14例ggr綜合征臨床分析

14例ggr綜合征臨床分析

kimberman綜合征（gs）是一種正常染色體隱性遺傳因素。發(fā)病機(jī)制是，由于slc12a3的編碼機(jī)制是上皮細(xì)胞酪氨酸鹽酸鹽（naclcotomica3），它對(duì)gacl12a3的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生了影響，并導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管鈉氯的重吸收障礙。該病臨床表現(xiàn)雖有一定的共性,但也可以和很多其他疾病合并存在,非?？漆t(yī)師往往對(duì)本病缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。本研究回顧性分析本院內(nèi)分泌科以“低鉀待查”收住院最終診斷為GS的14例患者的臨床特征,以提高該病的認(rèn)識(shí)水平。1對(duì)象和方法1.1醫(yī)院內(nèi)分泌科住院診斷經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案室計(jì)算機(jī)檢索2005年~2010年在本院內(nèi)分泌科住院診斷為GS患者共14例,其中男5例,女9例,就診時(shí)患者年齡13~54(32.9±12.0)歲;GS診斷參考Gitelman等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均無(wú)長(zhǎng)期服用緩泄劑、利尿劑或酒精、藥物成癮史。1.2腎素活性及血管緊張素和醛固酮水平回顧性分析所有患者入院時(shí)的血鉀、血鎂、血鈉、血氯、血鈣、血?dú)夥治觥?4h尿鉀、尿鈣、尿鈉、尿氯、尿鎂,及臥立位試驗(yàn)檢測(cè)血漿腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平,測(cè)定24h尿肌酐(creatinine,Cr),計(jì)算尿鈣肌酐比值(尿Ca/Cr),并行雙腎B超,4例患者在簽署知情同意書(shū)后,行腎穿刺活檢。2結(jié)果2.1患者的血壓及血壓情況雙下肢無(wú)力為主要的臨床表現(xiàn)(14/14),其余臨床表現(xiàn)包括心悸及胸悶(4/14)、夜尿增加(5/14)、發(fā)作性四肢軟癱(7/14)、抽搐(3/14)、暈厥(2/14)、尿失禁(1/14)和意識(shí)障礙(2/14)。患者的血壓均在正常偏低,收縮壓平均(109.6±10.8)mmHg,舒張壓為(69.6±6.7)mmHg。6例合并自身免疫性甲狀腺疾病,其中4例為橋本氏甲狀腺炎,2例為Graves病。另有1例合并2型糖尿病。2.2實(shí)驗(yàn)室檢查2.2.1血氯及堿剩余be患者入院后血鉀最低為(2.61±0.31)mmol/L,均低于3.0mmol/L,24h尿鉀均高于正常[(104.91±58.68)mmol/24h]。血?dú)夥治鰌H(7.48±0.03),HCO3-(30.95±2.79)mmol/L,堿剩余(BE)(7.39±3.19)mmol/L,顯示代謝性堿中毒。8例血氯低于正常,平均為(94.6±3.7)mmol/L(參考范圍96~108mmol/L)。14例血鈣均在正常范圍之內(nèi),平均(2.37±0.16)mmol/L。12例血鎂低于正常,僅2例血鎂正常,平均為(0.50±0.09)mmol/L(參考范圍0.62~1.12mmol/L)。僅1例24h尿鈣正常,其余均低于正常,平均為(0.82±1.05)mmol/24h(參考范圍2.5~7.5mmol/24h),有1例24h尿鈣最低時(shí)測(cè)不出。所有患者的腎功能均正常。2.2.2血管緊張素水平14例患者均進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的臥立位試驗(yàn),檢測(cè)臥位和立位的PRA和醛固酮水平,其中9例還同時(shí)檢測(cè)了血管緊張素Ⅱ的水平(表1)。13例臥位PRA高于正常,1例正常;7例臥位醛固酮水平高于正常,余7例正常;8例立位PRA高于正常,5例正常,1例低于正常;立位醛固酮僅5例高于正常,9例正常;9例臥位和立位血管緊張素Ⅱ的水平均高于正常。2.3腎ct檢查7例行腎臟B超檢查,雙腎均未見(jiàn)明顯異常。12例進(jìn)行了腎上腺CT的檢查,其中9例均無(wú)明顯異常,1例提示為左側(cè)腎上腺術(shù)后改變,2例為左側(cè)腎上腺稍飽滿或有小結(jié)節(jié)影。2.4治療前患者系膜細(xì)胞節(jié)段性增生率4例在簽署知情同意書(shū)后,行B超引導(dǎo)下腎穿刺活檢,其中3例提示明確的腎小球旁器肥大,細(xì)胞增生。光鏡:3例患者均可見(jiàn)系膜細(xì)胞節(jié)段性增生,系膜基質(zhì)局灶節(jié)段性增多。數(shù)個(gè)小球球旁器細(xì)胞增生(圖1)。2.5門冬氨酸鉀鎂片聯(lián)合安體舒通14例患者均給予不同程度的靜脈或口服補(bǔ)鉀治療。每日口服氯化鉀3.0~12.0g。6例還服用門冬氨酸鉀鎂片6片/d。4例聯(lián)合安體舒通60mg/d。3例患者氯化鉀、門冬氨酸鉀鎂和安體舒通聯(lián)用。治療后癥狀均有所緩解。本研究中患者出院前末次血鉀為(3.25±0.39)mmol/L,血鎂(0.62±0.21)mmol/L,血鉀血鎂完全恢復(fù)正常分別僅3例和4例。3男性患者的血壓病GS為罕見(jiàn)病,患病率大約為1/40000。國(guó)內(nèi)報(bào)道較少,且樣本例數(shù)偏少。經(jīng)文獻(xiàn)檢索本研究是國(guó)內(nèi)到目前為止納入病例數(shù)最多的一項(xiàng)研究。過(guò)去曾認(rèn)為它是Bartter綜合征(BS)的一種亞型,后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)兩者的生化特征、臨床表現(xiàn)均有顯著的不同,進(jìn)一步基因?qū)用娴姆治霭l(fā)現(xiàn)兩者基因突變的位點(diǎn)亦存在顯著差異。目前已經(jīng)有超過(guò)100多種變異體被發(fā)現(xiàn)。晚近,Yang等針對(duì)SLC12A3基因通過(guò)基因敲入和基因敲除的方法均成功制造出GS小鼠模型,進(jìn)一步證實(shí)了其病因所在。因內(nèi)分泌科經(jīng)常收治低鉀原因待查等電解質(zhì)異常病例,所以提高對(duì)GS臨床特征的認(rèn)識(shí)有助于提高對(duì)于該病的臨床診治水平。本研究通過(guò)14例臨床診斷為GS病例的回顧性分析,不難發(fā)現(xiàn)GS具有如下臨床特點(diǎn):(1)持續(xù)性低血鉀、高尿鉀。本研究所有患者無(wú)一例外地具有臨床和生化低血鉀,最低血鉀僅1.99mmol/L。血鉀降低的同時(shí)尿鉀排出明顯增多,提示其低血鉀原因在腎臟。同時(shí)GS患者低血鉀多為持續(xù)性,不經(jīng)過(guò)正規(guī)的口服和(或)靜脈補(bǔ)鉀往往不能維持血鉀正常,甚至若不同時(shí)給予鎂的補(bǔ)充則血鉀仍然不能正常。這與另外一個(gè)內(nèi)分泌科常見(jiàn)的低血鉀疾病———低鉀型周期性麻痹顯著不同,后者往往是發(fā)作性的低血鉀,且不經(jīng)過(guò)正規(guī)補(bǔ)鉀治療?？勺孕芯徑?同時(shí)期尿鉀排出并不增多。(2)低血鎂。本研究中12例患者有低鎂血癥,2例患者血鎂雖在參考范圍以內(nèi)(分別為0.66mmol/L和0.64mmol/L),但也處于參考范圍低界。一度認(rèn)為低血鎂是診斷GS的必備條件,Lin等的研究推翻了這一觀點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)家系均在基因水平診斷為GS,其中男性患者有明顯的低血鉀及臨床表現(xiàn),但是其血鎂和尿鈣均正常,非常有趣的是這兩個(gè)家族中的女性成員攜帶有相同的致病突變,癥狀卻均較輕,但都有低血鎂和低尿鈣的生化特點(diǎn)。故此,低血鎂仍為GS的主要臨床特征之一。(3)低24h尿鈣。本研究中13例尿鈣減少,最明顯的1例甚至測(cè)不出尿鈣。僅有1例尿鈣正常。雖然Lin的研究亦發(fā)現(xiàn)存在尿鈣正常的病例,但是低尿鈣仍然是絕大多數(shù)GS的共性之一。(4)代謝性堿中毒。14例患者動(dòng)脈血?dú)獾臋z測(cè)結(jié)果pH值均≥7.45,HCO3-均>27mmol/L,BE均>+3mmol/L,均符合代謝性堿中毒的診斷。(5)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活。臥立位試驗(yàn)提示,臥位和立位的血管緊張素Ⅱ均100%升高,其次有92.86%的患者臥位PRA升高,57.14%的患者立位PRA升高,而臥位和立位醛固酮的升高百分比僅分別為50%和37.51%。由于RAAS的檢測(cè)受干擾的因素較多,本研究提示血管緊張素Ⅱ的符合率最高,穩(wěn)定性最好,PRA次之,而醛固酮相對(duì)最易受干擾。(6)腎活檢病理提示球旁細(xì)胞增生。腎活檢為創(chuàng)傷性檢查,本研究?jī)H4例進(jìn)行腎穿刺檢查,其中3例均可見(jiàn)典型的球旁器增生,有1例未見(jiàn)典型的球旁器增生,該患者RAAS呈現(xiàn)明顯的繼發(fā)性激活表現(xiàn),考慮與其病史較短或與穿刺部位有關(guān),同時(shí)球旁細(xì)胞增生也并非診斷的必須條件,其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性RAAS激活亦可表現(xiàn)為球旁細(xì)胞增生。(7)正常低界血壓。本研究中患者的收縮壓平均(109.6±10.8)mmHg,舒張壓(69.6±6.7)mmHg,為正常低界。這一血壓低界特征并非偶然。Tammaro等發(fā)現(xiàn)正常低界血壓或低血壓是GS的主要特征。Roser和Ji等均發(fā)現(xiàn)攜帶SLC12A3基因突變者比一般人群具有更好的高血壓保護(hù)效應(yīng)。在著名的Framingham心臟研究中80%的SLC12A3基因突變攜帶者收縮壓低于總體人群的平均血壓。Fava等的研究表明攜帶編碼NCCT功能基因缺失可以使得血壓降低。本研究亦證實(shí)了該特點(diǎn)。Miao等曾報(bào)道2例GS合并原發(fā)性醛固酮增多癥的患者,該患者血壓正常,研究者推測(cè)可能是由于存在SLC12A3基因的突變才使得該患者免于出現(xiàn)高血壓的臨床表現(xiàn)。綜上所述,GS患者有“四低四高”的特征,即低血鉀、低血鎂、低尿鈣、低血壓及繼發(fā)性高PRA、高血管緊張素Ⅱ、高醛固酮和高血?dú)鈖H值。類似于臨床上使用噻嗪類利尿劑所表現(xiàn)出來(lái)的特征,所以這也是需要鑒別診斷的內(nèi)容之一。本研究觀察到14例患者中6例合并確診的自身免疫性甲狀腺疾病,其中4例為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,2例為Graves病,與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似。Graves病和慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎均屬于自身免疫性甲狀腺疾病,是多基因遺傳疾病,為易感基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。目前尚無(wú)研究證實(shí)自身免疫性甲狀腺疾病與SLC12A3基因相關(guān),因此考慮6例自身免疫性甲狀腺疾病和GS為兩個(gè)獨(dú)立的疾病。值得注意的是Graves甲亢患者和GS患者往往可能都以低血鉀作為首發(fā)表現(xiàn),應(yīng)該注意兩者的鑒別診斷。Graves甲亢的低血鉀往往為一過(guò)性轉(zhuǎn)移性低血鉀,數(shù)小時(shí)起病,往往不超過(guò)2天,血鉀水平可以不經(jīng)過(guò)補(bǔ)充治療即可恢復(fù)正常,如果過(guò)度補(bǔ)鉀易造成高血鉀。由于是短時(shí)間內(nèi)大量的鉀離子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi),往往尿鉀不高。另一方面,骨細(xì)胞在過(guò)高的甲狀腺激素刺激下骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng),尿鈣和尿磷可增加,以上特點(diǎn)與GS明顯不同。應(yīng)該引起注意的是,臨床醫(yī)師若在Graves甲亢患者中發(fā)現(xiàn)持續(xù)性低血鉀合并低血鎂,應(yīng)該考慮到合并GS的可能,本研究中有兩例即為Graves病合并GS。另外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)GS可以和其他的自身免疫性疾病合并,比如干燥綜合征。亦見(jiàn)報(bào)道GS可以合并其他腎小球疾病,如局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥,本研究腎穿刺提示球旁細(xì)胞增生的3例患者有1例合并IgM腎病,另有1例合并局灶增生性腎小球病變。雖然GS有典型的電解質(zhì)異常,一般認(rèn)為預(yù)后良好,但也有例外,Pachulski等曾報(bào)道1例GS患者出現(xiàn)心率達(dá)230次/min的室性心律失常而呈現(xiàn)暈厥前期表現(xiàn)。因此在某些伴有室性心動(dòng)過(guò)速尤其合并有長(zhǎng)QT間期時(shí),應(yīng)考慮GS的可能。有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病年齡較早的個(gè)體可表現(xiàn)出生長(zhǎng)遲緩或精神發(fā)育遲滯。Lakhi等曾報(bào)道1例妊娠合并GS的患者盡管血鉀已經(jīng)糾正,但最終仍以死胎結(jié)局。deArriba等也報(bào)道1例妊娠合并GS患者,聯(lián)合螺內(nèi)酯治療才得以穩(wěn)定血鉀。本研究中有1例合并2型糖尿病,Kwan等所報(bào)道GS合并妊娠的病例亦伴有妊娠糖尿病,故而有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間的GS可導(dǎo)致血糖異常甚至糖尿病,推測(cè)可能與長(zhǎng)期低鉀可導(dǎo)致胰島素的分泌受損有關(guān)。本研究雖然是臨床診斷(基因檢測(cè)結(jié)果待后續(xù)),但是亦充分考慮了與BS的臨床鑒別。GS和BS的臨床不同主要表現(xiàn)在:(1)BS往往更多見(jiàn)于嬰幼兒,因伴有明顯的失鹽特征而血容量不足導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育受限,早產(chǎn)和母親羊水過(guò)多常見(jiàn)。本研究中平均年齡為32.9歲,最小的年齡13歲,最大的為54歲,亦無(wú)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩或早產(chǎn)病史,因此與BS不符;(2)BSⅠ或Ⅱ型高尿鈣且血鎂正常,往往可見(jiàn)嬰兒時(shí)期腎臟鈣沉積(也稱為產(chǎn)前型BS)。本研究中GS患者的電解質(zhì)異常與此不符,同時(shí)影像學(xué)亦未見(jiàn)腎臟鈣沉積,故而不支持BS診斷;(3)BSⅢ型雖然可以沒(méi)有腎臟鈣沉積,其血鎂可以輕度降低,但是其尿鈣正常,此特點(diǎn)亦與本研究中GS患者的特征相悖;(4)BSⅣ型具有耳聾的特點(diǎn),本研究中GS患者聽(tīng)力均正常,故可與BSⅣ型相鑒別;(5)BSⅤ型往往伴有低血鈣,而本研究中患者血鈣正常。當(dāng)然,最好的鑒別手段還是進(jìn)行相應(yīng)基因的檢測(cè),但是即使是目前為止最大規(guī)模的GS患者的基因檢測(cè),仍有12%的患者不能發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)。目前,GS尚無(wú)法治愈,主要補(bǔ)充鉀和鎂,必要時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用保鉀利尿劑,如醛固酮受體拮抗劑安體舒通等。保鉀利尿劑除了有保鉀作用外,也有改善血鎂作用。經(jīng)治療,本研究中患者臨床癥狀都有所好轉(zhuǎn),但大多數(shù)患者出院時(shí)血鉀和血鎂仍低于正常(11/14和10