藝條件;也未對(duì)在制劑的制備工藝及貯藏條件下,其選用的包裝材料中的添加物質(zhì)或其降解產(chǎn)物,是否遷移至藥品中而引發(fā)的安全性進(jìn)行研究;無法判斷選用包裝材料的合理性及與藥品具有良好的相容性。如此,影響了藥品生產(chǎn)企業(yè)的注冊(cè)質(zhì)量與注冊(cè)進(jìn)程,同時(shí)也造成了不必要的研發(fā)資源的浪費(fèi)。2通過審批和審查其與藥品的安全協(xié)同性研究根據(jù)《藥品管理法》,我國(guó)對(duì)藥包材實(shí)行產(chǎn)品注冊(cè)制度,其中第五十二條規(guī)定:直接接觸藥品的包裝材料和容器,必須符合藥用要求,符合保障人體健康、安全的標(biāo)準(zhǔn),并由藥品監(jiān)督管理部門在審批藥品時(shí)一并審批。藥品生產(chǎn)企業(yè)不得使用未經(jīng)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的包裝材料和容器。同時(shí),結(jié)合我國(guó)國(guó)情,為提高直接接觸藥品的包裝材料和容器的質(zhì)量,確保藥品安全有效,《藥品管理法》增加了對(duì)藥包材的監(jiān)管條款:藥品監(jiān)督管理部門必須從符合藥用要求能保障人體健康、安全的角度,組織制定、審批和頒布藥包材標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括產(chǎn)品質(zhì)量、檢驗(yàn)檢測(cè)方法和質(zhì)量保證體系。在審批新藥時(shí)一并審批該新藥的包裝材料,同時(shí)審查該包裝材料與藥品的安全相容性資料。具體來說,要考慮以下3個(gè)方面:必須要選擇通過SFDA審批的、獲得注冊(cè)證的藥品包裝材料和容器;且其質(zhì)量應(yīng)符合經(jīng)審批頒布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí),需提供包裝材料與藥品的相容性研究資料,供藥品監(jiān)督管理部門審查。另外,應(yīng)根據(jù)注射劑本身的熱穩(wěn)定性能達(dá)到的最高無菌保證水平,選擇包裝材料和容器,而不是根據(jù)包裝材料的耐熱性確定與其相適應(yīng)的滅菌工藝條件。不能因?yàn)榘b材料的耐熱性,降低產(chǎn)品本身可以達(dá)到的無菌保證水平。最后,應(yīng)選擇與藥品相容性良好,或是未發(fā)生引發(fā)藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)的相互作用的包裝材料和容器。根據(jù)不同給藥途徑制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),注射劑(特別是注射液)屬高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別,即與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大;故應(yīng)進(jìn)行包裝材料與藥品的相容性研究,證實(shí)所用包裝材料和容器與藥品具有良好的相容性與安全性。在評(píng)價(jià)過程中重點(diǎn)關(guān)注:①所用包裝材料和容器是否具有藥包材注冊(cè)證,其質(zhì)量是否符合審批頒布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),其注冊(cè)證是否在批準(zhǔn)的有效期內(nèi)。②對(duì)水針劑,處方中的活性成分是否對(duì)熱穩(wěn)定,是否可以耐受過度殺滅的滅菌工藝,如制劑本身可以耐受過度殺滅的滅菌工藝,則應(yīng)選擇過度殺滅的滅菌工藝條件,同時(shí)用可以耐受過度殺滅滅菌工藝的包裝材料和容器;如制劑本身不能耐受過度殺滅的滅菌工藝,則可選擇殘存概率的滅菌工藝,并可以選擇滿足殘存概率滅菌工藝要求的包裝材料和容器。③無論是用終端滅菌工藝還是用無菌生產(chǎn)工藝,均應(yīng)進(jìn)行注射劑產(chǎn)品與包裝材料的相容性研究;以證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用,并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變,或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程;除藥品對(duì)包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外,相容性研究主要針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行。3通過使用包裝材料進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品與包裝材料的相容性研究,應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇階段開始進(jìn)行,并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。首先,通過材料的配方及工藝信息,分析判斷材料是否符合安全性要求。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性。其結(jié)果判斷可參照美國(guó)藥典(USP)方法。歐洲藥典(EP)收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑,包括分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、最低限量和測(cè)定方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)對(duì)材料配方中成分毒性的認(rèn)知,決定是否選擇使用該包裝材料。然后,通過初步的穩(wěn)定性試驗(yàn),選擇包裝材料,包括包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響,以及包裝材料對(duì)制劑中活性成分與功能性輔料的吸附等。再者,經(jīng)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn),確認(rèn)包裝材料可以確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定,并與藥品的相容性良好,或是未發(fā)生引發(fā)藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)的相互作用。上市后,如需變更包裝,則應(yīng)評(píng)估包裝材料的變更對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響,并根據(jù)此變更對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響的程度,設(shè)計(jì)相關(guān)的試驗(yàn)進(jìn)行研究,特別是應(yīng)進(jìn)行變更后包裝材料與藥品的相容性研究;通過相容性研究證明,藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量的變化及安全性風(fēng)險(xiǎn)。相容性研究通常由如下6個(gè)方面組成:①確定直接接觸藥品的包裝組件,特別是關(guān)鍵包裝組件;②了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程;③分別對(duì)包裝組件所用的不同材料進(jìn)行提取研究,獲得材料相關(guān)的組成及工藝信息;④進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究,包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn),獲得包裝系統(tǒng)對(duì)主輔料的吸附及在制劑中出現(xiàn)的浸出物信息;⑤對(duì)可提取物是否超過分析評(píng)價(jià)閾值(analyticalevaluationthreshold,AET,當(dāng)一個(gè)特定的可提取物/浸出物水平達(dá)到或超過這個(gè)值時(shí),需對(duì)此可提取物/浸出物進(jìn)行分析,并應(yīng)將其報(bào)告給相關(guān)部門進(jìn)行毒性評(píng)估)及制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估;⑥對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié),得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括3個(gè)方面:提取研究、相互作用研究(包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn))和安全性研究。3.1相關(guān)材料的提取提取研究是指用適宜的溶劑,在較劇烈的條件下,對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究。目的是通過提取試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物,并由提取試驗(yàn)研究中獲得的可提取物種類和水平信息,及其發(fā)現(xiàn)和量化的這些化合物建立靈敏的、專屬的分析方法,以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究(遷移試驗(yàn))。提取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì),重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等。提取條件一般參考制劑的工藝條件,特別是滅菌工藝條件,通過適當(dāng)提高加熱溫度和延長(zhǎng)加熱時(shí)間的方式,盡可能多地提取出包裝材料中的可提取物;但應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈,以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況;同時(shí)還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計(jì)量配比(根據(jù)臨床用法用量設(shè)計(jì)),即材料的表面積(或重量)與溶劑的體積比。分析測(cè)試方法通常用氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)、高效液相色譜-質(zhì)譜(HPLC-MS)、離子色譜(IC)、電感耦合等離子體發(fā)射光譜(ICP)、原子吸收光譜(AAS)法等。一般根據(jù)包裝的安全性要求計(jì)算AET,選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法;并進(jìn)行簡(jiǎn)單的方法驗(yàn)證,包括靈敏度和專屬性等。3.2生物活性成分或功能性輔料吸附活性的測(cè)定相互作用研究由遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)組成。遷移試驗(yàn)用于監(jiān)測(cè)從包裝材料中遷移并進(jìn)入至制劑中的物質(zhì);吸附試驗(yàn)則用于評(píng)價(jià)由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況,如脂溶性藥物、抑菌劑可被塑料吸附等。通過加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)(注意制劑應(yīng)與包裝材料充分接觸)增加相應(yīng)的檢測(cè)目標(biāo)化合物,獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對(duì)藥物的吸附數(shù)據(jù)。3.2.1真實(shí)制劑實(shí)驗(yàn)通常,提取研究中用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強(qiáng)度等方面與制劑相近,因其并不是制劑的實(shí)際處方,且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性,使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料的相互作用可能不同,即提取研究獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷移試驗(yàn)獲得的浸出物不一致。另外,包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得,而在遷移試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中,其并不會(huì)遷移至制劑中;但其可提取物可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng),這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此,在進(jìn)行提取研究的基礎(chǔ)上,仍應(yīng)采用真實(shí)制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)。應(yīng)對(duì)浸出物的測(cè)定方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,包括專屬性、靈敏度(檢測(cè)限、定量限)、線性及范圍、重復(fù)性等;以證實(shí)其方法能靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類不一致,則應(yīng)針對(duì)浸出物的實(shí)際情況,建立新的分析測(cè)試方法,并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證,以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中相關(guān)的浸出物。如果包裝材料由不同的材料分層組成(三層、五層共擠膜袋),則不僅需要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性,還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性;同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中。3.2.2穩(wěn)定性試驗(yàn)研究吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料,進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。通常,吸附試驗(yàn)可通過制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)監(jiān)測(cè)相應(yīng)的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行。例如,活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。必要時(shí)可設(shè)對(duì)照組,選擇通常認(rèn)為不會(huì)發(fā)生吸附的包裝材料(如玻璃等)作對(duì)照,進(jìn)行平行試驗(yàn)。3.3評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息,分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量,進(jìn)行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定,并根據(jù)其結(jié)構(gòu)類型,歸屬浸出物的毒性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別;通過文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢相關(guān)的毒性資料,換算成人每日允許最大暴露量(permitteddailyexposure,PDE);評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn),即根據(jù)測(cè)定的浸出物水平,計(jì)算每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE進(jìn)行比較,做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無相關(guān)浸出物的毒性資料,則可對(duì)相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究,得到毒性數(shù)據(jù),并換算成人PDE,評(píng)估浸出物水平是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn),做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的安全性閾值(safetyconcernthreshold,SCT)1.5μg·d-1,限定閾值(qualificationthreshold,QT)50μg·d-1,評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn),做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。以上SCT和QT僅供參考,藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)有責(zé)任提供包材相容性研究安全性評(píng)估的毒理學(xué)依據(jù)。4與制劑的致突變性研究藥品與包裝材料和容器的相互作用可能在包裝選擇研究階段即可發(fā)現(xiàn),有些則在穩(wěn)定性研究中方才顯現(xiàn)。選擇直接接觸注射劑的包裝材料和容器,一方面必須要滿足制劑的特性及無菌保證水平要求;另一方面應(yīng)與制劑具有良好的相容性,即