瑞舒伐他汀鈣對ldl-chdl-c和脂蛋白a的調(diào)脂治療效果和安全性

瑞舒伐他汀鈣對ldl-chdl-c和脂蛋白a的調(diào)脂治療效果和安全性

冠狀動脈硬化性心臟病（冠狀動脈粥樣硬化）是由多危險因素引起的疾病，發(fā)病率高，致殘率高，尤其是冠狀動脈粥樣硬化患者的死亡率和致殘率。因此，冠心病防治引起了人們很大的重視。近年來研究揭示了脂蛋白a[Lp(a)]在動脈硬化和缺血性心腦血管疾病中是獨立的危險因素，血清Lp(a)濃度受遺傳影響，而與環(huán)境、食物及年齡等無關(guān)。低密度脂蛋白膽固醇濃度(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度與冠心病的發(fā)病關(guān)系密切，赫爾辛基心臟研究表明，低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值(LDL-C/HDL-C)增高是預(yù)測冠心病的敏感指標(biāo)。瑞舒伐他汀是最新的一種他汀類藥物，其降總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)及三酰甘油(TG)作用比其他的他汀類藥物都強，安全性良好。但對于瑞舒伐他汀能否降低LDL-C/HDL-C和Lp(a)，目前研究甚少。本研究使用瑞舒伐他汀鈣進行臨床研究。選取辛伐他汀為對照藥，采用平行組間對照的方法觀察瑞舒伐他汀調(diào)脂的療效和安全性。觀察指標(biāo)及方法入選標(biāo)準(zhǔn):受試者在入選前1個月內(nèi)所做的血脂檢查結(jié)果可作為判斷入選標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù);門診或住院的男性及女性患者;年齡18～75歲;空腹血清LDL-C≥3.64mmol/L(140mg/dL)，但<6.50mmol/L(250mg/dL);空腹血清TG<4.52mmol/L(400mg/dL);脂蛋白a>30mmol/L;簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):已確診的純合子家族性高膽固醇血癥患者;正在使用肝素、甲狀腺治療藥和其它影響血脂代謝藥物(如各種激素制劑、口服避孕藥等)的患者;6個月內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者;妊娠或準(zhǔn)備懷孕的婦女，哺乳期婦女;腎病綜合征、甲狀腺機能減退患者;肝腎功能異?；颊遊天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥正常值上限的2倍，肌酐(Cr)>正常值上限];血清肌酸肌酶(CK)≥正常值上限的2倍;空腹血糖>180mg/dl(9.99mmol/L);嚴重高血壓患者，即靜息坐位收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg(1mmHg=0.133kPa);進入篩選期前4周內(nèi)參加過其他新藥的臨床試驗;患者無能力表達自己的主訴，如精神病患者;依從性差的患者;對其他羥甲荃戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑有過敏史或有嚴重不良反應(yīng)史;臨床醫(yī)師根據(jù)所試藥物認為不宜受試的其他患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):服藥依從性不符合要求者;服用其他影響療效和安全性評價的藥物。試驗藥物:瑞舒伐他汀鈣片，由阿斯利康公司生產(chǎn)。規(guī)格:10mg/片，有效期至2010年11月。對照藥物:辛伐他汀片，由默沙東公司生產(chǎn)。規(guī)格:20mg/片，有效期至2011年6月。劑量與給藥方法:經(jīng)篩選合格的受試者隨機分配接受8周的瑞舒伐他汀鈣或辛伐他汀治療。2組均服藥1次/d，于每晚入睡前或晚餐后3h服用，并在整個研究期間盡量堅持在該時間服用藥物。瑞舒伐他汀鈣片給藥劑量為10mg,1次/d，辛伐他汀片的給藥劑量為20mg,1次/d。應(yīng)要求受試者規(guī)律服藥并將未用完的藥物和塑料袋包裝返研究醫(yī)師。研究醫(yī)師將按下列情況評價患者對治療的依從性:如果受試者治療期內(nèi)有規(guī)律地服藥物，且達到應(yīng)該服用量的80%，被認為是對治療有依從性。測試方法:脂代謝指標(biāo):TC、TG、Lp(a)、HDL-C及LDL-C于服藥前2周內(nèi)檢查2次，服藥后第4周、8周各查1次。分別抽取清晨空腹靜脈血，奧林帕斯Au2700全自動生化分析儀酶法測定TC、TG;直接法測定HDL-C、LDL-C;免疫透射比濁法測定血清Lp(a)水平，血脂指標(biāo)均用平行雙管，且嚴格按照質(zhì)控要求進行。其他指標(biāo):血肌酸激酶(CK)及肝功能、腎功能、血糖、血及尿常規(guī)于服藥前及服藥后第4周、第8周各查1次。心電圖于服藥前及服藥后8周各查1次。臨床觀察指標(biāo):治療前及治療后第4周、第8周時臨床癥狀、體征與不良反應(yīng);觀察服藥情況，計算其服藥依從性;依從性=(應(yīng)服藥片-剩余藥片/應(yīng)服藥片)×100%，<80%或>120%為不合格;患者伴隨用藥情況。每周隨訪1次，記錄服藥量，詢問藥物不良反應(yīng)，并記錄有否臨床癥狀，并按觀察表記錄其發(fā)生時間、表現(xiàn)、嚴重度、處理經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸。療效評價指標(biāo):治療4周前后和治療8周前后血清LDL-C/HDL-C、Lp(a)的變化值。統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗和方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療前后血脂指標(biāo)比較2組在治療前的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血紅蛋白(Hb)、心率(HR)、白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血小板(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、堿性磷酸酶(AKP)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BuN)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FBS)、肌酸磷酸激酶(CPK)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。瑞舒伐他汀與辛伐他汀組在治療后第4周、第8周LDL-C/HDL-C均有顯著下降(P<0.05)，瑞舒伐他汀組效果均優(yōu)于辛伐他汀組。瑞舒伐他汀與辛伐他汀治療4周時Lp(a)水平均有下降，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療8周時，瑞舒伐他汀組Lp(a)明顯下降，且效果優(yōu)于辛伐他汀對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。瑞舒伐他汀降低三酰甘油及總膽固醇的效果與辛伐他汀相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。降低血漿lpa濃度的藥物冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是一多危險因素所致的慢性疾病，最主要的致病性危險因素有:高血壓病、糖尿病及吸煙等，脂代謝紊亂(包括高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥、高低密度脂蛋白血癥及低高密度脂蛋白血癥)。在以上各因素中脂代謝紊亂最被重視。Lp(a)是20世紀(jì)80年代提出與冠心病(CHD)發(fā)病有關(guān)的一種脂蛋白，臨床及流行病學(xué)研究顯示，Lp(a)是心血管病的獨立危險因素，Lp(a)在動脈粥樣硬化(As)形成中具有重要作用。Lp(a)由LDL和載脂蛋白(APO-A2)部分組成，與纖維蛋白溶解酶原之間具有高度的結(jié)構(gòu)同源性。血漿Lp(a)濃度具有遺傳的不均一性，個體間差異很大，但在特定個體的一生中基本恒定，幾乎不受年齡、性別、飲食、體質(zhì)量及血脂水平等因素的影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)，性激素可能是最具潛能的Lp(a)濃度調(diào)節(jié)因子，口服同類性激素可以降低APO-A2的血漿濃度，降脂類藥物并不能降低血漿Lp(a)濃度。到目前為止的大量研究中，只發(fā)現(xiàn)新霉素和煙酸具有降低血漿Lp(a)濃度的作用。而在實際應(yīng)用中，小劑量煙酸對Lp(a)濃度無影響，大劑量煙酸又不易為患者耐受。故對降低血漿Lp(a)濃度的藥物研究具有重要的價值和臨床意義。LDL-C與HDL-C的比值與CHD的發(fā)生關(guān)系密切。赫爾辛基試驗發(fā)現(xiàn)LDL-C/HDL-C的升高是預(yù)測CHD發(fā)生的敏感指標(biāo)。同時有國內(nèi)研究表明，LDL-C/HDL-C是粥樣硬化性冠狀動脈疾病重要的危險因子之一，明顯優(yōu)于膽固醇或其他血脂的單個含量指標(biāo)，且隨比值的增加，患冠狀動脈疾病的危險性相應(yīng)增大，故LDL-C/HDL-C對全面評價急性冠狀動脈事件風(fēng)險有著重要意義。由此推測，對此危險因素進行干預(yù)，可能會對冠心病的治療起到有益的作用，本研究證實瑞舒伐他汀鈣有良好的降低LDL-C/HDL-C的作用，且未引起任何不良反應(yīng)，但對CHD患者的預(yù)后有何影響，尚且需要更長時間的隨訪研究來證實。他汀類藥物作用機制是:1.選擇性抑制肝臟中膽固醇合成的限速酶-HMG-CoA還原酶，使肝臟脂蛋白生成減少;2.增加LDL-C受體表達，因而使血漿膽固醇水平下降;3.同時增強對中間密度脂蛋白(IDL)的清除，可使極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)和TG顯著下降，并增加抗As的HDL的含量，達到調(diào)脂目的。該試驗對照藥選取的是默克公司開發(fā)的辛伐他汀(Zocor,Zorcord和Sinvacor等)，是以洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原酶抑制劑，1988年首先在瑞典上市，1995年在美國上市。辛伐他汀為脂溶性物質(zhì)，口服后能被迅速吸收，1～2h內(nèi)達到血藥濃度峰值，半衰期為2～4h，在體內(nèi)活性是普伐他汀的4倍，降低血漿總膽固醇含量，中度升高高密度脂蛋白膽固醇和降低血漿TG，能有效預(yù)防As的發(fā)展和心臟病復(fù)發(fā)，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成術(shù)的危險，是一種作用機制清楚，選擇性強，療效確切的低毒降血脂藥物，也是世界上最暢銷的降膽固醇藥之一。該試驗藥瑞舒伐他汀是阿斯利康公司于2002年在歐洲獲得上市批準(zhǔn)的最新他汀類藥物，在歐美國家經(jīng)過多個大型試驗證明它降低LDL-C，升高HDL-C的作用優(yōu)于已上市的其他各他汀類藥物，是媒體評價的“超級他汀”。用于治療原發(fā)性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質(zhì)異常血癥。它已于2003年8月在美國獲得批準(zhǔn)，由此成為進入市場的第七個他汀類藥物。在本試驗中，瑞舒伐他汀療效肯定，副作用較少，這與近幾年來國外相關(guān)研究較為