醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：第十七章 超敏反應(yīng)

第十七章超敏反應(yīng)

Chapter17hypersensitivity教學(xué)大綱要求：掌握超敏反應(yīng)的概念、特點和類型、超敏反應(yīng)機制、常見疾病。2.了解I型超敏反應(yīng)防治原則。3.比較4型超敏反應(yīng)參與因素、機制、特點、常見疾病。PatternsofImmuneResponsesNormalImmuneResponseAntigenImmunocytesImmunoglobulins,EffectorCD4orCD8Tcells,Phagocytes,ComplementHomeostaticregulationEliminationoftheAntigenResolutionoftheResponseHypersensitivityReactionsAbnormalIgs,Tcells,immunecomplexes,phagocyteactivationIncompleteeliminationofantigen

概述overviewWhatisHypersensitivity?

某些抗原刺激生理功能紊亂機體異常適應(yīng)性免疫應(yīng)答組織細胞損傷Hypersensitivityreactionsreferstoundesirablereactionsproducedbythenormalimmunesystem.Thesereactionsmaybedamaging,uncomfortable,oroccasionallyfatal.Hypersensitivityreactionsrequireapre-sensitized(immune)stateofthehost.

Typesofhypersensitivity：

發(fā)生機制和臨床特點分型Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ及Ⅳ型

Hypersensitivity--originallydividedinto2categories:immediateanddelayed.In1968Coombs&Gelldefinedthe4typesusedtoday,

ofthem,thetypeI、II、IIIreactionsaremediatedbyantibodies,whereasthetypeIVreactionsaremediatedbyTcellsI型超敏反應(yīng)--變態(tài)反應(yīng)(Allergy)或速發(fā)型超敏反應(yīng)

（typeIreactions）

(immediatehypersensitivity)e.g.asthma,

anaphylaxisⅡ型超敏反應(yīng)--細胞毒型或細胞溶解型超敏反應(yīng)(cytotoxic

（typeⅡ

reactions）

hypersensitivity）

e.g.autoimmunehemolyticanemiaⅢ型超敏反應(yīng)--免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)(immunecomplex

（typeⅢ

reactions）

typehypersensitivity)e.g.lupusⅣ型超敏反應(yīng)

--遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayedtype(typeⅣreactions)hypersensitivity）

e.g.contactdermatitis

HypersensitivityHypersensitivitydependson:

1)chemicalnatureofallergen2)routeinvolvedinsensitization(ieinhalation,ingestion,injection…)3)physiologicalstateofindividual/geneticpotential.

第一節(jié)Ⅰ型超敏反應(yīng)

SectiononeTypeⅠhypersensitivityreaction一、特點(characteristics):①IgE介導(dǎo)，局部或全身反應(yīng)，肥大細胞及嗜堿性粒細胞生物活性物質(zhì)釋放引起。②發(fā)生快，消退快。③僅生理功能紊亂，少損傷組織細胞。④明顯個體差異及遺傳傾向。二、參與I型超敏反應(yīng)的主要成分（ThemajorcomponentsparticipatinginTypeIhypersensitivity）1)變應(yīng)原(Allergens)

能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IgE,引起I型超敏反應(yīng)的抗原物質(zhì)。Allergenisanysubstancethatcancauseanallergy,belongtosmallsoluble

antigens,MW10-40kDa.

①藥物或化學(xué)性變應(yīng)原：如青霉素，磺胺等②吸入性變應(yīng)原：如花粉，動物皮毛等③食物性變應(yīng)原：如海鮮產(chǎn)品，奶，花生等④酶類物質(zhì)：如枯草菌溶素等2)IgE抗體(IgEantibodies)及其受體（receptor）①IgEmainlyproducedbyplasmacellsinthelaminapropriaofnasopharynx，tonsil，trachealandgastrointestinaltract.IL-4isessentialtoswitchBcellstoIgE-producingplasmacells.

Th2reactionspromoteIL-4expression.bindstoIgEreceptors(FcεRI)onandsensitizebasophilsandmastcellsbyitsFcfragmentandthenisstableforseveralweeks.

②IgEreceptorFcεRI：HighAffinity（高親和性）receptoronbasophilsandmastcells.FcεRⅡ：lowaffinityreceptorondifferenttypesofcellsandsecretingFcεRⅡinserum.Over-expressiononlymphocytesandmacrophagesinallergicindividuals.3)效應(yīng)細胞（Effectorcells）①肥大細胞和嗜堿性粒細胞(mastcellandbasophils)

themajoreffectorcells.

highexpressFcεRI.BasophilsrareinbloodwithhistaminereceptorH2、

C3aR、C5aRandsecretingIL-4;Mastcellsdistributedinconnectivetissuetracheal,genitourinaryandgastrointestinaltractswithhistaminereceptorH4andsecretingIL-5,etc.basophilicgranulescontainactivemediators–

heparin,leukotriene(LT),histamine，basophilicgranulocytechemotacticfactor(BGCF)，etc.FceR

ReceptoroftheIgEonmastcellandbasophil

FceRI

(highaffinity)

FceRII(lowaffinity)FceRIIa

onBcellFceRIIb(CD23)

Lysis

sCD23(IgE-BF)

SwitchBcelltoIgEproductiononcirculatingbasophil,connectivetissuemastcellonB,T,Mφ,DC,basophil②嗜酸性粒細胞(Eosinophils）

derivedfrommyeloidprogenitorcells(骨髓樣前體細胞).distributedinconnectivetissuetracheal,genitourinaryandgastrointestinaltracts,rareinblood.eosiophilicgranulescontainactivemediatorswhichkillparasiteandpathogenicmicroorganism:

–granuleproteinsandezymesincludingeosinophilecationicprotein(ECP),majorbasicprotein(MBP),eosinophil-derivedneurotoxin(EDN),collagenaseandperoxidase,etc.–midiatorsimilartothosesecretedbymastcellandbasophils,e.g.LT,plateletactivatingfactors(PAF)

,eosiophilicgranuleswerereleasedwhenFcεRIactivatedbysomecytokinese.g.CCchemokines,IL-5bindingtocorrespondingreceptoroncellsueface.inactivatehistaminandLTtoinhibittypeIreactionbyreleasinghistaminaseandphenolsulfatase.

三、發(fā)生機制（TheprocessandmechanismofTypeIhypersensitivity）一）機體致敏（Sensitizationphase，Primingstage)allergenfirstexposure–entersbody.BcellsproduceallergenspecificIgEAb.tailofIgEAbreactswithFcreceptorsonmastcells,leavingFab’sdirectedawayfromthecellsurface.lastmorethanhalfayear.allergenFcRIC3BindingsiteIgEMastcell二)IgE受體交聯(lián)引發(fā)細胞活化（Excitationphase，activationstage)sameallergensecondexposure--entersbodyallergenbindtoIgE,cross-linksIgEonmastcellandbasophil

lastmorethanhalfayear

degranulationofmastcellandbasophil--triggersreleaseofactivemediatorsMastCellMediatorsMastCellPreformedMediatorsHistamineHeparin/ChondroitinTryptaseChymaseCarboxypeptidaseTumornecrosisfactor(TNF)DeNovoSynthesizedmediatorsLeukotrienes(LT),prostaglandins(PG),andplateletactivatingfactor(PAF)OxygenradicalsCytokines(IL-3,-4,-5,-6,-8,-12,-13,GM-CSF,TNF,TGF-?)Chemokines(MCPs,Eotaxin,MIPs,RANTES,Lymphotactin)三）釋放生物活性介質(zhì)（releaseofactivemediators）1、預(yù)存的介質(zhì)及其作用1）組胺

Histamine

+Histaminereceptor（H）differentbiologicaleffects

H1腸道及支氣管平滑肌收縮，小靜脈通透性及杯狀細胞粘液分泌增加

H2血管擴張及通透性增強，刺激外分泌腺分泌，抑制肥大細胞脫顆粒

H3尚未知

H4肥大細胞上的H4作用：趨化2）激肽原酶激肽原酶

血漿激肽原激肽

緩激肽：平滑肌收縮支氣管痙攣毛細血管擴張通透性增加趨化作用嗜酸性粒細胞、中性粒細胞浸潤2.新合成的介質(zhì)及其作用

1）新合成的介質(zhì)：PGD2、LTs（白三烯）、PAF（血小板活化因子）、

cytokines.

①PGD2:刺激支氣管平滑肌收縮，使血管擴張及通透性增加。②LTs（LTC4、LTD4、LTE4）：使支氣管平滑肌強烈且持久收縮，毛細血管擴張及通透性增加，粘膜腺體分泌增加。是引起遲發(fā)時相反應(yīng)的主要介質(zhì)。③PAF:凝集和活化血小板，使之釋放組胺、5-HT等，增強I型超敏反應(yīng)。主要參與遲發(fā)時相反應(yīng)。④Cytokines：IL-1、TNFa主要炎癥反應(yīng)細胞因子，增加內(nèi)皮細胞表達粘附分子；IL-4和IL-13促進B細胞IgE產(chǎn)生。四)局部或全身性I型超敏反應(yīng)發(fā)生（Effectorphase，effectorstage)

Activemediatorsreleasedfrommastcellandbasophilseffectontissuesandorgans，symptomsoccurs.1.速發(fā)時相反應(yīng)（Immediate/earlyphasereaction）:MediatedbyhistamineandPGs.Startwithinseconds.Lastseveralhours.bronchoconstriction,vasodilation,smoothmusclecontractionenhancedsecretionofglands.2.遲發(fā)時相反應(yīng)（Late-phasereaction）:Mediatedbynew-synthesizedlipidmediatorsfrommastcellsandbasophilandTh2cytokines,chemokines,enzymesandlipidmediatorsfrominflammatorycells

(eosinophil,neutrophil,macrophage,Tcell,basophil)Takeup4-6htodevelop,Lastseveraldaysinflammationwithlocalinfiltratingeosinophil,neutrophil,macrophage,Th2cellandbasophil.Bronchoconstriction,vasodilation,smoothmusclecontraction,tissuesandcellsdamage,Th2cellsdifferentiation,Bcellsactivation,immunoglobinclassswitchingandIgEproduction.p.380BronchoconstrictionMucusSecretionVasodilationwithincreasedcapillarypermeabilityChemotaxis&activationLTC4/LTD4PAFHistaminePGD2LTB4CytokinesChemokinesEosinophilLymphocyteBasophilMonocyteBronchusBiologicalEffectsofMastCellMediatorsp.382APCTh0Th2BIgEMastcellTh2Th2Th2IL-5,IL-6IL-4EosDegranulationEarly-phaseLate-phaseInflammationHistamine,leukotrienesChemokines,cytokinesIL-4IL-4Cellrecruitment/activationPathogenesisofTypeIHypersensitivityReactionsSecondExposuretoAllergenAllergenSensitizationAllergenPrimaryIndividual

Generation

IgEAdhesion

IgEbindstothe

FceRIonmastcellandbasophil

SecondaryAllergenbindstotheIgEonprimedtargetcellCrosslikageofFceRIDegranulateandreleasethebiologicalmediatorsPreformedgranulemediatorsNewgeneratedmediatorsHistamineBradykininLeukotrienesPAFProstaglandinD2Dilatecapillaries,increasepermeability,increasemucussecretion,contractsmoothmuscleSystemicanaphylaxisSkinRespiratorytractDegisttractMechanismoftypeIhypersensitivity

四、遺傳與環(huán)境因素1.特應(yīng)性：是指易發(fā)生某些過敏反應(yīng)的體質(zhì)Atopyisapredispositiontowarddevelopingcertainallergichypersensitivity.2.特應(yīng)性個體：指某些人接觸環(huán)境中的普通抗原物質(zhì)刺激后易發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)。其特點：異常高水平的循環(huán)IgE、分泌型FcεRⅡ及eosinophil。淋巴細胞和巨噬細胞表達FceRⅡ增加。家族遺傳特性。(一）遺傳因素1.5Q31-33基因群：IgE類別轉(zhuǎn)換、嗜酸性粒細胞存活、肥大細胞增殖及編碼多種細胞因子。如IL-4基因啟動子突變IL-4IgE2.11Q12-13基因群：編碼高親和性FcεRⅠβ亞單位基因----哮喘及濕疹3.參與降低Th1應(yīng)答和增強Th2應(yīng)答的基因(二）環(huán)境因素與兒童早期接觸感染性疾病、動物、土壤及建立腸道正常微生物群不足有關(guān)。五、臨床常見疾?。╟ommondiseasescausedbytypeIhypersensitivity)一）全身過敏反應(yīng)藥物過敏性休克

青霉素、頭孢菌素、鏈霉素、普魯卡因等2.血清過敏性休克動物免疫血清如抗破傷風(fēng)毒素、白喉毒素、蛇毒血清等二）局部過敏反應(yīng)1.呼吸道過敏反應(yīng)：過敏性哮喘和過敏性鼻炎吸入花粉、塵螨、動物毛屑、真菌等2.消化道過敏反應(yīng)：過敏性胃腸炎進食魚、蝦、蟹、奶、蛋、花生等食物3.皮膚過敏反應(yīng)：蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎（濕疹）和血管神經(jīng)性水腫藥物、食物、腸道寄生蟲、冷熱刺激等六、防治原則一）查明變應(yīng)原，避免接觸詢問病史及皮皮膚試驗

二）脫敏治療1.異種免疫血清脫敏療法方法：小劑量、短間隔、多次注射。機制：致體內(nèi)致敏靶細胞分期分批脫敏。2.特異性變應(yīng)原脫敏療法方法：小劑量、間隔較長時間、多次皮下注射。

機制：①改變抗原進入途徑，誘生大量特異性IgG,降低IgE應(yīng)答。②IgG與相應(yīng)變應(yīng)原結(jié)合，阻斷和封閉變應(yīng)原與靶細胞上的IgE結(jié)合。

③誘生特異性Treg細胞產(chǎn)生免疫耐受。三）藥物治療1.抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放①阿司匹林：COXinhibitor，抑制PGD2等介質(zhì)生成②色苷酸鈉：穩(wěn)定肥大細胞膜、抑制肥大細胞脫顆粒及生物活性介質(zhì)釋放③腎上腺素、異丙腎上腺素、維生素E：激活腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP生成④甲基黃嘌呤、氨茶堿：抑制磷酸二酯酶，阻止cAMP分解⑤細胞內(nèi)cAMP水平升高可抑制靶細胞脫顆粒和生物活性介質(zhì)釋放2.拮抗生物活性介質(zhì)的作用①苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪：與組胺競爭結(jié)合細胞膜上的組胺受體，拮抗組胺的作用②阿司匹林：緩激肽的拮抗劑③多根皮苷酊磷酸鹽：LTs的拮抗劑3.改善效應(yīng)器官反應(yīng)性①腎上腺素：通過解除支氣管平滑肌痙攣、收縮毛細血管升高血壓搶救過敏性休克。②葡萄糖酸鈣、氯化鈣、VitC：通過解除痙攣、降低毛細血管通透性減輕皮膚和粘膜的炎癥反應(yīng)。四）免疫生物療法根據(jù)Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)病機制①IL-12與變應(yīng)原共同使用，使Th2型免疫應(yīng)答向Th1應(yīng)答轉(zhuǎn)化，減少IgE產(chǎn)生。②將變應(yīng)原制成重組DNA疫苗進行免疫接種，誘導(dǎo)Th1型應(yīng)答。③使用人源化的抗IgE單克隆抗體，抑制靶細胞脫顆粒及釋放生物活性介質(zhì)。④使用可溶性IL-4受體，競爭結(jié)合IL-4，減少Th2型免疫應(yīng)答及IgE的產(chǎn)生。BcellAntigenAPCTellCytokinesIgEMastCellEosinophilsMediatorsIL-4sRCpG,IL-12,Signaling,desensitizationAnti-IgECromolyn,glucocorticoidsanti-IL-5AntihistaminesantileukotrienesTherapeuticInterventionsinanAllergicResponse第二節(jié)II型超敏反應(yīng)

SectiontwoTypeIIhypersensitivityreaction1.特點（Characteristics）:

細胞毒型超敏反應(yīng)（cytotoxichypersensitivity），以細胞溶解或組織損傷為主的病理改變。反生較快。

IgG或IgMantibodies與靶細胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合。在補體、吞噬細胞、NK細胞參與下，通過ADCC途徑引起。一、發(fā)生機制一）靶細胞及其表面抗原1.正常存在于血細胞表面的同種異型抗原：ABO、Rh、HLA2.外源性抗原與正常組織細胞之間的共同抗原：鏈球菌胞壁成分與心瓣膜、關(guān)節(jié)組織3.感染和理化因素所致改變的自身抗原4.結(jié)合在自身組織細胞表面的藥物抗原或抗原抗體復(fù)合物二）抗體、補體和效應(yīng)細胞的作用1.IgG、IgM結(jié)合靶細胞表面抗原：①經(jīng)經(jīng)典途徑激活補體溶解靶細胞。②通過補體裂解片段的調(diào)理吞噬作用，介導(dǎo)吞噬細胞殺傷靶細胞。2.IgG與細胞特異性結(jié)合，通過其Fc與吞噬細胞或NK細胞的Fc受體結(jié)合，經(jīng)調(diào)理或ADCC作用殺傷靶細胞。TypeIIHypersensitivityAllergen

Stimulate

AntibodyA.OpsonicphagocytosisD.ADCCofNKC.EffectofcomplementCombinedopsonicactivities

CellinjurywaysoftypeIIhypersensitivityCell二、臨床常見疾病一）輸血反應(yīng)：原因：①ABO血型不符，受體存在天然抗血型抗原抗體（IgM），引起溶血反應(yīng)；②反復(fù)輸血產(chǎn)生抗血細胞抗體，引起非溶血輸血性反應(yīng)。二）新生兒溶血癥：①母嬰Rh血型不符，母Rh-而嬰Rh+，母產(chǎn)生抗Rh抗體，使第二胎Rh+嬰溶血；②ABO血型不符，同理。三）自身免疫性溶血性貧血：甲基多巴類藥物及流感或病毒感染使紅細胞表面抗原成分改變，刺激機體

產(chǎn)生相應(yīng)抗體引起溶血。四）藥物過敏性血細胞減少癥半抗原藥物（青霉素、磺胺、安替比林、奎寧丁、非那西汀等）與血漿蛋白或血細胞膜蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，通過與血細胞膜上的藥物結(jié)合，或與藥物形成免疫復(fù)合物通過FcγR，結(jié)合與血細胞引起溶血。五）肺出血-腎炎綜合征病毒及細菌感染，或藥物和有機溶劑損傷肺泡基底膜，刺激機體產(chǎn)生自身抗體，結(jié)合相應(yīng)部位的基底膜抗原后，通過補體或調(diào)理吞噬途徑引起。六）其它自身抗體結(jié)合后不是損傷或破壞細胞，而是改變細胞功能狀態(tài),如：抗

TSH受體刺激甲狀腺細胞引起甲亢（Graves?。?；抗乙酰膽堿受體引起重癥肌無力。intrinsicantigensoradhesiveantigensandhaptenscombinewithcorrespondingIgGorIgMactivatingcomplement

opsonicphagocytosisNKcellsphagocytesstimulationorinhibitiontargetcellslysis

targetcellsphagocytosisADCCtargetcellsdestructioninfluencingfunctionoftargetcells

MechanismofTypeIIhypersensitivityanti-receptorantibodiesreceptorsontargetcells

第三節(jié)Ⅲ型超敏反應(yīng)

ThreesectionTypeⅢhypersensitivityreactions免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)(immunecomplextypehypersensitivity)特點(characteristic):

抗原抗體結(jié)合成中等大小的可溶性免疫復(fù)合物；免疫復(fù)合物沉積在局部或全身多處的毛細血管基底膜；激活的補體、血小板、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞參與；炎癥反應(yīng)和組織損傷：以充血水腫、局部壞死、中性粒細胞浸潤為特征。一、發(fā)生機制一）可溶性免疫復(fù)合物的形成與沉積導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成與沉積的因素1.免疫復(fù)合物（IC)本身的因素：①IC的大小與抗原和抗體的比列有關(guān)：比列適合，形成大分子IC，已于被吞噬清除；抗原（或抗體）過剩，形成小分子IC，從腎臟濾過；在一定的比例下，形成中等大?。?000kDa)IC,不易被吞噬或濾過，易于沉積。②與抗原或抗體的理化特點（荷電性、結(jié)合價、親和力）有關(guān)：帶負電荷DNA

的IC易于帶正電荷的腎小球基底膜結(jié)合。2.機體清除免疫復(fù)合物能力降低補體、補體受體、Fc受體缺陷影響調(diào)理及免疫粘附使清除IC能力降低。3.使免疫復(fù)合物易于沉積的因素①血管通透性增加；②血管內(nèi)高壓及形成渦流，使血流緩慢。二）免疫復(fù)合物沉積引起的組織損傷1.補體的作用：肥大細胞和嗜堿釋放生物毛細血管通透性經(jīng)典途徑激活補粒細胞C3aR、C5aR活性介質(zhì)增加、水腫體產(chǎn)生C3a、C5a

趨化中性粒細胞浸潤、釋放局部血管及組織溶酶體酶損傷吞噬IC2.中性粒細胞的作用釋放溶酶體酶（膠原酶、局部血管蛋白水解酶等）及組織損傷3.血小板和嗜堿性粒細胞的作用

嗜堿性粒細胞釋放PAF及受促血小板血栓、局部出血及肥大細胞損組織成分凝集激活形成壞死釋放血管進一步加重活性胺類局部水腫二、臨床常見疾病一）局部免疫復(fù)合物病1.Arthus反應(yīng)：兔皮下反復(fù)注射馬血清數(shù)周后，局部出現(xiàn)紅腫、出血和壞死等劇烈驗證反應(yīng)。2.類Arthus反應(yīng)：糖尿病患者反復(fù)注射胰島素的局部會出現(xiàn)類似Arthus反應(yīng)的炎癥反應(yīng)。二）全身性免疫復(fù)合物病1.血清病原因：新生抗體與為清除的抗毒素形成中等分子大小IC

表現(xiàn)：初次大量注射抗毒素（如抗破傷風(fēng)毒素、蛇毒血清）1-2周后，出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛、一過性蛋白尿等表現(xiàn)。為自限性。血清病樣反應(yīng)：使用大劑量TNFa抗體、青霉素、磺胺等藥物引起。2.鏈球菌感染后腎小球腎炎原因：A族溶血性鏈球菌感染或其他病原微生物如乙肝病毒、瘧原蟲、金葡菌、肺炎雙球菌等。表現(xiàn)：感染2-3周后，產(chǎn)生的抗體與相應(yīng)鏈球菌可溶性抗原形成循環(huán)IC，沉積在腎小球基底膜，引起免疫復(fù)合物型腎炎。TypeIIIHypersensitivity:ImmuneComplex

SolubleantigenBodyAntibodyImmunecomplexSmallmolecularsolubleImmunecomplexintermediatemolecularsolubleImmunecomplexLargemolecularinsolubleImmunecomplexDepositonthebasementofcapillariesCombineandactivatecomplementsystemC3a,C5a,C3bInfiltrationofneutrophilsPhagocytosecomplexReleasetheenzymesinlysosomeTissueinjuryEliminatebyphogacytosisPlateletsThrombusAggregationofplatletsBloodClottingMechanismsReleaseofvasoactiveamineIncreasevascularpermeabilityBleeding

Edema

BasophilsandmastcellsReleaseofvasoactiveamineIncreasevascularpermeabilityEdema

Localorsystemicimmunecomplexdiseases

第四節(jié)Ⅳ型超敏反應(yīng)

SectionfourTypeⅣhypersensitivityreactions遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayedtypehypersensitivity）特點（characteristic）