《藥理學(xué)》第17章治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

第十七章

治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

中樞退行性疾病指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)帕金森病發(fā)病機(jī)制PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩。主要由錐體外系功能失控所致。分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，后者可繼發(fā)于腦動脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起。假說1：黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元上行纖維紋狀體尾-殼核神經(jīng)元（突觸）DA脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元功能↓尾核膽堿能神經(jīng)元尾-殼核神經(jīng)元突觸ACh脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元功能↑PD患者黑質(zhì)病變減弱平衡失衡黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的原因？假說2：DA氧化－自由基學(xué)說DAMAOH2O2抗氧化系統(tǒng)（谷胱甘肽）清除氧化應(yīng)激大量O2-·Fe2+（黑質(zhì)）催化OH·（毒性↑）損害↓自由基↑神經(jīng)元變性擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA左旋多巴(levodopa)口服給藥①約1%透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC轉(zhuǎn)化成DA，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA不足，治療PD。②其余被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。③若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時(shí)減少外周的不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用1.治療PD?。浩鸩〕跗诏熜Ц@著。①起效慢，用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個(gè)月獲得最大療效。②對輕癥和年輕患者療效較好，對重癥和老年患者療效較差。③對肌肉僵直和運(yùn)動困難的療效較肌肉震顫好，對癡呆癥狀不容易改善。左旋多巴(levodopa)2.治療肝昏迷

使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍眩荒芨纳聘喂δ?，不能根治。左旋多?levodopa)不良反應(yīng)：因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?/p>

左旋多巴(levodopa)1.胃腸道反應(yīng):DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。D2R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。2.心血管反應(yīng):30％在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓（1）DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放；（2）DA作用于動脈壁DAR，擴(kuò)管；（3）DA作用于心臟βR，用相應(yīng)的阻斷藥有效。3.長期反應(yīng)：

左旋多巴(levodopa)運(yùn)動過多癥：異常動作，手足、軀體、舌不自主運(yùn)動，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療；癥狀波動：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動：“開－關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動劑、MAO抑制劑司來吉蘭，少量多次服藥等方法防治；精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。藥物相互