低鈣腹膜透析液對(duì)腎性骨病的影響

低鈣腹膜透析液對(duì)腎性骨病的影響

腎性骨?。╮od）是慢性腎衰竭（crf）患者的常見并發(fā)癥。腹膜透析(PD)后,雖然氮質(zhì)血癥得到改善,但ROD發(fā)生率并未明顯下降。不僅如此,在透析治療過程中,ROD的疾病譜發(fā)生了改變,而且常常并發(fā)轉(zhuǎn)移性鈣化(metastaticcalcification)和鈣化防御(calciphylaxis)等并發(fā)癥。這種現(xiàn)象的發(fā)生是否與透析液配方有關(guān)引起臨床極大的關(guān)注。本文就低鈣腹膜透析液的臨床應(yīng)用情況及對(duì)ROD的影響作一綜述。rod的臨床病理長(zhǎng)期以來,ROD被認(rèn)為是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)所致。由于高磷、低鈣及1,25二羥基維生素D3[1,25-(OH)2-D3]水平的降低,促進(jìn)了甲狀旁腺增生及功能亢進(jìn)。但骨生物學(xué)及病理形態(tài)學(xué)研究顯示,ROD可以分為高轉(zhuǎn)化型、低轉(zhuǎn)化型和混合型三種,僅高轉(zhuǎn)化型骨病與SHPT有密切關(guān)系。腎功能減退時(shí),SHPT的發(fā)生引起血中全段甲狀旁腺激素(iPTH)增高,后者作用于骨使骨細(xì)胞增生活躍,骨轉(zhuǎn)化率增高,促進(jìn)骨質(zhì)重塑。而低轉(zhuǎn)化型骨病表現(xiàn)為骨質(zhì)細(xì)胞數(shù)減少,骨質(zhì)礦化障礙。這類患者又可再分為骨軟化癥(osteomalacia,OM)及動(dòng)力缺失型骨病(adynamicbonedisease,ABD),突出表現(xiàn)為骨樣組織形成障礙,骨質(zhì)成分中鈣鹽成分明顯減少,而纖維細(xì)胞、骨鋁等含量增加。此類患者很少合并有SHPT的臨床征像,血iPTH水平雖有波動(dòng),但多處于生理水平或接近生理水平。究其原因除了與血鈣上升、甲狀旁腺功能受到抑制、PTH分泌下降和低濃度PTH不足以維持正常的骨質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)外,還與部分成骨和破骨細(xì)胞處于非活躍狀態(tài),對(duì)PTH抵抗有關(guān),同時(shí),也由于既往長(zhǎng)期持續(xù)處于高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài),骨質(zhì)被大量成纖維細(xì)胞充填,后期難以持續(xù)釋放大量鈣鹽等因素有關(guān)。由此看來,兩種類型的ROD無論是病理生理特點(diǎn)還是臨床損害均完全不同。目前在骨活檢病理檢查尚未普及的情況下,臨床上多根據(jù)血iPTH水平來推斷ROD的類型。有文獻(xiàn)報(bào)道,當(dāng)PTH超過正常值上限5～20倍時(shí),絕大多數(shù)ROD患者表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病;當(dāng)PTH值上升不超過正常上限的2～2.5倍時(shí),骨病的病理改變多表現(xiàn)為低轉(zhuǎn)運(yùn)型或動(dòng)力缺失型;當(dāng)血iPTH水平低于150ng/L時(shí),骨的形成及轉(zhuǎn)運(yùn)能力明顯低下。20世紀(jì)80年代后,由于碳酸鈣等含鈣的磷結(jié)合劑的廣泛應(yīng)用,透析液中鈣離子濃度的提高(1.5～1.75mmol/L,3.0～3.5mEq/L),1,25二羥基維生素D3應(yīng)用以及對(duì)含鋁制劑的限制,很多CRF患者在疾病早期鈣磷代謝水平得到較好調(diào)控,有效地預(yù)防了SHPT。盡管如此,上述一系列治療措施也導(dǎo)致ROD的疾病譜發(fā)生了很大變化。原來較為常見的與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)相關(guān)的高轉(zhuǎn)運(yùn)型ROD顯著減少,而低轉(zhuǎn)運(yùn)型ROD特別是ABD變得越發(fā)普遍,后者的發(fā)生比例升高可能與終末期腎臟疾病(ESRD)患者進(jìn)入透析階段及透析時(shí)間延長(zhǎng)、患者存活時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān),接受PD治療患者中這一現(xiàn)象更為普遍。轉(zhuǎn)移性鈣和鈣鈣防御的機(jī)制透析后,雖然氮質(zhì)血癥得到改善,但ROD的發(fā)生率并未明顯下降。Spasovski等統(tǒng)計(jì)顯示62%的ESRD患者有骨質(zhì)組織學(xué)異常;這些患者中血iPTH升高者僅占9%,低轉(zhuǎn)化型骨病為35%,其中動(dòng)力缺失型骨病占23%。透析后,幾乎100%的患者存在骨病。解放軍腎臟病研究所季大璽等對(duì)49例血液透析(hemodialysis,HD)患者骨活檢(bonebiopsy)病理觀察發(fā)現(xiàn)HD治療10年以上者ROD發(fā)生率達(dá)83.3%,其中低轉(zhuǎn)化型骨病比例達(dá)38.8%。Sherrard等在1993年對(duì)259例經(jīng)骨活檢證實(shí)ROD的透析患者進(jìn)行調(diào)查,他們發(fā)現(xiàn)117例HD患者中高轉(zhuǎn)化型骨病發(fā)病率為62%,而在142例PD患者中低轉(zhuǎn)化型骨病發(fā)病率達(dá)66%;在HD患者中,纖維性骨炎的發(fā)生率與ABD發(fā)生率相當(dāng),而PD患者中后者發(fā)病率是前者的6倍左右,超過60%;OM發(fā)病率兩者均為5%左右;鋁中毒相關(guān)性骨病的發(fā)病率明顯低于既往報(bào)道;隨著PD時(shí)間延長(zhǎng),低轉(zhuǎn)化型骨病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),在PD24個(gè)月后ABD接近PD開始時(shí)的2倍。Moe和Sanche等在最近的研究中也證實(shí)接受PD治療患者低轉(zhuǎn)化型骨病發(fā)病率明顯高于高轉(zhuǎn)化型骨病。近期的研究還發(fā)現(xiàn),透析患者除普遍合并ROD外,在透析過程中雖積極糾正鈣磷代謝紊亂如補(bǔ)充外源性鈣鹽及活性維生素D3,但并未明顯減少或減輕ROD,相反,越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道,透析患者隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng),常合并轉(zhuǎn)移性鈣化和鈣化防御。轉(zhuǎn)移性鈣化其發(fā)生率占維持性透析患者的36%～76%,其中60%表現(xiàn)為系統(tǒng)鈣化,40%為局部鈣化,而以血管鈣化最為常見,肺、關(guān)節(jié)周圍組織、角膜和結(jié)膜等組織也常見。心血管的鈣化統(tǒng)稱為心血管鈣化病,主要包括主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、心肌、瓣膜及外周小血管鈣化等。在鈣化形成早期或鈣化較小時(shí),患者常無癥狀,一般通過X線檢查及心血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)。鈣化體積較大時(shí)可出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭,小血管嚴(yán)重鈣化可出現(xiàn)組織壞死、繼發(fā)性感染或敗血癥。鈣化防御即指尿毒癥引起的小血管鈣化綜合征,臨床主要表現(xiàn)為小至中等動(dòng)脈中層及內(nèi)膜鈣化引起以皮膚壞死為特征的綜合征。國(guó)外曾報(bào)道CRF患者發(fā)病率為1%,而維持性HD患者達(dá)4.1%。轉(zhuǎn)移性鈣化和鈣化防御的機(jī)制目前尚不完全清楚,文獻(xiàn)報(bào)道,可能與以下因素有關(guān):(1)鈣磷代謝紊亂,鈣磷乘積增加,有文獻(xiàn)報(bào)道超過60～75時(shí)容易發(fā)生;(2)SHPT的發(fā)生導(dǎo)致骨鈣釋放,血鈣升高,與轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生有一定關(guān)系;(3)年齡與透析時(shí)間,一些研究結(jié)果提示年齡偏大、接受透析治療時(shí)間長(zhǎng)的患者更容易出現(xiàn)心臟瓣膜、冠狀動(dòng)脈和肺鈣化等;(4)低轉(zhuǎn)化型骨病易導(dǎo)致高鈣血癥的發(fā)生,造成轉(zhuǎn)移性鈣化;(5)大劑量使用活性維生素D3,鈣離子吸收增加,血鈣上升,如血磷控制不佳,鈣磷乘積增高則出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化或鈣化防御。綜上所述,轉(zhuǎn)移性鈣化或鈣化防御是由于羥基磷灰石晶體的異位沉積造成的一系列病理改變,其產(chǎn)生原因主要由于在CRF接受透析治療患者中血鈣水平升高,同時(shí)血磷控制不佳,不再表現(xiàn)為低鈣高磷狀態(tài),而表現(xiàn)為高鈣、高磷血癥,鈣磷乘積增加所致。Alfrey在綜述中強(qiáng)調(diào),這種異位沉積與血磷升高有密切關(guān)系,尤其是在合并關(guān)節(jié)周圍組織和結(jié)膜鈣化患者中。相反,在心血管鈣化患者中,如血磷降低,但鈣磷乘積仍偏高者,異位鈣化的發(fā)生率無明顯下降。分析原因可能與血管內(nèi)膜或中層鈣化過程中蛋白C(一種抑制血液凝固和促進(jìn)纖維蛋白溶解的蛋白質(zhì))功能被抑制,合并容易形成血栓等因素有關(guān)?？傊?CRF患者,尤其是透析后,血鈣、血磷的影響因素頗多,但是,穩(wěn)定血鈣水平,防止高鈣血癥或低鈣血癥的發(fā)生,降低血磷,預(yù)防繼發(fā)性甲旁亢是治療目標(biāo),因此在長(zhǎng)期透析患者仍存在高血磷,高鈣血癥發(fā)生概率增大,臨床普遍應(yīng)用碳酸鈣作為磷結(jié)合劑及活性維生素D3的時(shí)候,透析液配方中鈣離子濃度成了關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。生理鈣腹膜透析液低鈣腹膜透析液的產(chǎn)生在對(duì)ROD病理生理機(jī)制的深入了解基礎(chǔ)上,Mactier等在1987年最早相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)鈣透析液(standardcalciumdialysate,SCD;calcium:1.75mmol/L)提出使用低鈣腹膜透析液(low-calciumdialysate,LCD),其目的就是充分利用碳酸鈣等鈣鹽結(jié)合磷,降低血磷的同時(shí),減少因透析液含鈣高引起的血鈣增高。當(dāng)時(shí)Mactier的臨床研究中透析液鈣離子濃度為1.5mmol/L。由于血中游離鈣離子濃度為1.12～1.33mmol/L,在后續(xù)研究中出現(xiàn)多種不同鈣離子濃度的LCD,目前市場(chǎng)上主要有鈣離子含量為1.0mmol/L和1.25mmol/L兩種濃度。Chagnac等在1997年對(duì)PD患者分別采用1.0mmol/L和1.25mmol/L兩種腹膜透析液研究發(fā)現(xiàn),前者低鈣血癥發(fā)生率無明顯增加,但是由于血鈣低,血iPTH相對(duì)升高明顯,影響骨對(duì)鈣質(zhì)的保留,骨鈣釋放增加,反而容易出現(xiàn)高鈣血癥。因此,NKF/DOQI在2003年提出目前采用LCD鈣離子濃度為1.25mmol/L,如Baxter公司PD4型腹膜透析液,也稱生理鈣透析液。低鈣腹膜透析液的生理特點(diǎn)及臨床應(yīng)用情況目前的LCD(PD4型)與SCD比較,僅鈣離子濃度降至1.25mmol/L,由于在血漿正常游離鈣濃度范圍內(nèi),因此稱為生理鈣腹膜透析液。其生理學(xué)特點(diǎn)主要是直接影響血漿鈣離子水平。當(dāng)機(jī)體處于高鈣血癥(血漿鈣離子濃度>1.5mmol/L)時(shí),有利于鈣離子進(jìn)入透析液帶出體外;當(dāng)機(jī)體處于低鈣血癥(血漿鈣離子濃度<1.0mmol/L)時(shí),此類透析液可提供有效鈣源補(bǔ)充。而且,研究證實(shí)LCD鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)還與透析液葡萄糖濃度相關(guān)。Merchart和Hutchiso等分別提出SCD在不同葡萄糖濃度透析液中鈣均由透析液向血液移動(dòng);而低葡萄糖濃度LCD,當(dāng)血清鈣離子濃度低于透析液鈣濃度,則鈣離子由透析液進(jìn)入血液,但是,在高濃度葡萄糖透析液(含葡萄糖4.25%),無論血鈣離子高低均出現(xiàn)血清鈣向透析液轉(zhuǎn)移。2004年Carmenz等研究證實(shí)LCD組患者可以給大劑量鈣鹽和維生素D3,且不發(fā)生高鈣血癥;含鈣的磷結(jié)合劑劑量在LCD組大于SCD組;同時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)采用LCD12個(gè)月后血iPTH比SCD組明顯升高[(174.4±245.2)ng/Lvs(21.3±88.1)ng/L,P<0.05],且LCD組中研究終末期血iPTH較治療初明顯上升[(332±188)ng/Lvs(226±228)ng/L,P=0.01],而在SCD組中血iPTH水平變化不大;LCD組中無SPTH和骨質(zhì)改變發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道,血iPTH水平在150～300ng/L時(shí),無論是骨形成率還是轉(zhuǎn)運(yùn)能力均在正常范圍或接近正常,骨組織學(xué)改變很輕或基本正常。1995年及1996年Weinreich等臨床隨機(jī)對(duì)照分析發(fā)現(xiàn),兩組同時(shí)采用含鈣磷結(jié)合劑,LCD組患者高鈣血癥的發(fā)生率僅SCD組的1/3,LCD組血iPTH基本維持在正常上限2倍以內(nèi)(<150ng/L),骨密度值下降,但X線未見骨質(zhì)破壞。低鈣腹膜透析液避免高鈣血癥,同時(shí)由于血鈣水平穩(wěn)定,含鈣的磷結(jié)合劑(碳酸鈣等)有較大劑量使用空間,有效地降低血磷,鈣磷乘積下降,因此可降低心血管等轉(zhuǎn)移性鈣化和鈣化防御的發(fā)生率。Weinreich等曾用低鈣腹膜透析液進(jìn)行長(zhǎng)期臨床對(duì)照研究證實(shí),LCD對(duì)腹膜防御機(jī)制無負(fù)面影響,不增加PD相關(guān)腹膜炎的發(fā)生率。低鈣腹膜透析液在國(guó)外的應(yīng)用遠(yuǎn)早于國(guó)內(nèi)。1995年,Baxter公司的統(tǒng)計(jì)中顯示歐美等國(guó)家PD4型腹透液占40%～53%,日本為30%左右,而國(guó)內(nèi)王梅等人近期統(tǒng)計(jì)僅為8.6%。因此,目前對(duì)LCD的經(jīng)驗(yàn)主要來源于國(guó)外。目前LCD臨床應(yīng)用實(shí)踐主要得出以下結(jié)論:(1)LCD是維持性透析患者機(jī)體鈣磷代謝調(diào)節(jié)之首選透析液;(2)LCD能預(yù)防和減少高鈣血癥發(fā)生,預(yù)防心血管鈣化,降低病死率;(3)LCD為使用含鈣的磷結(jié)合劑如碳酸鈣的應(yīng)用提供治療空間,可更好地降低血磷,防止轉(zhuǎn)移性鈣化和心血管等并發(fā)癥。低鈣腹膜透析液使用注意事項(xiàng)低鈣腹膜透析液主要適用于以下人群:(1)需服用含鈣磷結(jié)合劑的高鈣血癥患者;(2)高磷血癥患者;(3)PTH升高,需服用活性維生素D3者;④明確診斷為ABD患者。臨床主要根據(jù)鈣磷代謝情況和血iPTH水平?jīng)Q定是否使用LCD,目前Baxter公司PD4型腹膜透析液與PD2型透析液(SCD)區(qū)別僅為鈣離子濃度不同,不影響需采用不同葡萄糖濃度調(diào)節(jié)水超濾。使用低