可轉(zhuǎn)換性低血鉀性堿中毒的定金與腎小球旁器細(xì)胞增生治療的臨床研究

可轉(zhuǎn)換性低血鉀性堿中毒的定金與腎小球旁器細(xì)胞增生治療的臨床研究

196年，bart等人首次報(bào)道了兩名患者的臨床表現(xiàn)為低血鉀、代謝性堿性中毒、高腎素和高二醇，血壓正常。腎穿刺病理顯示腎周內(nèi)細(xì)胞增多，稱為bs綜合征。隨后,Gitelman等報(bào)道3例患者臨床上類似BS,不同的是有嚴(yán)重低血鎂,應(yīng)用安體舒通或氨苯喋啶治療后尿鉀丟失減少,但低血鎂沒有糾正,將這類疾病命名為Gitelman綜合征(GS)。近年來(lái),隨著分子生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展,人們對(duì)GS臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及與BS的區(qū)別等認(rèn)識(shí)更加深入。國(guó)內(nèi)尚未見有關(guān)GS報(bào)告?，F(xiàn)報(bào)告2例GS,并就相關(guān)臨床研究進(jìn)展及與BS的鑒別進(jìn)行討論。血尿素13.例1,男,39歲,因消瘦2年,乏力1年于2000年3月入院。患者2年前因多尿、多飲,診斷糖尿病,經(jīng)口服降糖藥物后癥狀改善,血糖控制理想。1年前感周身乏力,血鉀2.1~2.8mmol/L,多次測(cè)血壓均正常,應(yīng)用補(bǔ)鉀藥及安體舒通,血鉀在3.3~3.5mmol/L,乏力減輕。近2年來(lái)有反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛。為明確低血鉀病因收入我院。發(fā)病以來(lái),患者食欲好,無(wú)惡心嘔吐,無(wú)慢性腹瀉,否認(rèn)服利尿劑史。生長(zhǎng)發(fā)育正常,已生育有一子。家族中無(wú)類似疾病史。體檢:身高1.73m,體重77kg,血壓120/70mmHg(1mmHg=0.133kPa),心肺腹(-),Trousseau征(-),Chvostek征(-)。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查血鉀2.8~3.3mmol/L,鈉134mmol/L,氯96mmol/L,尿鉀189.5mmol/24h,尿鈉172.2mmol/24h,尿氯221.5mmol/24h;血鈣2.45mmol/L,尿鈣2.36mmol/24h;尿鈣0.67mmol/L,尿肌酐3.54mmol/L,尿鈣肌酐比(分子比)0.19;血鎂0.5mmol/L(正常值0.8~1.2mmol/L)。血?dú)夥治鰌H7.46,PaCO234.4mmHg,PaO283.5mmHg,HCO-324.3mmol/L,剩余堿+0.8mmol/L。血尿素氮(BUN)7.1mmol/L,血肌酐(Cr)97.2μmol/L,內(nèi)生肌酐清除率(CCr)88.4ml/min。尿β2微球蛋白正常,尿氨基酸(-),自由水清除率:-90.1ml/h。皮質(zhì)醇正常。甲狀腺功能正常。血漿醛固酮:臥位9.00μg/L[正常(8.37±2.92)μg/L],立位14.80μg/L[正常(13.64±7.51)μg/L];血漿腎素活性,臥位31.5ng·ml-1·h-1[正常值(0.42±0.37)ng·ml-1·h-1],立位4.7ng·ml-1·h-1[正常值(2.97±1.02)ng·ml-1·h-1];血管緊張素Ⅱ:臥位107.5ng/L[正常值(40.2±12.0)ng/L],立位202.3ng/L[正常值(85.3±30.0)ng/L]。腎臟活檢病理:部分腎小球旁器明顯增生。患者在住院期間右膝關(guān)節(jié)腫痛發(fā)作,活動(dòng)受限,查血尿酸正常,抗可提取核抗原抗體(ENA)、抗核抗體(ANA)等免疫指標(biāo)均正常,X線示“右膝關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨鈣化”,經(jīng)口服布洛芬緩釋膠囊(芬必得)600mg/d,2天后癥狀緩解。診斷:Gitelman綜合征,2型糖尿病。經(jīng)口服緩釋氯化鉀0.5g/次,3次/d及潘南金(每片含門冬氨酸鎂0.14g,門冬氨酸鉀0.158g)2片/次,3次/d,吲哚美辛25mg/次,3次/d,乏力減輕,血鉀上升至3.9~4.6mmol/L?？诜窳羞拎嚎蒯屍?瑞易寧)15mg/次,1次/d,空腹血糖7~8mmol/L,餐后2h血糖8~9mmol/L。例2,女,28歲,因乏力10余年,間斷手足麻木抽搐5年于2000年11月入院?；颊?0年前開始周身乏力,近5年來(lái)加重,且常有發(fā)作性肢體麻木、手足搐搦,持續(xù)數(shù)分鐘至半小時(shí),可自行緩解。2年前患者肢體抽搐發(fā)作,發(fā)現(xiàn)血鉀低,2.5~2.8mmol/L,血鈣正常,血壓正常,間斷應(yīng)用補(bǔ)鉀藥物,乏力可有好轉(zhuǎn),但肢體麻木、手足搐搦不減輕。發(fā)病以來(lái),患者食欲好,無(wú)惡心嘔吐,無(wú)慢性腹瀉,無(wú)明顯多尿、多飲,近2年夜尿增多。否認(rèn)服利尿劑史。平素月經(jīng)規(guī)律,25歲順產(chǎn)一子。家族中無(wú)類似病史。體檢:身高1.52m,體重50kg,血壓110/70mmHg,心肺腹(-),Trousseau征(+),Chvostek征(-)。生化檢查血鉀2.3~2.5mmol/L,鈉136~137mmol/L,氯96mmol/L,尿鉀45mmol/24h,尿鈉122mmol/24h,尿氯121mmol/24h;血鈣2.5mmol/L,尿鈣0.65mmol/24h,尿鈣0.18mmol/L,尿肌酐2.65mmol/L,尿鈣肌酐比0.07;血鎂0.4mmol/L(正常0.6~1.4mmol/L),尿鎂6.02mmol/24h;血?dú)夥治鰌H7.50,PaCO239.8mmHg,PaO295.0mmHg,HCO-330.8mmol/L,剩余堿+7.3mmol/L;血?dú)夥治鰌H7.38,PCO256.0mmHg;BUN2.13mmol/L,Cr17.7~70.7μmol/L,CCr92ml/min;尿氨基酸(-),尿糖(-)。禁水12h尿滲透壓635mOsm/L。ACTH、尿游離皮質(zhì)醇均正常。PTH正常。甲狀腺功能正常。血漿醛固酮:臥位11.5ng/L,立位21.5ng/L;血漿腎素活性:臥位11.41ng·ml-1·h-1,立位8.53ng·ml-1·h-1;血管緊張素Ⅱ:臥位202.9ng/L,立位576.9ng/L。腎臟活檢病理:腎小球旁器增生明顯。診斷:Gitelman綜合征。治療:口服或靜脈補(bǔ)充氯化鉀9~12g/d,血鉀上升至3.4~3.5mmol/L;加用安體舒通60mg/d,血鉀在3.7mmol/L,乏力改善,但仍有手足搐搦,加潘南金6片/d后發(fā)作減少,Trousseau征(-),一周后復(fù)測(cè)血鎂0.45mmol/L,尿鎂2.36mmol/24h。gs誤診斷bs的意義GS與BS均屬于常染色體隱性遺傳疾病。二者的共同特點(diǎn)為低血鉀,代謝性堿中毒、血漿腎素及醛固酮水平升高、血壓正常。但它們?cè)谂R床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、生化改變、治療及預(yù)后等方面又都有區(qū)別。尤其近幾年來(lái),人們對(duì)GS的認(rèn)識(shí)更加深入,回顧性分析以前的病例,發(fā)現(xiàn)有一些GS誤診斷為BS?，F(xiàn)綜合近年文獻(xiàn),對(duì)GS特點(diǎn)及其與BS的鑒別敘述如下。一、基側(cè)膜的突變GS病因主要為編碼噻嗪類敏感的Na+/Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na+/Cl-cotransporter,NCCT)(thiazide-sensitiveNa+/Cl-cotransporter,簡(jiǎn)稱TSC)基因發(fā)生突變。NCCT由12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成,氨基端及羧基端均位于細(xì)胞內(nèi)。Simon等首先發(fā)現(xiàn)編碼TSC基因位于染色體16q13,目前歐洲報(bào)道的突變多數(shù)位于羧基端區(qū)域。GS與噻嗪類利尿劑導(dǎo)致的電解質(zhì)異常相似,后者是遠(yuǎn)曲小管處NCCT的抑制劑。TSC缺陷導(dǎo)致Na+與Cl-的重吸收障礙,水丟失過(guò)多使血容量減少,從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),引起低血鉀、代謝性堿中毒。尿鈣降低可能與以下兩種作用機(jī)制有關(guān):(1)管腔側(cè)Na+重吸收減少則基側(cè)膜Na+/Ca2+交換增加,因而管腔側(cè)Ca2+重吸收增加,尿鈣減少。(2)細(xì)胞內(nèi)Cl-減少,使管腔側(cè)細(xì)胞膜超極化,激活噻嗪類利尿劑敏感Ca2+通道而增加Ca2+吸收,尿鈣減少。GS引起低血鎂的機(jī)制尚不十分清楚,可能是因?yàn)樵谌┕掏淖饔孟?管腔側(cè)Na+重吸收增加形成了管腔側(cè)負(fù)電位,通過(guò)Mg2+/Na+交換增加而使尿鎂增加、血鎂降低。鎂減少也可能刺激PTH分泌,進(jìn)一步增加Ca2+重吸收。目前發(fā)現(xiàn)至少3種髓袢升支粗段離子轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼蛋白突變與BS發(fā)病相關(guān)。(1)丁苯氧胺(Bumeta-nide)敏感的Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NKCC2)發(fā)生突變,絕大多數(shù)BS屬于這種類型;(2)ATP敏感的腎臟內(nèi)向調(diào)節(jié)K+通道(ROMK)突變;(3)腎小管基側(cè)膜Cl-通道(CLCNKB)基因突變。BS導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂與袢利尿劑的作用相似。二、bs與gs尿鈣及尿前列腺素相關(guān)性研究BS根據(jù)發(fā)病年齡又可分為不同的臨床類型。(1)嬰兒型:多數(shù)發(fā)病于新生兒。羊水過(guò)多及早產(chǎn)比較常見。在生后最初幾周可有發(fā)熱及脫水,嚴(yán)重時(shí)危及生命。此型包括NKCC2和ROMK兩種基因改變(又分別稱為BSⅠ型和BSⅡ型)。患兒有面部畸形,生長(zhǎng)發(fā)育障礙,肌無(wú)力,癲癇,低血壓、多尿、多飲也較常見。因高尿鈣早期即有腎臟鈣質(zhì)沉著。(2)經(jīng)典型:幼年或兒童期發(fā)病,表現(xiàn)為多尿、生長(zhǎng)發(fā)育障礙,沒有腎臟鈣質(zhì)沉著,尿鈣正常或增高。主要是編碼CLCKNKB基因突變(又稱BSⅢ型)。相對(duì)BS而言,GS通常發(fā)病年齡晚,多是在青春后期或成年后起病,且癥狀輕。除肌無(wú)力外,肌肉麻木、手足搐搦較常見,而多尿、多飲不明顯;生長(zhǎng)發(fā)育不受影響。部分患者有軟骨鈣質(zhì)沉積,表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)腫脹疼痛,現(xiàn)認(rèn)為與低血鎂有關(guān)。GS生化特點(diǎn)為低血鉀性代謝性堿中毒、低尿鈣、低血鎂、高尿鎂。血總鈣及游離鈣是正常的。Bettinelli等分析BS與GS尿鈣排泄特點(diǎn),GS患者尿鈣肌酐比(尿鈣/尿肌酐)≤0.2,而BS患者尿鈣肌酐比>0.2。GS患者100%有低血鎂、腎臟鎂排泄過(guò)多。本文報(bào)告的2例患者均成年后起病。例1因明顯多尿多飲2年就診,診斷糖尿病,當(dāng)時(shí)化驗(yàn)過(guò)1次血鉀,為3.5mmol/L,以后沒有追查。在血糖控制良好后乏力漸重,由此才發(fā)現(xiàn)低血鉀。例2主要表現(xiàn)為乏力,未引起重視,后來(lái)反復(fù)發(fā)作肢麻、手足搐搦,才在偶然機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)低血鉀,但沒有化驗(yàn)血鎂,單純補(bǔ)鉀治療效果不明顯。這2位患者除了低血鉀、高腎素、血壓正常外,尿鈣肌酐比分別為0.19與0.07,均<0.2,且都有低血鎂,支持GS診斷。例1近2年來(lái)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛,曾經(jīng)疑為痛風(fēng),但發(fā)作時(shí)化驗(yàn)?zāi)蛩崾钦５?X線片特點(diǎn)為關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨鈣化,更支持GS所致的軟骨鈣質(zhì)沉積。文獻(xiàn)報(bào)道部分GS患者存在軟骨鈣質(zhì)沉積,可能與低血鎂相關(guān)。但BS約25%~33%的患者也存在低血鎂,為何沒有類似改變?目前尚沒有明確解釋。GS與BS均表現(xiàn)為高腎素、高醛固酮血癥,腎活檢病理特征為腎小球旁器細(xì)胞增生,但GS醛固酮也可以是正常的。本文報(bào)告的這2例患者醛固酮即在正常范圍。BS的尿前列腺素(PG)E2是增高的,認(rèn)為是繼發(fā)性增高。因此,BS又稱為“高PGE2綜合征”。GS絕大多數(shù)PGE2為正常,也有報(bào)道增高。二者PGE2區(qū)別機(jī)制尚不清。應(yīng)用環(huán)氧化酶抑制劑可改善BS患者的電解質(zhì)紊亂及生長(zhǎng)障礙,但對(duì)GS無(wú)效。因限于條件,本文兩例患者未做PGE2測(cè)定。有關(guān)BS與GS的尿PGE2不同的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。三、保鉀利尿劑和氯化鎂片目前,GS尚無(wú)法治愈,只能是糾正電解質(zhì)和代謝紊亂,緩解臨床癥狀。因病情輕,相比BS來(lái)講,預(yù)后較好。糾正低血鉀可應(yīng)用補(bǔ)鉀藥物。此外,也可聯(lián)合應(yīng)用保鉀利尿劑,如醛固酮受體拮抗劑安體舒通或遠(yuǎn)端NaCl轉(zhuǎn)運(yùn)阻滯劑氨苯喋啶、阿米諾利。GS治療還需補(bǔ)充鎂,持續(xù)補(bǔ)鎂效果較好。國(guó)外現(xiàn)有緩釋氯化鎂和緩釋鎂片,每片提供2.5~3.5mmol元素鎂,較重病人每日6~8片,無(wú)癥狀或較輕病人每日2~4片。保鉀利尿劑在遠(yuǎn)曲小管和集合管提高鎂重吸收,也有改善血鎂作用。但是通常低血鎂很難糾正,而且鎂劑腹瀉的副作用也限制了它的應(yīng)用。BS治療應(yīng)用非甾體類消炎藥也